专利名称：用过热法治疗丙肝的方法丙肝病毒感染患者中最多的是注射药瘾者。另一主要感染群体是诊断前接受过输血或肾脏移植的人。由于人免疫缺陷病毒(HIV)也常见于注射药瘾者并通过性交传染，因此约40％HIV患者同时感染有HCV。HIV有多种类型，例如HIV-1和HIV-2。已知，丙肝有6种基因型，50种以上亚型。丙肝病毒隐匿于肝脏，大多数感染者最终发展成为肝硬化或肝癌。HCV可引起急性或慢性感染。在慢性感染中，感染者可能表现出慢性肝炎的症状，也可能成为无症状的病毒携带者。目前的丙肝疗法包括干扰素等药物。然而，由于这些疗法并非对所有患者有效，人们仍在寻求新的丙肝治疗方法。发明概述本发明提供了一种治疗丙肝病毒HCV感染患者的方法，该方法包括至少一次提高患者的中心体温然后回复正常。中心体温被提高到一定范围，持续一定时间，重复一定次数，直至足以降低或消除患者的HCV病毒负荷。在本发明的另一种实施方式中，所述患者还感染有人免疫缺陷病毒(HIV)。本发明还提供了一种治疗HCV感染患者的方法，该方法包括至少一次提高患者的肝脏温度然后回复正常。肝脏温度被提高到一定温度，持续一定时间，重复一定次数，直至足以降低或消除患者的HCV病毒负荷。需要指出的是，以上概述以及以下详细描述和举例是对权利要求所勾勒本发明的进一步解释。附图简述
图1是本发明装置透视简图。
图2是显示成年患者身上插管位置的机械制图。
图3是图2所示系统的简图。
图4是体温传感器的剖面图。
图5是一根有一个体温传感器的体温导管的剖面图，传感器位于泌尿括约肌上，并借助可膨胀套箍(cuff)固定于膀胱壁。
图6是一根有2个体温传感器的体温导管的剖面图，其中一个位于泌尿括约肌上，借助膨胀套箍固定于膀胱壁，另一个位于尿池中。
发明详述本发明提供了一种治疗丙肝病毒(HCV)感染患者的方法，该方法包括至少一次提高患者的中心体温然后回复正常。中心体温被提高到一定温度范围，持续一定时间，重复一定次数，从而足以降低或消除患者而得HCV病毒负荷。本申请中的“处理”即将患者的中心体温提高到一定范围，持续一定时间，重复一定次数，从而足以降低或消除患者的HCV病毒负荷。
“令患者的中心体温回复正常”包括，任患者通过环境散热，或用积极方法为患者降温。在后文实施例中，患者通过环境散热或积极降温而降温至39℃。患者被允许出院，数日后回复到正常体温(37℃)。实施方式之一中，提高患者中心体温然后回复正常进行1次。另一实施方式中，以上过程进行2次或2次以上。实施方式之一中，提高中心体温是通过令患者的血液通过体外血流回路然后返回患者，返还患者的血液在所述血流回路中被加热到一定温度范围。患者的血液可以通过血管进入回路和返回。实施方式之一中，患者的血液通过静脉进入循环，然后通过静脉返回。另一实施方式中，患者血液通过动脉进入循环，通过静脉返回。另一实施方式中，提高中心体温是通过将加热元件植入患者体内，由该加热元件加热患者的血液。可将所述加热元件置于患者血管内。
可将所述加热元件置入中枢血管，例如大动脉或腔静脉，由它在此加热流经的血液，直至净升温超出正常(生理)降温机制所散失的热。一段时间后，体温可升至预定值，在此保持预定时间。加热元件可沿其长度在一个或多个位置外套以套管或导管。所述套管或导管内可有导线、小管、光纤或其他材料，用于为加热元件提供能源。可在体外设置一个插头，用于将套管或导管与控制系统相连。可对套管或导管进行处理，使其具有抗凝血特性。这可以是化学处理或高能电晕放电或单体气中的等离子体放电。置入的方法可以是手术或经皮(Seldinger技术)。
加热元件加热法可以是电加热、射频加热或激光加热。加热元件接触血液的表面不能超过50℃。
这样的加热元件既可用于中心加热，也可用于局部或区域加热。例如，可在经皮置入动脉的中空套管或导管中包入定向导线，从而将装置置入肝动脉。可以通过静脉经皮贴将第二根末端带有电热调节器的中空导管导入肝静脉，用于测定肝脏温度。
优选通过加热血液来提高中心体温的方法，例如体外整体过热。然而，本发明方法也可采用其他提高中心体温的方法，例如红外线辐射、对流传热或表面接触(例如加热垫)。
可将中心体温提高至28-48℃的范围，以38-44℃为佳，41.8-42.2更好。提高中心体温可持续2分钟至16小时，0.5-3小时，1-2小时，80-100分钟，或者90分钟。可在直肠量取中心体温。本发明的“中心体温”指直肠温度。在实施本发明时也可采用其它位置的体温，例如食管温度、膀胱温度、鼓膜温度或贲门温度。其它体温与直肠温度之间的关系是本领域所熟知的，用其它方法测定上述体温也可实现本发明。
推荐的全身体外过热时间如以下表1所述。
表1中心体温(℃) 时间(分钟)39960404804124042120436044304515468474482可以在至少一次提高体温之前至少测定一次患者的HCV病毒负荷；在提高中心体温然后回复正常后至少测定一次；在提高中心体温然后回复正常后至少在不同的时刻测定2次；或将以上方式联用。
本发明实施方式之一中，在提高中心体温然后回复正常1个月后，患者的HCV病毒负荷降低至少30％，甚至至少50％、75％、90％、95％。在优选实施方式中，在提高中心体温然后回复正常1个月后，患者的HCV病毒负荷降至分支DNA信号放大测试的灵敏度以下(后文实施例之一)。上述患者病毒负荷的测定在末次过热处理后1个月进行。在另一优选实施方式中，在提高中心体温然后回复正常1个月后，患者的HCV病毒负荷降至逆转录聚合酶链反应测试的灵敏度以下(后文实施例之一)。
本发明实施方式之一中，在提高中心体温然后回复正常3个月后，患者的HCV病毒负荷降低至少30％，甚至至少50％、75％、90％、95％。在优选实施方式中，在提高中心体温然后回复正常3个月后，患者的HCV病毒负荷降至分支DNA信号放大测试的灵敏度以下。在另一优选实施方式中，在提高中心体温然后回复正常3个月后，患者的HCV病毒负荷降至逆转录聚合酶链反应测试的灵敏度以下。上述患者病毒负荷的测定在末次过热处理后3个月进行。
本发明方法还包括用抗丙肝药物来治疗患者。与过热法联用时可提高某些抗丙肝药物对某些患者的效力。本发明还包括对患者使用某些单用时对该患者无效的抗丙肝药，所述药物在与过热法联用时对所述患者产生了效果。可给患者使用用一种、两种或两种以上抗丙肝药物。可在不同时刻将所述药物给予同一患者至少一次提高中心体温之前，提高患者中心体温的同时，患者中心体温提高然后回复正常之后，或将以上所述综合运用。
所述药物可选自干扰素、蛋白酶抑制剂、细胞因子或多种抗病毒药物的复方。所述药物可选自利巴韦林、拉米夫定、干扰素alfacon-1、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、胸腺素α-1、白介素-2、干扰素α-n3、酮洛芬、干扰素β-1a、干扰素γ-1b、白介素-12、二盐酸组胺、thymalfasin、齐多夫定、2′，3′-双脱氧肌苷、扎西他滨、司他伏定、abacavar、nevirapine、delaviridine、efavirenz、ritoanvir、indinavir、nelfinavir、saquinavir、amprenavir，或以上药物组成的复方。一优选实施方式选用的是干扰素、自利巴韦林或拉米夫定。另一优选实施方式选用的是α干扰素。所述药物还可包含抗氧化剂、非甾体类消炎药和/或反应性氧自由基清除剂。有些药物正在研制中，有些已用于丙肝的治疗。市售干扰素包括INFERGEN(干扰素alfacon-1，Amgen Inc.，Thousand Oaks，California)，ROFERON-A(干扰素α-2a，Roche Pharmaceuticals，Nutley，New Jersey)，INTRON A(干扰素α-2b，ScheringCorporation，Kenilworth，New Jersey)和WELLFERON(干扰素α-n1，GlaxoWellcome Inc.，Research Triangle Park，North Carolina)。Schering Corporation出售的REBETRON是利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-酰亚胺)与INTRON-A的复方。
感染HCV的患者可能是急性感染，也可能是慢性感染。患者还可能同时感染有其它病原。所述病原可能是病毒、螺旋体或细菌。所述病毒可能是热不稳定性病毒。所述热不稳定性病毒可能选自疱疹病毒、嗜肝DNA病毒、披膜病毒、黄病毒、冠状病毒、弹状病毒、线状病毒、副粘病毒、正粘病毒、布尼亚病毒、沙粒病毒或逆转录病毒。所述的热不稳定性病毒可能是HIV、乙肝病毒、EB病毒、巨细胞病毒或水痘-带状疱疹病毒。一优选实施方式中，所述热不稳定性病毒是HIV。所述螺旋体选自密螺旋体属、疏螺旋体或钩端螺旋体，可能是选自梅毒密螺旋体、雅司螺旋体、品他病密螺旋体、地方性病梅毒螺旋体、伯氏包氏螺旋体、赫姆斯包柔螺旋体或问号钩端螺旋体。
本发明还提供了一种治疗丙肝病毒感染患者的方法，包括至少一次提高患者的肝脏温度然后回复正常。将患者的肝脏温度提高到一定范围，持续一定时间，重复一定次数，直至足以降低或消除患者的HCV病毒负荷。在本发明实施方式之一中，通过局部、区域或腹膜内过热来提高肝脏温度。此外，也可用前述提高中心体温的方法提高肝脏温度。
本发明方法可采用常规过热技术。
有许多不同方法可用来检测某人是否感染了丙肝病毒。许多人可能被感染的最早表现是健康肝细胞内丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。如果血液中上述酶水平高于正常值，一般说明出现了肝损伤。
医生也可能专门地检测丙肝病毒。有一组试验可检测有否抗丙肝病毒抗体。如果血液中有这种抗体(又称抗HCV)，则一般说明该患者被丙肝病毒感染。
其它常用检测是检测HCV RNA。用来检测HCV RNA的两个试验是逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和支链DNA(bDNA)试验。与bDNA试验相比，RT-PCR更灵敏，可测出含量更低的病毒。bDNA试验可测出血液中大量存在的病毒，但不能测出少量存在的病毒。bDNA试验之一是Chiron Quantiplex HCV-RNA2.0试验，可购自Chiron Diagnostics，Inc.，Emeryville，California。RT-PCR试验之一是Amplicor HCV Monitor试验，购自Roche Diagnostics，Molecular Systems Division，Nutley，New Jersey。
实施例接受治疗的是两名同时感染了丙肝的HIV/AIDS患者，当前或以往的HIV和HCV药物治疗对他们无效。患者接受了一轮的体外全身过热治疗(EWBH)。在过热治疗前，患者一直在接受HIV药物治疗，治疗期间及此后的随访期内中断用药。
药物治疗对这两名患者无效表示(A)经稳定的抗病毒治疗，HIV PCR病毒负荷≥10,000，而且，(B)以下三类抗病毒药物的两种或两种以上复方对他们无效两种核苷酸类似物，一种非核苷酸逆转录酶抑制剂和一种蛋白酶抑制剂。患者接受一轮的过热治疗，期间，将他们的中心体温提高至41.8±0.2℃(最大值)，持续90分钟。
对这两名患者的EWBH治疗效果见表2。
表2治疗后的患者数据
NA＝无法获得ND＝没有进行表2数据显示HCV病毒负荷的显著下降。3个月内，患者1的HCV病毒负荷由14.3MEq/ml降至0.20 MEq/ml以下(试验灵敏度下限)。患者的HCV病毒负荷用Chiron Quantiplex HCV-RNA 2.0试验测定，该试验采用分支DNA信号放大法，购自Chiron Diagnostics，Inc.，Emeryville，California。对患者的检测自EWBH治疗日起持续6个月，或者程序直至疗法失效时。患者1在EWBH之前正在使用拉米夫定、indinavir、ritonavir、羟基脲、adetovir和abacavir(该治疗在试验期间中止)，试验期间使用以下预防性药物抗lyme病的布洛芬。患者2在EWBH之前正在使用拉米夫定和efavirenz(该治疗在试验期间中止)，试验期间使用以下预防性药物抗疱疹的VALTREX，抗返流的PEPCID，抗焦虑的阿普唑仑和抗卡氏肺囊虫性肺炎的BACTRIM。表2还列出了HIV病毒负荷(拷贝数/ml)，CD4淋巴细胞数(细胞数/mm3)，CD4％，胆红素(mg/dl)，血小板数(细胞数/ml)，胞内酶的CK-MB比，ALT(U/L)和AST(U/L)。
根据优选实施方式，对这两名患者进行如下筛选，以进行后续过热治疗。对患者进行跟踪随访，直至确信他们的HIV病毒负荷与以下标准相比提高了0.5log或更多(1)基线，如果在接受EWBH后病毒负荷没有下降，或(2)EWBH后HIV病毒负荷的最低记录。如果患者的HIV病毒负荷提高了至少0.5log，则对他们重新进行是否适合接受EWBH的筛选，如果适合，则再进行一轮EWBH，并再跟踪随访。再治疗的标准是HIV病毒负荷比基线或最低值升高了至少0.5log。以下是这两名患者详细的临床试验和所用仪器。
临床试验本研究的目的是评价一次EWBH治疗对HIV药物治疗无效患者的作用。无效药物治疗定义为(A)经稳定的抗病毒治疗，HIV PCR病毒负荷≥10,000，而且，(B)以下三类抗病毒药物的两种或两种以上复方对他们无效两种核苷酸类似物，一种非核苷酸逆转录酶抑制剂和一种蛋白酶抑制剂。“稳定的抗病毒治疗”定义为在接受本研究筛选前16周内，抗病毒治疗没有变化。抗病毒治疗可在8-16周内降低PCR峰值。
如果患者的HIV病毒负荷提高了至少0.5log，则对他们重新进行是否适合接受EWBH的筛选，如果适合，则再进行一轮EWBH，并再跟踪随访。在每个治疗试验中，在筛选、治疗和跟踪随访时，所有患者都要抽血检验。再治疗的标准是HIV病毒负荷比基线或最低值升高了至少0.5log。
主要客观参数分析包括用聚合酶链反应(PCR)测定HIV病毒负荷，HIV-RNA和CD4细胞数和百分比。其次的客观参数包括EWBH治疗群与对照人群相比的机会性感染发生率累积值评价。根据每次治疗临床实用性、生活质量评价数据来评价治疗前后治疗方法的显著性在试验中可采用预防性药物处理，对机会性感染可给予适当治疗。可以用预防性处理来尽可能避免疱疹感染的复发。对治疗前的所有HIV/AIDS性身体损伤进行测定，如果可能，可进行拍照，以便在治疗后对这些损伤进行随访。
适宜患者应符合以下标准，且没有其他不适宜的理由1.据记录，人免疫缺陷病毒(HIV-1)酶联免疫吸附试验(ELISA)检测阳性，得到Western印迹试验确认。
2.推荐的药物疗法对其无效，即(A)经稳定的抗病毒治疗(定义为筛选前16周抗病毒治疗无变化)，HIV PCR病毒负荷≥10,000，而且，(B)以下三类抗病毒药物的两种或两种以上复方对他们无效两种核苷酸类似物，一种非核苷酸逆转录酶抑制剂和一种蛋白酶抑制剂。
4.Karnofsky状态≥70％5.男性或女性，18-60岁，包括端值。
6.粒细胞≥500/mm3，白细胞(WBC)≥1500/mm3，血小板≥100,000/mm3，红细胞比容≥30vol％，血红蛋白≥10g/dl。
7.凝血酶原时间(PT)，活化部分凝血酶原时间(aPTT)，抗凝血酶III，血纤蛋白原和凝血酶时间≤20％(正常范围上限或下限)。
8.血清肌酐＜2.0mg/dl。
9.血清天冬氨酸氨基转移酶(SGOT，AST)和血清丙氨酸氨基转移酶(SGPT，ALT)≤5×正常上限。
10.女性妊娠试验呈阴性。
11.CD4+淋巴辅助细胞≤500个/mm3。
12.Roche Amplicor HIV-1 RNA PCR≥10,000拷贝/ml。
13.签名同意。
14.压力回波心动图，或压力测试和回波心动图，或EF回波心动图核苷酸研究≥45％，LV功能正常且没有冠状动脉疾病征兆。
15.用力呼气量(FEV1)≥60％预定值。
16.对照比较脑CT扫描阴性。
17.愿意接受跟踪随访。
患者若出现以下情况之一，则从试验中排除1.据纽约心脏协会(NYHA)分类为III类或IV类。
2.有心肌梗塞病史，压力测试异常显示缺血性改变，不可控制的恶性心律失常或最近12个月内有不稳定性心绞痛记录。
3.4周的治疗内有大手术。
4.有可能造成出血素质的中枢神经系统出血病史，或者有脑血管病发病记录。
5.任何机会性感染征兆。治疗后至少对患者进行4周的机会性感染跟踪随访。
6.有肝素、鱼精蛋白、猪/牛产品、鱼、立多卡因或其它麻醉剂的过敏史。
7.未能控制的高血压，收缩压160，舒张压105。
8.违禁药品使用史。
9.正在参加其它研究性临床试验，因而不能参见本此试验。
在优选实施方式中，接受EWBH治疗的患者可在EWBH前继续其当前治疗，在EWBH治疗期间和随访期间中止用药。对所有接受EWBH的患者进行随访，直至病毒负荷与以下标准相比提高了0.5log或更多(1)基线，如果在接受EWBH后病毒负荷没有明显下降，或(2)EWBH后HIV病毒负荷的最低记录。如果患者的HIV病毒负荷提高了至少0.5log，则对他们重新进行是否适合接受EWBH的筛选，如果适合，则再进行一轮EWBH，并再跟踪随访。每次试验后，通过有系列地收集主观数据和客观数据进行跟踪随访。对所有数据进行累计，制表并分析。
为了分析目的，所有患者(EWBH或对照)均持续接受研究，直至(1)记录下接受治疗的标准(PCR比基线或最低值升高0.5log以上)；(2)随机开始后6个月的跟踪随访期结束；或(3)在6个月的随访中，失访、退出或死亡。
主要客观参数分析包括用聚合酶链反应(PCR)测定用Roche Diagnostics，Nutley，New Jersey的Roche Amplicon HIV-RNA PCR测定HIV病毒负荷，淋巴细胞亚群情况和百分比(CD4)。其次的客观参数包括患者的的机会性感染发生率累积值评价。根据每次治疗临床实用性、生活质量评价数据来评价治疗前后治疗方法的显著性。对EWBH风险(即与设备相关，和与治疗相关的不良情况)进行了观察，并与该疗法的潜在效益相关联。
对每位患者告知以全部过程，确保其能够配合治疗和随访所需的查访。对于患者在研究期间发生的医疗问题给予最好的护理。在筛选时需注明当前所用药物，并记录在病例报告表中。将试验期间服用的药物记录在病例报告表中，需写明药物类型、剂量、给药程式、持续时间和使用原因。对所有住院、到临床/诊所就诊、机会性感染征兆，包括给予的治疗和时间都给予密切关注，并记录在严重不良状况(SAE)和不良状况(AE)表中。
临床记录包括HIV/AIDS诊断日期，症状记录(日期和严重程度)，以及曾经给予的治疗，并注明持续使用时间和中断原因。记录中需包括所有已知的过敏史。
临床评价包括表格“所需观察”中所列的血液研究。在EWBH治疗后第1天收集随访血，并在随访临床查访过程中的第3至7天，第1、2、4、6个月(±1周)(如果患者已到这些时间点)采血。
除体检外还进行了以下研究。在入院当日的早晨采集治疗前血样。研究过程中还进行了其它检测(参见表“所需观察”)。根据需要重复检测等过程，以评价临床毒性。
1.血液学—全血计数(CBC，包括WBC)与分类—血型(ABO Rh)2.凝血—凝血酶原时间(PT)，部分活化凝血酶原时间(aPT)，抗凝血酶III，凝血酶时间和血纤蛋白原3.一般化学—钠、钾、氯、CO2、钙、磷、镁、葡萄糖、白蛋白、肌酐、胆固醇、总蛋白质、ALT、AST、总胆红素、碱性磷酸酶、肌酐磷酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)、血尿氮(BUN)4.心脏评价—用心电图(EKG)所做的压力回波心动图5.肺评价—胸部X光(CXR)，肺功能测试(1秒用力呼气量FEV1和最大肺活量FVC)6.肾功能—BUN，肌酐7.神经学评价—全面的神经学检查—头部计算机化轴向X线断层扫描(CAT)8.免疫系统评价
—淋巴细胞表型特征，包括CD4和CD8；—HIV RNA PCR(Roche Amplicon)9.慢性肝炎评价—丙肝病毒定性PCR—乙肝表面抗原—乙肝DNA PCR(如果HBSAg阳性)10.所有损伤的检测与记录，如果适宜，可拍照11.Karnofsky状态的总体评价。
所需观察检测/过程 筛选1，2天1，2月1，20 1 3 1 2 4 6同意表 ×ELISA/Western印迹 ×HIV RNA PCR水平 ×× × × × × ××CD4/CD8水平 ×× × × × × ××HepC Qual.PCR × ×**×**Hep C bDNA(Bayer) ×***×***×***×***×***×***×***×***HepBSAg ×HepB DNA PCR***× × × × × × × ×HIV基因型 ××病史和体检结果 ×× × × × × × ×CXR ×血液学 ×× × × × × × ×血型×凝血×× × × × × × ×生化状态×× × × × × × ×心脏评价×肺评价 ×尿检和培养 ×神经学评价 ×Karnofsky状态 × ×× × ×× ×淋巴结组织活检3× × × ×脑脊髓液取样4× × × ×健康状况问卷调查× × × × ××*所有试验、检测或评价按照临床指示，随时进行。**如果HCV定性(Qual.)PCR呈阴性。***如果HepC定性PCR呈阳性。****如果HBSAg检测呈阳性。1EWBH治疗组2对照组3在EWBH治疗前1至7天，治疗的第1、3-7天和第6个月，或在再次EWBH前，对患者进行淋巴结活检(如果患者已到以上各时间点)。4在EWBH治疗前1至7天，治疗的第1、3-7天和第6个月，或在再次EWBH前，用腰间穿刺取样脑脊髓液(如果患者已到以上各时间点)。5在筛选时，第3天，第1、2、4、6个月完成健康状况问卷调查以下试验用于过热治疗中。A.预备过程在完成病史、体检和实验室过程后，满足受试条件的患者在检查当日入院。按照表“所需观察”所示采集血样。患者至少在试验前6小时禁食(NPO)。给予24小时的术前抗生素。B.过程参数进入手术室(OR)或治疗室后，患者在手术台上等待治疗。
1.有关治疗设施OR或治疗室不需要为实施本发明过程特地改装。手术台需铺有泡沫橡胶垫以保护屈肌。
2.实施EWBH的患者用仪器在EWBH前，在手术室内预备以下仪器i.Swan-Ganz EKG导程监护仪ii.外周静脉(IV)管(2)iii.桡动脉(Radial artery)插管iv.通过主静脉的肺动脉(Swan-Ganz型)热控管插管v.血氧测定计vi.带热控管的尿道膀胱插管vii.直肠温度探头viii.食管温度探头(全身麻醉)ix.鼓膜温度x.手术插入双侧股静脉插管，并与过热单元相连根据一NIST可示踪仪器校准(食管、直肠和鼓膜)温度探头，精确到0.1℃。
3.麻醉由麻醉师根据标准程序给予合适的麻醉剂进行麻醉。根据患者状况选择麻醉剂。可以进行全身麻醉或给予镇静剂。
为了确保每小时能有足够的尿量，在治疗全过程以及术后早期给予2-3mcg/kg/min的多巴胺滴注，目的是达到30cc/hr以上的平均尿流量。由手术组确定如何进行体液替代。过热治疗过程中不使用白蛋白和甘露醇。
4.EWBH导管及所有参数均记录在病例报告表中Swan Ganz插管、连续读取的肺收缩压和舒张压、血液温度均记录在案。通过热稀释法测定治疗前后的心输出量(CO)。
在治疗过程中，每隔5分钟连续监测每位患者的体温。输液师在特定的输液数据表上记录所有输液数据。其它患者参数记录在标准OR程序表上。体温监测直肠(TR)，食管(TE)，鼓膜(Tp)，肺动脉(TPA)，水入口/换热器(TW)，血液出口/换热器(TBld)a.预备输液师先在回路中引入等渗溶液，循环排尽空气。外科医生通过手术打开或经皮方法插入股静脉插管，与体外回路相连。
量取体外循环旁路所需的肝素，共计150U/kg，分两次给予，每次75U/kg，每次给予前后测定活化凝血时间(ACT)。在EWBH过程中，将ACT保持在正常值的2.5至3倍。根据ACT测定，可按需要追加肝素。
b.加热期达到41.8±0.2℃约需时40分钟。
i.当血液流速约为基线心输出量的20％以下时启动EWBH。换热器内循环水的温度不能连续5分钟以上超过50℃。
ii.当TE或TR(取其中的高值)达到41.8±0.2℃时，进入维持期。
iii.达到40.0℃时，在患者颈下和/或周围放置冰袋。
c.维持期i.将中心体温(TE或TR中的高值)维持在41.6-42.0℃，保持90分钟。降低TW以保持TE或TR不超过42.0℃。由于体温不可能即刻改变，所以瞬时性高于42.0℃不视为操作偏差。
ii.通过改变血流量来调节血液和中心体温。
d.降温期达到39℃所需时间预计为30-45分钟。
i.中断前20分钟的水流以启动降温，通过环境散热来降温。
ii.20分钟后，将体温调节器重新设定为30℃，恢复水流。
iii.当TR降至39℃时，中断旁路。
iv.拔去插管，用硫酸鱼精蛋白中和肝素的作用。
e.带患者稳定后，转移至麻醉后或恢复病房。
EWBH期间各阶段的所需观察测试*加热 维持 降温Pre 0 15 30 45 015 3045 60 75 90 15 30后血液气体 × ×× × ××× ××××× × ×(post blood gas)电解质 ×× × × ×生物化学 × ×血液学 ××尿检和培养 ×CD4/CD8 ×HIVRNAPCRXHepC bDNA ×(Bayer)**Hep B DNA PCR***×HIV-1基因型 ×凝血 ××单ACT× × × ×× × ××× × × × × × ×心输出量×----------------------------------------------------------------×排尿量 ×--------------------------------------------------------------×压力动脉 ×--------------------------------------------------------------×肺 ×--------------------------------------------------------------×EKG ×--------------------------------------------------------------×体温 ×--------------------------------------------------------------×CXR ×淋巴结Bx1×腰间穿刺2×说明X＝取样/监测点X-X＝每隔15±5分钟的连续监测记录*监测可跟随干预随时进行**如果筛选时Hep C Qual.PCR呈阳性
***如果筛选时Hep B DNA PCR呈阳性1EWBH前1-7天对患者进行淋巴结活检2EWBH前(1-7天)通过腰间穿刺进行患者脑脊髓液分析。
C.EWBH后的患者随访1.在麻醉后或恢复病房内的标准监测包括—连续EKG监测—根据指示继续12导程EKG监测—体温、脉搏、呼吸和血压(头1-1.5小时内每隔15分钟一次，此后1-1.5小时内，每隔半小时测一次—排尿量2.出院时，进行一次CXR，确保无气胸、肺膨胀不全等肺部问题。去除股插管部位的压力套，确认已止血。
3.当患者能够行走时，即入院后约23小时，即可出院。跟踪查访在EWBH后第3-7天间的第1天，和第1、2、4和6个月(±7天)必需进行跟踪查访(如果患者已到这些时刻)。跟踪查访时，患者被问及自最后一次随访后是否有不良反应，患者所述的任何反应均需记录在病例报告表上。采取血样进行表“所需观察”所述的各项实验室临床检测。
所用设备本发明参考了以下美国专利和美国专利申请(1)美国专利5,391,142，1995年2月21日，“体外处理患者血液的设备和方法”；(2)美国专利5,674,190，1997年10月7日，“用Alpha-Stat血液pH及pCO2调节的体外全身过热法”；(3)美国专利申请09/334,224，1999年6月16日申请，“用于过热系统的膀胱插管”和(4)美国专利申请09/334,520，1999年6月16日申请，“用于过热系统的热传感器”。
所用的过热设备主要由3部分组成(a)控制台，(b)加热/降温单元和(c)一次性血液接触回路。
控制台用于过热过程的操作和监控，它包括一台体外离心泵。它包括驱动马达，泵的控制器和监测系统参数(温度、压力和流量)的电子系统。加热/降温单元用于升高和降低患者的体温，并通过传导式换热器维持所需的患者体温。加热水通过换热器循环以提高患者体温。冷却水通过换热器循环以降低患者体温。
一次性血液接触回路包括引发和监测过热过程的组件。为了闭合回路，需与血管衔接。血液通过静脉插管流出患者，由PVC导管导入离心泵。出泵后，血液受压通过换热器，在此在加热器/冷却器的协助下发生热交换。血液被加热后，先通过血液过滤器，然后通过另一根静脉插管返回患者。由校正过的换热器出口处电热调节器探头监测回路的温度，由此提供回路中的最高温度值。该血液温度和记录的其它加热器/冷却器温度，以及患者体温是在过程中调节血液流量和加热器/冷却器温度的基础。
由一个装在控制台内、电路独立的电磁流量计和血液回路中的流量插针(flowinsert)来测定回路流量。此前已通过实验确定流速应低于约20％基线心输出量。在此流量水平，患者的升温速度足够平缓，不至于造成生物化学参数的剧烈变化。通过水浴温度调节来调整血液流速，从而进行过程的微调，并将中心体温维持在较窄的范围内，并持续适当的时间。
用装在控制台内内的电子压力计和位于换热器输入侧的一次性转化器测定回路压力。位于回路中的该位置使得操作者能够监测对出泵流量的阻抗。压力值的改变被用作判断回路是否正常及抗凝血情况的工具。将转化器处的三路管阀与泵入口端的两路管阀接通。旋转三路管阀可分隔入泵压力，操作者可由此判断流出插管的位置是否正确。将该值结合肺动脉舒张压则可预测患者的容积(volume)状态改变。用40μm过滤器滤除血液中的颗粒物。
上述系统用于患者血液的过热处理。其它组件和附件则用来完善和协调该系统的应用。所述的设备包括构成体外血液回路所需的构件。这样的回路包括插入患者股静脉的第一插管。该插管即血液流出点。第二插管插在患者的另一静脉内，是血液流入点。用一段非连续性通路将第一和第二插管部分相连。一套完整、无菌组件的通路部分包括泵、用于调节流经接管的血液温度的换热器和监测流经的血液温度、压力和流速的传感器。所述设备还用到控制器，用于根据传感器测得的温度、压力和血液流速来调节泵和温度调节器。
实施进行多种控制的组件可采用控制台。所述的控制台用于选择性地改变设定值，从而通过通路部分获得所需的压力和血液流速。
所述完整、无菌组件是一次性部件。这样，可以避免患者或操作者被先前接受处理的HIV阳性患者血液所污染。
在为体外血液循环而进行的插管操作中，在患者静脉的第一插管位点和第二插管位点之间构成一个回路。然后，患者的血液经泵送而在该回路中流通。当血液通过回路时，它被加热到第一提高温度，持续较短的时间。然后被加热至低于第一提高温度的第二提高温度，持续较长时间。
在本发明实施方式之一中，血液加热所至的第一提高温度为42-48℃。血液一般可在该第一提高温度保温约0.5-1小时。然后，血液可在第二提高温度保温约1-2小时。第二提高温度可预定为42-44℃或37-39℃。
现在参见附图，其中数图中的同一数字表示同一元件。图2显示的是用于过热处理一丙肝病毒感染患者的设备10。其中，在左腿股静脉处插管，作为血液流出患者的流出点(16)，右腿插管为血液返回患者的流入点(18)。可以理解的是，并非只能是16和18这两个特定插管位点，也可以具体考虑其它插管位置。然而，图2所示的位置被证明特别合适，如图所示将流入和流出位点设在不同的腿上可避免对患者造成单腿损伤。
图2显示了连续血流通路14，其中包括前述插入患者两处静脉的第一和第二插管。非闭合通路24用于将第一和第二插管部分连通。图1所示的完整无菌组件26与通路24的非闭合端相连，并与连续血流通路14构成回路。组件26包括在处理中接触血液的所有部件。它包括通路部分28，这部分与非闭合通路24的节段30相通，构成闭合回路14。
一次性组件26的通路部分28内设有多种不同部件。血液由合适的泵34从静脉流出点16送至换热器32。图2显示所用的是离心泵34，但应该理解，绝不仅限于此类泵。
图2显示换热器32位于泵34的下游。换热器32的作用是选择性地提高血液温度至所需值。血液通过换热器32后流过灌注过滤器36。在此可清除灌注液中的所有杂质。
流量探头或传感器38位于灌注过滤器36下游的连续血流回路14内。探头38的作用是感测流经通路14的灌注液的流速信息。图2显示，流量传感器38下游的通路14内采用了压力转化器40。虽然，知道流经通路14的灌注液的流速很重要，但知道流经系统的压力也很重要。据此可充分保护接受处理的患者。
图2还显示了用于通路14内的温度传感器42。当然，传感器42是用于提供流经通路14的血液的温度信息。
图2还显示了通路14的一个支路44，用于将无需返还患者的多余灌注液返还到泵34进行再循环。最初启动时也用到再循环支路44。
该图还显示了一系列管夹46，主要用于通过夹紧管段来阻断流通。图2显示使用了3个这样的管夹。第一个就在患者流出点下游附件。第二个在血液返回患者的位点上游附件。第三个位于通路14的再循环节段内。
如前所述，图1显示完整、无菌的组件26，图2所示通路14中接触血液的所有一次性部件均设于其中。然而，图1也显示了非一次性基础单元，包括用于活动固定完整、无菌组件26的底盘60。图1还显示，基座单元还包括一个控制台或控制器单元62，用于控制过热过程的运作。控制台62的作用是调节灌注液流速、压力和温度并维持于所需水平。
控制台62有一系列数字显示屏64，用于温度、压力和流速的读数，即显示实际测得值，也显示输入的预警范围设定值。每个显示屏64都有一系列的预警装置(例如LED66)，用于在温度、流速或压力超出所需维持范围时发出信号。图中显示还设置了一系列预警设定控制钮68。每个显示屏64具有一对上、下范围控制钮，和一个位于中间的拨动开关70。拨动开关70可以在代表上下范围设定的位置之间拨动。例如，当处于范围上限设定位置时，就可操纵旋钮72来调整范围上限。
最后，控制台62的控制面板74还有一排位于下方的旋钮和显示屏等，包括用于其它运行模式(例如脉动模式)的计时器76、速度和振幅控制钮78，以及用于滤除异动振幅信号(例如，通路14内的压力信号)的电子滤波器80。
在图1所示的治疗用结构中，发明人不希望将用于向换热器32提供外来液体的加热器/冷却器(未显示)作为控制台62的一部分。热交换的补充是按照现有技术已知的方式进行的。
图1中没有特别显示，但控制台62内还包括一个马达82，它通过器壁与灌注泵34相对。这种相对可以通过给马达82提供一个磁性转子来实现。当马达转动时，转子跟着转动。在泵34内安置一个磁性元件，该磁性元件通过壁与磁性转子相对。于是，转子的转动转变为泵34的适当运作。
图3显示如何根据传感器38和40分别测得的压力和流速来控制泵34。虚线所包围的是前几幅图所示的完整无菌组件26及其部件。
在使用本发明系统进行过热治疗时，按前文所述给患者插上插管。开始时，患者不接入回路14，回路流体绕患者而行。这可以通过调整管夹46引导流体通过旁路44。
选择开关84由手动控制，这样，由马达82、压力转化器40或流量探头38提供反馈信号。来自效应反馈部件的输入值通过选择开关84到达伺服放大器86。放大器86继而输入信号，从而以合适的方式控制泵速，达到所需的流速和压力。
图3还显示了一个可变电阻器88，用于具体参数的最初设定。当参数设定，系统经适当校准后，将患者接入流体系统14。然后，开始连续监测温度、压力和流速。如果预警系统显示参数超出了所需范围，则可采取适当操作将该参数恢复到范围内。
过热过程中，pCO2直接随体温的变化而改变。有必要在alpha-stat调节过程中保持血液CO2含量恒定，该过程要求空气对流需求与体温之间呈反比关系。alpha-stat通过调节pCO2保持CO2恒定。因此，利用alpha-stat技术进行血液气体控制具有可在过热过程的温度范围内保持跨细胞膜pH梯度不变的优点。对患者的治疗中采用了对血液pH和pCO2的这种alpha-stat调节。
通过调整呼吸速度直接控制肺通气量，在全过程中，根据alpha-stat参数维持pCO2、总CO2和pH，确保全过程中的电解质平衡。在所述过程中，所有患者都不需要进行电解质替代，也不需要给予抗代谢性酸中毒的碳酸氢钠。
血流回路包括一个血液气体分析仪(BGA)。BGA内是一台分析血液气体的分析仪，它通过红外线或化学分析进行血液pH和pCO2的分析。将一台脉冲式血氧计以合适的方式与患者相连，测定患者血液的pO2。然后，由微处理器对有关血液pH、pCO2和pO2的数据进行分析，并计算出37℃标准化血液的碱过量值(baseexcess)。然后，微处理器自动调整患者的呼吸速度以及引入患者血液的NaHCO3或酸中毒晶体溶液(可影响HCO3-离子浓度)。这是通过通气或给药来调整患者的呼吸速度而实现的。
当温度变化时，通过呼吸调节保持血液CO2含量恒定维持了一个恒定的alpha，从而稳定了对于患者血液组分代谢功能来说至关重要的生化反应。碳酸钠缓冲系统是基于以下方程
当H+(代谢性)和/或CO2(呼吸性)增加时会发生酸中毒(↓pH)。呼吸性酸中毒可通过改变换气深度或换气速度来处理。代谢性酸中毒可用碳酸氢钠(NaHCO3)来处理。“Bicarb”分解为Na+和HCO3-，后者与H+结合而生产H2O和CO2。
血液气体、pH、pO2、pCO2和HCO3-浓度通过直接测定获取。碱过量值(BE)是一个基于测得pCO2和HCO3-浓度之间关系获得的衍生参数，与正常HCO3-浓度(动脉血为24mEq/L，静脉血为26mEq/L)对照算得。
未采用的可选设备以下所述的治疗中没有采用热传感器和膀胱插管。
热传感器可以采用适合体外全身过热的更好的温度监测装置。
将所述传感器与靠近患者的血液回路相连。温度传感器非常小，放在一根支柱(strut)上。该支柱将热传感器放入导管或装置的血流层流中。这样，可以在血液进入或离开身体时对血液温度迅速反应出热评价。
图4显示的是一个在过热系统内血流中支承热传感器130的温度探头133。如图4所示，探头133包括一根管或引流管140，其管壁围成一个内腔141。虽然显示的是圆柱形(因为其润湿表面积最小)，但也可以是其他截面形状。如图4所示，腔141的截面积在箭头138所示的流向上是恒定的。必须指出的是，腔141的截面积可以沿流向缩小，从而确保流经支柱134的是层流。
温度传感器130固定在支柱134上。较好的是，支柱134的形状和位置使得其所支承的传感器130正好位于层流区，并最好靠近最大流速位置。层流区由流速特征136表示。更具体地说，支柱134的形状和位置应使得至少支柱134的一部分位于其在管140上的固定位置的上游或穿过管140。优选的支柱134一般在其长度上呈弓形。如图4所示，支柱134的末端145靠近管140的中轴，此处的血流速度最大。这样，传感器130就位于该装置的最大流速区内，可以感知血液温度的细微变化。将传感器与流经系统的血流“同轴”安置或处于血流中有诸多优点。例如，层流可避免混合给血液和温度带来的干扰。这一因素与应答迅速相结合，小热量传感器130可改善体温调控。
探头133的优选形式包括有刺的配件。这使得该装置可靠近患者。据信，靠近患者监测可尽可能较少向环境的热散失。
过热系统中可采用一个以上传感器。用第二个传感器可提高体温监测和调控的精度。
传感器130和132可以是任意类型的测温装置，例如热调节器、热电偶等。
膀胱插管可在全身过热系统中采用一根改良插管。使用中，该插管悬于患者膀胱内。当插管插入膀胱后，插管上的一圈可膨胀套箍膨胀，协助插管定位和固定。插管在距离可膨胀套箍的另一端有一个温度传感器，用于测定尿道括约肌处的温度。传感器距离套箍的距离为人体膀胱到括约肌的一般距离。已知，不论身形，人体的这一距离大致相同。
在另一种插管中，在套箍的另一段还有第二个温度传感器，测定膀胱内尿液池中的温度。第一和第二温度传感器的测得值每次都有一个差异时间常数，该常数取决于膀胱内的尿量和括约肌的充盈水平。这两个传感器测得的数据，读数间的差异，以及两传感器的时间依赖性变差，都会影响到装置的总体效果。
附图中显示了一个膀胱插管的例子，其中，相同的数字表示相同的结构。
图5显示的膀胱温度探头230其主体244呈长形，末端分别为246和248，另有第一温度传感器232(任意常规类型，例如热调节器、热电偶或其他固体温度传感器)。排泄腔236与末端开口238相通，使液体可从膀胱231流出，或使盐水等液体输入膀胱。末端的可膨胀套箍240膨胀后可固定插管，防止其脱落。传感器232与可膨胀套箍240的形状和位置使得当可膨胀套箍240将探头230定位于膀胱231中时，传感器232正好靠近尿道括约肌242。该位置周围组织的温度信息比较可靠，与其他位置(例如尿液池)采得的温度数据相比，较少剧烈变化。
图6所示的另一种插管还带有第二温度传感器234。操作时，套箍使得第二温度传感器234位于膀胱尿液或尿池中，而第一传感器232则位于括约肌242的肌肉组织附近。由于这两个位置的有效时间常数不同，所以这两个传感器测得的温度应该不同。这两个温度以及他们的相对差异决定着体温控制的效果。
以上所示的设备都可以附加计算机控制。
以上所述只是为了说明本发明的实施方式，并不限定本发明的范围。本领域熟练技术人员不难看出，根据本发明的精神和范围还可进行多种修改和变化。因此，本发明应该包括所有符合后文权利要求所述范围或与之相当的所有修改与变化。


本发明提供了一种治疗丙肝(HCV)患者的方法,该方法包括至少一次将患者的中心体温提高然后在回复正常,其中提高所达到的温度和持续时间足以减少或消灭患者所携带的HCV病毒。