专利名称：治疗具有发展nsaid-相关的溃疡的风险的患者的方法超过一千五百万美国人每天服用非甾体抗炎药物(NSAID)以治疗疼痛和/或炎症。尽管NSAID仍然为疼痛和炎症的关键疗法，但是存在NSAID疗法的长期上胃肠道(UGI) 溃疡和溃疡并发症诸如出血和穿孔的实质风险。使用常规NSAID的胃十二指肠溃疡(GDU) 的累积发生率报道为高达25-30% (3个月)以及45% (6个月)，而安慰剂为3-7%。在任意给定的时间，NSAID使用者中的UGI溃疡的发生率已经估计为高达30%。与发展UGI溃疡的NSAID使用者相关的风险因子包括年龄>50岁，UGI溃疡或出血的病史，或伴随的阿司匹林使用。与在长期NSAID使用者中溃疡的增加的发生率相关的机制可为复杂的，但认为胃酸结合UGI粘膜的保护性机制的减少与该病理有关。UGI粘膜损伤包括瘀点、糜烂和溃疡。此外，一旦粘膜损伤发生，所述酸具有损害正常止血和愈合的能力。这些因素结合某些NSAID的已知抗血小板作用可增加胃肠(GI)损伤和出血的风险。NSAID的UGI作用也包括消化不良(在NSAID疗法的多达40%的患者中发生)、腐蚀性食管炎(EE)(在21%的常规NSAID使用者中发生)以及增加胃食管返流疾病的症状。此外，阿司匹林和NSAID的共同使用增加了严重GI事件的风险。相比于EC-萘普生，包含立即释放(IR)的艾美拉唑镁盐和肠溶包衣(EC)的萘普生的药物制剂已经发现在具有发展NSAID-相关的溃疡的风险的患者中降低溃疡发生率。相比于EC-萘普生，也发现所述制剂降低在服用低剂量阿司匹林(LDA)的具有发展 NSAID-相关的溃疡的风险的患者中的溃疡发生率。此外，相比于服用EC-萘普生的患者，月艮用该IR艾美拉唑和EC-萘普生的新制剂的患者能够持续进行更长的治疗。
在一个方面，本发明涉及一种方法，包括治疗具有发展NSAID-相关的溃疡的风险的患者中的疾病或病症，其通过对有此需要的所述患者给予单位剂量形式的药物组合物， 所述药物组合物包含a)艾美拉唑或其药用盐，其量在给予一个或多个所述单位剂量形式时足以使所述患者的胃PH升高到至少3. 5，和b)治疗有效量的萘普生或其药用盐；其中所述单位剂量形式提供艾美拉唑和萘普生的协调释放(coordinated release)以使得(i) 至少部分所述艾美拉唑或其药用盐独立于周围介质的PH而被释放；以及(ii)所述萘普生或其药用盐直到周围介质的PH为3. 5或更高时才从所述单位剂量形式释放；以及其中所述单位剂量形式的药物组合物降低所述患者发展溃疡的风险。在另一方面，本发明涉及治疗具有发展NSAID-相关的溃疡的风险的患者中的疾病或病症的方法，其通过对所述患者给予适于口服给药的单位剂量形式的药物组合物，所6述药物组合物包含(a)艾美拉唑或其药用盐，其量在给予一个或多个所述单位剂量形式时足以使所述患者的胃PH升高到至少3. 5，所述艾美拉唑或其药用盐在所述剂量形式置于水性介质中时独立于PH立即溶解，以及(b)萘普生或其药用盐，其中所述萘普生或其药用盐由包衣层包围，所述包衣层在PH低于3. 5的水性介质中在约37°C的温度基本上不溶；以及其中所述单位剂量形式的药物组合物降低所述患者发展溃疡的风险。在另一方面，在患者中的NSAID-相关的胃十二指肠溃疡的风险可与长期NSAID治疗、患者的年龄(例如如果患者年龄为50岁或更大)、在所述NSAID治疗(短期或长期治疗)之前或在NSAID治疗过程中给予阿司匹林或它们任意的组合相关。在另一方面，本申请披露的所述单位剂量形式的药物组合物降低所述患者发展胃溃疡、十二指肠溃疡(DU)、胃十二指肠溃疡或它们的组合的风险。在另一方面，所述疾病或病症可为例如疼痛、炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或它们任意的组合。在另一方面，本申请披露的所述单位剂量形式的药物组合物每日例如每日两次给予所述患者。在另一方面，本申请披露的所述单位剂量形式的药物组合物对所述患者例如每日两次给药至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、 至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月或至少约M个月。在另一方面，本申请披露的所述单位剂量形式的药物组合物可包含以在所述剂量形式口服给予所述患者时有效地使患者胃液的PH升高到至少3. 5、至少4. 0、至少4. 5、至少5.0或至少5. 5的量的艾美拉唑或其药用盐。所述艾美拉唑或其药用盐可以约IOmg至约50mg、或约20mg的量存在于所述单位剂量形式中。在其它实施方案中，本申请披露的所述单位剂量形式的药物组合物可包含例如约200mg至约600mg、约375mg或约500mg的量的萘普生或其药用盐。 在另一方面，所述药物组合物配制为每日一次或每日两次给予患者。在某些实施方案中，所述单位剂量形式可为片剂、连续递送的片剂、胶囊剂、含有珠子的胶囊剂，或小片。在一个方面，所述单位剂量形式为包含片芯以及两层或更多层的片剂，其中(i)所述萘普生或其药用盐在片芯内；(ii)第一层包围片芯且该层为在PH低于3.5的水性介质中和/ 或在约37°C的温度基本上不溶的包衣层；以及(iii)至少一层第二层，其包围第一层，以及包含艾美拉唑或其药用盐。在某些实施方案中，所述第一层可为例如肠溶包衣层或时间释放包衣层(time-release coating)。在其它实施方案中，所述单位剂量形式可由药理学惰性的水溶性包衣层或薄膜包围。在另一方面，相比于对所述患者给予肠溶包衣的萘普生或其药用盐，对有此需要的患者给予本申请披露的所述单位剂量形式更多地降低所述患者发展溃疡的风险。在另外的实施方案中，给予本申请披露的所述单位剂量形式改善需要短期或长期每日剂量的 NSAID诸如萘普生或其药用盐的患者的顺应性。在另一方面，所述单位剂量形式为包含片芯和至少一层围绕片芯的第一层以及围绕所述第一层的第二层的多层片剂，其中(i)所述片芯包含萘普生或其药用盐；(ii)所述第一层为包衣层，其在使用USP桨法(USP Paddle Method)在1000ml 0. IN HCl以75rpm 在37°C 士0.5°C测试2小时后释放小于10%的萘普生或其药用盐；以及(iii)所述第二层包含艾美拉唑或其药用盐和至少一种赋形剂，其中所述第二层在使用2小时的USP桨法在 IOOOml 0. IN HCl以75rpm在37°C 士0. 5°C测试30分钟后至少95%溶解。所述单位剂量形式还可具有包围所述单位剂量形式的最外层的药理学惰性的水溶性包衣层或薄膜，例如其中所述惰性包衣层或薄膜包含水溶性糖。在另一方面，相比于用肠溶包衣的萘普生或其药用盐治疗有此需要的所述患者， 给予本申请披露的所述单位剂量形式更多地降低所述患者的胃灼热相关的症状。另一个方面涉及治疗具有发展NSAID-相关的溃疡的风险的患者中的疾病或病症的方法，其通过对所述患者给予适于口服给药的单位剂量形式的药物组合物，所述药物组合物包含(a)艾美拉唑或其药用盐，其量在给予一个或多个所述单位剂量形式时有效地使所述患者的胃PH升高到至少3. 5、至少4. 0、至少4. 5、至少5. 0或至少5. 5，所述艾美拉唑或其药用盐在所述剂量形式置于水性介质中时独立于PH立即溶解，以及(b)萘普生或其药用盐，其中所述萘普生或其药用盐由包衣层包围，所述包衣层在PH低于3. 5的水性介质中在约37°C的温度基本上不溶；其中所述药物组合物降低所述患者的消化不良相关的症状。在某些实施方案中，相比于用肠溶包衣的萘普生或其药用盐治疗所述患者，对有此需要的所述患者给予本申请披露的所述单位剂量形式更多地降低所述患者的消化不良相关的症状。本申请使用的缩写和/或专用词在表1和下文中阐述。本申请阐述的定义优先于通过引用的方式并入本申请的任何专利、专利申请和/ 或专利公开中阐述的定义。表1:缩写和专用词本发明涉及用于通过给予单位剂量形式的药物组合物来治疗具有发展NSAID-相关的溃疡的风险的患者中的疾病或病症的方法，所述药物组合物包含萘普生或其药用盐以及艾美拉唑或其药用盐。所述单位剂量形式设计为独立于pH(例如pH为0或更高)释放至少部分艾美拉唑而直到周围介质的pH为3.5或更高时萘普生才释放。
治疗具有发展nsaid-相关的溃疡的风险的患者的方法
- 专利详情
- 全文pdf
- 权力要求
- 说明书
- 法律状态
查看更多专利详情
下载专利文献
下载专利
同类推荐
-
张凤兰张凤兰
您可能感兴趣的专利
-
李海诚李海诚戚海波, 戚克有常林
专利相关信息
-
孔庆美, 王明珠孔庆美, 王明珠许继宗许继宗张新鹏刘立美, 胡淑元
