17β-烷基-17α-氧基-雌三烯制作方法
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专利名称:17β-烷基-17α-氧基-雌三烯的制作方法1 7 β -院基-17α-氧基—雌三稀本发明涉及17β -烧基-17α -氧基-雌二稀、它们的制备方法、所述17β -烧基-17 α -氧基-雌三烯用于制备药物的用途,以及包含这些化合物的药物制剂。本发明的化合物具有抗雌激素作用,即这些物质对雌激素发挥抑制作用。对这样的物质已有大量记载。例如,从EP 0138504Β1中已知具有抗雌激素作用的化合物。这些化合物基本上是雌-I,3,5 (10)-三烯衍生物,其在3-位被羟基或烷氧基等取代,在17 α -位被羟基取代,且在17 β_位被氢或烷基等取代。此外,这些化合物在7α-位还具有烷基侧链,该侧链可以是部分氟代的,并且可被酰氨基、氨基、胺N-氧化物、氧基、巯基(sulphanyl)、亚磺酰基和/或磺酰基基团等中断。WO 99/33855Α1记载了 11β-卤代-7α-取代的雌-1,3,5(10)_三烯,其可在3-位和17-位具有羟基基团。该7α-侧链是部分氟代的,任选地不饱和的烃链,该烃链被胺氮 原子或被巯基、亚磺酰基或磺酰基基团中断。其它化合物在WO 98/07740Α1中有述。这些化合物是被取代的7 α - ( ξ -氨基烷基)雌-1,3,5(10)_三烯。在3-位,这些化合物优选地具有羟基、甲氧基或乙酰氧基基团,并且在17β -位和/或17 α -位,它们优选地具有甲基或三氟甲基基团。11 β -位优选地被氟原子占据,并且7 α -位被烷基侧链占据,该烷基侧链在末端是至少部分氟代的,并且被胺氮原子和被巯基、亚磺酰基或磺酰基基团中断。WO 97/45441Α1公开了 7α-(5-甲基氨基戊基)雌_1,3,5 (10)-三烯,其在3_位和17α-位具有羟基基团。17β_位可被甲基或乙炔基基团占据。此外,所述雌三烯骨架的2-位还可被氟原子取代。已发现,在给药时,这些已知化合物形成各种高生物活性的代谢物。这些代谢物的形成导致不期望的作用,并由此产生不可控的活性谱(activity spectrum)。具体而言,由于自发形成这些代谢物,因而可能出现副作用,或者期望的主要作用(抗雌激素作用)变得不可控。此外,这些已知化合物在口服给药时的相容性不令人满意。具体而言,已发现这些已知化合物促进肺泡巨噬细胞的积聚。现有技术的所有抗雌激素的共同点是不令人满意的口服生物利用度。此外,现有技术的抗雌激素与细胞色素P450氧化酶相互作用。与本发明化合物结构上最接近的现有技术化合物是WO 03/045972的化合物,其与本发明的化合物的不同之处在于,在17位上的不同于氢的基团不是在α-位而是在β -位上与雌三烯骨架相连,并且也在17位上相连的含氧基团不是在β -位而是在α -位上与雌三烯骨架相连。迄今,现有技术偏尚17 β -烧基_17 α -氧基-雌二稀,是因为许多迹象表明这些化合物对雌激素受体不具有高亲和性,因此预期既不具有雌激素效应也不具有抗雌激素效应(J.Med. Chem. 1979,22(12),1538ff.)。即使本领域技术人员对此不予考虑,他在发现17 β -烷基-17 α -氧基-雌三烯的合成路线上仍然存在问题,因为现有技术仅记载了复杂且前景渺茫的路线。基于此现有技术,本发明的目的是提供另外的抗雌激素化合物,其形成极低生物活性(如果有生物活性的话)的代谢物。此外,在口服给药时,所寻求的化合物应具有改善的生物利用度,由此减轻患者的压力。这提高患者的顺应性。摒弃本领域技术人员的已有认识,已令人惊讶地发现,本发明的17β_烷基-17 α -氧基-雌三烯具有抗雌激素性质和显著改善的生物利用度。这是预料不到的。通过通式(I)的17 β -烷基-17 α -氧基-雌三烯和它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐实现本发明的目的,本发明涉及式(I)的17β-烷基-17α-氧基-雌三烯、它们的制备方法、所述17β-烷基-17α-氧基-雌三烯用于制备药物的用途,以及包含所述化合物的药物制剂
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