5元杂环化合物的氮杂螺烷基-烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其治疗用途制作方法

A.法约尔, A.洛克黑德, A.阿鲍阿布德拉, J.瓦切, M.萨迪, N.切雷泽, P.亚伊切

2012年3月7日

2010年2月4日

2009年2月5日

赛诺菲

A61P29/00GK102369200SQ201080014506

烷基 杂螺 杂环 化合物

1.呈碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物2.权利要求1的呈碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于&表示氢原子3.权利要求1或2的呈碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于以下基团4.权利要求1至3中任一项的呈碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于 A表示共价键或CV8-亚烷基5.权利要求1至4中任一项的呈碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于 R1表示基团&，其任选取代有一个或多个基团&和/或一个或多个基团R7 ；R5表示嘧啶基、吡嗪基、吡啶基或喹啉基；R6表示卤素原子、CV6-卤代烷基或Cp6-烷基；R7表示苯基，其任选取代有一个或多个彼此相同或不同的基团&6.权利要求1至5中任一项的呈碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于 R3表示氢原子7.权利要求1至6中任一项的呈碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于 R4表示选自以下的基团噻唑基、噁唑基、噁二唑基和异噁唑基；所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基(；_6-烷基、CONR8I^ CON(R8) (C1^3-亚烷基-NRltlR11)或苯基； 所述苯基任选取代有一个或多个选自卤素原子的取代基； R8> R9> R10和R11彼此独立表示氢原子或Cp6-烷基8.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物，其特征在于所述化合物选自[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸噻唑_4_基甲基酯； [7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[7- (5-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[7-(5-溴吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；{7-[5-(4_氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3. 5]壬_2_基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3. 壬-2-基]甲基氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[7- (6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]甲基氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基) 异噁唑-5-基甲基酯；{7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3. 5]壬_2_基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；{6-[5-(4_氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3. 4]辛_2_基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；{6-[5-(4_氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3. 4]辛-2-基甲基}氨基甲酸3_(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3. 4]辛-2-基甲基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸4-氨甲酰基噁唑-2-基甲基酯；[2-(6-氟喹啉-2-基)-2-氮杂螺[3. 3]庚-6-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；W-(6-氟喹啉-2-基)-6-氮杂螺[3. 4]辛-2-基甲基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基) 异噁唑-5-基甲基酯；{6-[5-(4_氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3. 4]辛_2_基}氨基甲酸3_(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；{6- [5- (4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3. 4]辛-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；[7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；{2-[5-(4_氟苯基)吡啶-2-基]-2-氮杂螺[3. 3]庚-6-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[6-(5-溴吡啶-2-基)-6-氮杂螺[3. 4]辛-2-基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[6- (4-三氟甲基吡啶-2-基)-6-氮杂螺[3. 4]辛-2-基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；{2-[5-(4_氟苯基)吡啶-2-基]-2-氮杂螺[3. 3]庚-6-基}氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[7- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异唑-5-基甲基酯；{746-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]-7-氮杂螺[3. 5]壬_2_基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[7-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-(2-二甲基氨基乙基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯及其盐酸盐；{744-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3. 5]壬_2_基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[7-(4-氯吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；{7-[5-(3_氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3. 5]壬_2_基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[7-(5-异丁基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[7- (6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基甲基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[7- (4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-(4-氟苯基) [1,2,4]噁二唑-5-基甲基酯；[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3. 壬-2-基]氨基甲酸4-氨甲酰基噁唑-2-基甲基酯；[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基甲基酯；[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸3-乙基[1,2,4] 噁二唑-5-基甲基酯；[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3. 5]壬-2-基]氨基甲酸5-甲基[1,2,4] 噁二唑-3-基甲基酯；[6- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[2. 5]辛-1-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；和W-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[2. 5]辛-1-基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯9.用于制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤 使通式(II)胺与通式(III)碳酸酯在碱存在下，在溶剂中，在室温至溶剂回流温度反应，或使通式(II)胺与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯基酯在碱存在下，在溶剂中，在0°C至室温反应，得到通式(IV)氨基甲酸酯衍生物，然后由此得到的通式(IV)氨基甲酸酯衍生物如下转化为通式(I)化合物在碱存在下，在溶剂中，在室温至溶剂回流温度，通式(IV)氨基甲酸酯衍生物用通式HOCHR3R4(IIIa) 醇处理，在所述通式HOCHR3R4(IIla)醇中民和R4如权利要求1中就通式(I)所定义， 通式(II)胺如下10.用于制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤11.用于制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，其中R1表示尤其取代有基团&或基团R7的基团R5，基团&的类型为CV6-烷基、C3_7-环烷基或C3_7-环烷基-Cu-亚烷基且基团R7如权利要求1中就通式(I)所定义，所述方法包括以下步骤 通过以下反应对通式(Ib)化合物进行由过渡金属催化的偶联反应， -通过Suzuki型反应，例如使用烷基硼酸、环烷基硼酸、芳基硼酸或杂芳基硼酸；或 -通过Mille型反应；或-通过Negishi型反应；12.权利要求1至8中任一项的呈碱形式或药用酸加成盐形式的式(I)化合物，其用作药品13.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至8中任一项的呈碱形式或药用酸加成盐形式的式(I)化合物及任选的一种或多种药用赋形剂14.权利要求1至8中任一项的呈碱形式或药用酸加成盐形式的式(I)化合物在制备用于预防或治疗涉及内源性大麻素和/或通过酶FAAH来代谢的任何其它底物的病理的药品中的用途15.权利要求1至8中任一项的呈碱形式或药用酸加成盐形式的式(I)化合物在制备药品中的用途，所述药品用于预防或治疗以下疾病急性或慢性疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、神经和精神病理、急性或慢性神经变性疾病、癫痫症、睡眠障碍、心血管疾病、肾脏缺血、癌症、免疫系统障碍、变应性疾病、寄生虫性、病毒性或细菌性感染性疾病、炎性疾病、 骨质疏松症、眼部病症、肺部病症、胃肠疾病或尿失禁