专利名称：经皮吸收制剂的制作方法4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-4H_苯并[4,5]环庚烷[l，2_b]噻吩-10(9H)_酮(以 下，称为酮替芬。)及其盐，具有广范围的抗过敏作用和抗组胺作用，已知对气管支哮喘、过 敏性鼻炎、湿疹、皮肤炎、荨麻疹、皮肤瘙痒症、眼病等有效。另外，含有上述酮替芬作为有效成分的制剂，可以使用片剂、胶囊剂、糖浆剂、膏 剂、凝胶剂、滴眼剂等各种剂形。其中，片剂、胶囊剂、糖浆剂等口服剂，药效持续性优异，但 发现存在易瞌睡、胃肠障碍、肝脏障碍等副作用的问题。另一方面，关于膏剂和凝胶剂，难以 固定使用量和涂布面积等，所以缺乏全身治疗所需的定量性，另外，存在涂布部发粘、附着 在衣服上的问题。进而，关于滴眼剂，虽然速效性优异，但容易被泪水带出，存在缺乏药效持 续性的问题。与此相对的是，贴剂可以使皮肤吸收一定量的药剂，难以出现误饮、忘记服药 的问题，进而，在发现副作用时，只要马上剥离即可，所以是有用性极高的剂形。将作为富马酸和酮替芬的盐的富马酸酮替芬通过经皮吸收给药时，通过添加碱性 物质，可使酮替芬游离，提高作为游离碱的皮肤透过性。然而，作为游离碱的酮替芬，虽然皮 肤透过性良好，但已知，在添加到贴剂中时，变成溶解状态，经时药剂含量减少，所以缺乏含 量稳定性，另外，还发现出现黄变。为了提高富马酸酮替芬的含量稳定性，已知在皮炎、湿疹等皮肤科领域的治疗剂 中，添加亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、二丁基羟基甲苯(BHT)等抗氧化剂(例如，参 照专利文献1。)。但是，虽然发现亚硫酸氢钠对含量稳定性和抑制黄变有效，却有强烈的刺 激性臭味，且从BHT对皮肤刺激的角度，存在安全性问题。另外，为了使贴剂经过长时期也可保持稳定的状态，通常用可阻断来自外部的水 分、氧气、光等的铝箔等叠层而成的包装材料进行包装。但对于含有富马酸酮替芬作为有效 成分的贴剂，即使用这样的包装材料进行包装，也不能提高的酮替芬的含量稳定性，且也不 能抑制黄变。专利文献1 特开平6-48935号公报
本发明是在这样的状况下完成的，其要解决的技术课题是，对含有富马酸酮替芬 作为有效成分的贴剂，同时提高药剂的经皮吸收性和含量稳定性，且抑制其着色(黄变)。本发明人等为了解决上述课题，对含有富马酸酮替芬作为有效成分的贴剂进行了 各种研究，结果发现，通过在粘合剂层中添加三(羟甲基)氨基甲烷(以下，记作Tris。)， 且包装在吸湿性包装材料中，可提高药剂的经皮吸收性，药剂含量变得经时稳定，且可抑制 黄变。另外发现，添加没食子酸丙酯、使用SIS系粘合剂基剂和松香酯系增粘树脂、和从包 装材料内的气氛中实质上除去氧气，可进一步提高含量稳定性和抑制黄变效果，从而完成 了本发明。因此，本发明涉及一种经皮吸收制剂，是在支撑体上设置粘合剂层而形成的贴剂，其特征在于，该粘 合剂层含有富马酸酮替芬和三(羟甲基)氨基甲烷，并且将贴剂包装在吸湿性包装材料中 而形成。本发明的优选方案是，上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层进一步含有0. 01 10重量％的没食子酸丙酯。上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层由SIS系粘合剂基剂和松香酯系 增粘树脂形成。上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层由SIS系粘合剂基剂和松香酯系 增粘树脂形成，并进一步含有0.01 10重量％的没食子酸丙酯。以及，上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述包装材料具有脱氧功能，或上述包装材料是 氧气非透过性的且与脱氧剂一起进行包装，或用氮气置换上述包装材料内部。根据本发明，向作为有效成分含有富马酸酮替芬的贴剂中，从多种碱性物质中特 别选择三(羟甲基)氨基甲烷进行添加，进而将贴剂包装在吸湿性包装材料中，由此可同时 提高药剂的经皮吸收性和含量稳定性，且可抑制黄变。进而，通过添加没食子酸丙酯、使用 由SIS系粘合剂基剂和松香酯系增粘树脂形成的粘合剂层、和/或将包装材料内的气氛用 氮气置换等来实质上除去氧气，可进一步提高上述效果。作为上述脂肪酸，可以列举出亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、异硬脂酸和棕榈酸。作为上述脂肪酸酯，可以列举出，肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、和棕榈酸异 丙酯。作为上述多元醇烷基醚，可以列举出例如，甘油、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、二 甘油、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、双丙甘醇、聚丙二醇、失水山梨糖醇、山梨糖醇、甲基葡萄 糖苷、寡糖、还原寡糖等多元醇的烷基醚。多元醇的烷基醚的烷基部分的碳原子数优选为 6 20。作为上述聚氧乙烯烷基醚，优选烷基部分的碳原子数为6 20，且聚氧乙烯链的 重复单元(-O-CH2CH2-)的数目为1 9个。具体地可以列举出，聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙 烯十六烷基醚、聚氧乙烯硬脂基醚和聚氧乙烯油基醚。作为上述甘油酯，优选碳原子数为6 18的脂肪酸的甘油酯。甘油酯根据其结合 的脂肪酸数，可分类成甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，但均可使用，另外，也可以使用它们 的混合物，例如，甘油单酯和甘油二酯的混合物。作为形成甘油酯的脂肪酸，可以列举出，辛 酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(硬脂酸)和油酸。作为其他的经皮吸收促进剂，可以列举出，乳酸、酒石酸、1，2，6-己烷三醇、苄醇和 羊毛脂。其中，优选月桂醇等脂肪族高级醇、异硬脂酸等脂肪酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸 异丙醇酯等脂肪酸酯、聚氧乙烯油基醚等聚氧乙烯烷基醚、和它们2种以上的混合物。经皮 吸收促进剂通常使用1 50重量％，优选使用2 40重量％。作为上述支撑体，优选不吸附粘合剂层中的药剂，且从支撑体侧不释放药剂的支 撑体。具体地可以列举出例如，无纺布、织布、薄膜或片、多孔质体、发泡体、纸、和由它们叠 层而成的复合体。作为上述无纺布的材料，可以列举出，聚乙烯、聚丙烯等的聚烯烃系树脂、聚对苯 二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚酯系树脂、人造丝、聚 酰胺、聚酯醚、聚氨酯、聚丙烯酸系树脂、聚乙烯醇、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、和苯 乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物。作为上述织布的材料，可以列举出棉、人造丝、聚丙烯酸系树脂、聚酯系树脂和聚 乙烯醇。作为上述薄膜或片的材料，可以列举出例如，聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃系树脂、聚 甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯等聚丙烯酸系树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二 甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚酯系树脂、赛璐玢、聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚 物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯腈、氟树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯 乙烯-丁二烯橡胶、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺和聚砜。作为上述纸，可以列举出例如，含浸纸、涂布纸、高级纸、牛皮纸、和纸、透明纸和合 成纸。作为上述复合体，可以列举出，在上述无纺布或织布上叠层上述薄膜或片的复合 体。本发明的经皮吸收制剂中的贴剂，可以通过涂布法、热熔法、压延法等，在上述支 撑体上设置由上述粘合剂形成的粘合剂层来制备。上述涂布法中，例如，将含有富马酸酮替芬、Tris和其他添加剂、以及粘合剂的有 机溶液涂布在支撑体或剥离面层上，使其干燥，来制造贴剂。作为该有机溶液的溶剂，可以 列举出，甲苯、乙酸乙酯和己烷。在上述热熔法中，例如，将粘合剂成分在氮气置换下加热搅拌，熔融，然后降低温 度，之后添加富马酸酮替芬、Tris和其他添加剂，进行均一混合，将该混合物通过热熔涂布 机延展在剥离面层上，然后叠层支撑体，由此来制备贴剂。在上述压延法中，例如，单独混炼粘合剂基剂，然后下降温度，之后添加增粘树脂， 进而进行混炼，进一步使温度下降，然后加入软化剂，进行混炼，最后添加富马酸酮替芬、 Tris和其他添加剂，进行混炼，将所得的混合物延展在剥离面层上，然后叠层支撑体，由此 来制备贴剂。这些制备方法中的温度条件和混炼时间等，可根据粘合剂的配合处方等适当改 变。另外，粘合剂层的厚度通常为10 300 μ m。上述涂布法，在需要使富马酸酮替芬易溶于粘合剂中时，根据需要可使用溶解辅 助剂。具体地可以列举出例如，巴豆酰甲苯胺(Crotamiton)、乙醇、尿素、丙二醇的脂肪酸 酯、1-薄荷醇、薄荷油等。溶解辅助剂可以单独使用，或2种以上组合使用。另外，溶解助剂 通常使用0 40重量％，优选使用0 20重量％的量。在上述热熔法或上述压延法中，通常将含有各种成分和粘合剂的混合物延展在剥 离面层上，但根据需要也可将该混合物延展在支撑体上，作为被覆剂叠层剥离面层。本发明中使用的具有吸湿性的包装材料，可以列举出例如，含有吸湿性物质的吸 湿性包装材料、在非透湿性包装材料中收纳了吸湿剂的包装材料，但由于存在增大制剂的 体积和误饮吸湿剂等问题，优选使用吸湿性包装材料。另外，从含量稳定性和抑制黄变的观 点出发，进一步优选具有遮光性的包装材料，另外，从包装操作的观点出发，进一步优选具 有热封性的包装材料。上述包装材料，可以列举出例如，在铝等金属箔上叠层由聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯 乙酸乙烯酯等形成的1种以上热封性树脂层的包装材料。另外，在铝箔或其他金属箔的外 侧，可以进一步叠层聚酯、赛璐玢、纸等。本发明的经皮吸收制剂，是通过上述吸湿剂包装材料包装上述贴剂而成的，优选 使包装后的包装材料内部的气氛实质上不含有氧气。从该气氛中除去氧气，可以通过例如， 赋予包装材料自身脱氧能力，或在氧气非透过性的包装材料中收纳脱氧剂，或用氮气置换 包装材料内的气氛来进行。由此，可以进一步提高含量稳定性和抑制黄变效果。以下，基于实施例来具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例任何限制。下 面，只要没有特别说明，“ ％ ”指的是“质量％ ”。实施例1在表1所示的成分中，将SIS系粘合剂基剂-力P ” ” 3570C(日本七才 >株 式会社制)，松香酯系增粘树脂〃1J ^ ^ ^ KE311(荒川化学工业株式会社制)和 棕榈酸异丙酯溶解在甲苯中，在该溶液中添加富马酸酮替芬和Tris，得到粘合剂。将该粘合 剂以其干燥后的厚度为40 μ m那样涂布在硅处理过的75 μ m厚的PET薄膜上，在110°C下 干燥3分钟，设置粘合剂层。接着，在粘合剂层上叠层25 μ m厚的PET薄膜。将这样得到的 贴剂包装在吸湿性包装材料(卜一 ~>K，4 (商品名)、东洋二々A株式会社制)中，得到本发明的经皮吸收制剂。实施例2除了用氮气置换(置换率70%以上)包装材料内的气氛以外，其他与实施例1同 样操作，得到本发明的经皮吸收制剂。实施例3除了在粘合剂中进一步添加10%没食子酸丙酯的溶液(甲醇/甲苯=1/9)以外， 其他与实施例1同样操作，得到本发明的经皮吸收制剂。实施例4除了用氮气置换(置换率70%以上)包装材料内的气氛以外，其他与实施例3同 样操作，得到本发明的经皮吸收制剂。比较例1作为碱性物质，使用一乙醇胺代替Tris，作为抗氧化剂添加二丁基羟基甲苯 (BHT)，另外，不用吸湿性包装材料进行包装，除此之外，其他与实施例1同样操作，得到比 较例的经皮吸收制剂。比较例2除了作为增粘树脂，使用萜烯系增粘树脂YS > ” > PX-1150N( ^ ^ ^ 7 ^ ^ >株式会社制)以外，其他与比较例1同样操作，得到比较例的经皮吸收制剂。比较例3除了作为增粘树脂，使用脂环族石油系增粘树脂> 二 > P-100 (荒川化学工业 株式会社制)以外，其他与比较例1同样操作，得到比较例的经皮吸收制剂。比较例4除了不包装在吸湿性包装材料中以外，其他与实施例1同样操作，得到比较例的 经皮吸收制剂。比较例5除了不包装在吸湿性包装材料中以外，其他与实施例3同样操作，得到比较例的 经皮吸收制剂。比较例6作为碱性物质，使用一乙醇胺代替Tris，作为抗氧化剂添加二丁基羟基甲苯，除此 之外，其他与实施例2同样操作，得到比较例的经皮吸收制剂。表1 粘合剂的组成(重量％ )、以及吸湿性包装材料和氮气置换的有无

本发明提供一种三(羟甲基)氨基甲烷和吸湿性包装材料的应用，是在支撑体上设置了粘合剂层的富马酸酮替芬的贴剂中，为了提高富马酸酮替芬的含量稳定性且抑制黄变，使用三(羟甲基)氨基甲烷和吸湿性包装材料。