稠合的杂环化合物及它们用于治疗神经变性疾病的用途制作方法

D·彼德斯, M·戈隆伯格, A·莫勒

2002年2月20日

2000年1月13日

1999年1月19日

神经研究公司

A61P25/14GK1336929SQ00802708

稠合 杂环 化合物 治疗 用于 它们

1.通式(I)的化合物或其制药上可接受的加成盐类 (1)其中n为0或1；m为0或1；A代表O，N-R’或S-R’；B代表O或N-R’或S-R’或CH-R’；C代表O或N-R”或S-R”或CH-R”；-其中R’和R”各自独立地代表氢或C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，这些基团可被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；或C代表芳烷基，该芳基可以任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基团，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；R1和R2各自独立地代表氢，C1-8-烷基，或具式的(CH2)k-芳基，其中的k为0，1或2，并且该芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基团，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；或R1和R2各自独立地代表具式的(CH2)k-杂芳基，其中的k为0，1或2，并且该杂芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基团，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1- 8-烷基)2，以及SO2NR3R4；-其中的R3和R4各自独立地代表氢或C1-8-烷基，或R3和R4一起代表部分或完全饱和的5-8元环2.权利要求1中所述的化合物，其中n和m均为13.权利要求1中所述的化合物，其中A代表O4.权利要求1中所述的化合物，其中的B代表N-R’，并且其中R’代表氢或C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，这些基团可被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基团，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)25.权利要求1中所述的化合物，其中的C代表CH-R’，并且其中的R’代表氢或C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，这些基团可被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基团，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；6.权利要求1-5任意一个中所述的化合物，其中R”为氢，并且其中的R’代表C1-8-烷基7.通式(II)的权利要求1的化合物 (II)其中R’代表氢或C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，这些基团可被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基团，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；R1和R2各自独立地代表氢，C1-8-烷基，或式(CH2)k-芳基，其中k为0，1或2，并且该芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基团，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4，或R1和R2各自独立地代表式(CH2)k-杂芳基，其中的k为0，1或2，并且该杂芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基团，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4，-其中的R3和R4各自独立地代表氢或C1-8-烷基，或R3和R4一起代表部分或完全饱和的5-8元环8.权利要求7中所述的化合物，其中R’代表氢或C1-8-烷基；R1代表氢或苯基；R2代表氢，苄基或苯基，其中苄基或苯基在3和/或4位上可任意地被选自下列的取代基一或两次取代羟基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1- 8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4，其中的R3和R4各自独立地代表氢或C1-8-烷基9.权利要求8中所述的化合物，所述的化合物为6-(4-硝基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氢吡啶；6-(4-氨基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氢吡啶；6-(3-硝基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氢吡啶；6-(3-氨基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氢吡啶；7-苯基-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氢吡啶；呋喃并[3，2-c]-N-己基-1，2，3，4-四氢吡啶；或它们制药上可接受的盐类10.含有治疗有效剂量的权利要求1-9任意一项中所述化合物或其制药上可接受盐类以及至少一种制药上可接受的载体或稀释剂的药物组合物11.权利要求1-9任意一项中所述化合物用于制备治疗或缓解或预防包括人类在內的有生命动物疾病或失调或状况药物的用途，这里所述的疾病或失调或状况对神经营养剂的活性有反应12.权利要求11中所述的用途，其中的疾病或失调或状况对神经生长因子的活化或作用加强有反应13.权利要求11中所述的治疗下述疾病的用途外周神经、髓质、脊柱索的创伤性损伤，大脑局部缺血神经损伤，神经疾病，外周神经疾病，痴呆，Alzheimer’s疾病，Huntington’s疾病，Parkinson’s疾病，肌萎缩侧硬化(ALS)，或任何其它有生命动物(包括人类)神经变性疾病或失调或状况14.权利要求11中所述的用于预防因大脑局部缺血神经损伤、神经疾病、外周神经疾病、痴呆、Alzheimer’s疾病、Huntington’s疾病、Parkinson’s疾病、肌萎缩侧硬化(ALS)或任何其它有生命动物(包括人类)神经变性疾病或失调或状况而引起的变性变化的用途15.治疗或缓解或预防有生命动物(包括人类)疾病或失调或状况的方法，所述疾病或失调或状况对神经营养剂的活性有反应，该方法包括给予需要治疗的有生命动物(包括人类)治疗有效剂量的权利要求1-9任意一项中所述化合物16.权利要求15中所述的方法，其中的疾病或失调或状况对神经生长因子的活化或作用加强有反应17.权利要求15中所述的治疗外周神经、髓质、脊柱索的创伤性损伤，大脑局部缺血神经损伤，神经病，外周神经病，痴呆，因痴呆引起的记忆损伤，Alzheimer’s疾病，Huntington’s疾病，Parkinson’s疾病，肌萎缩侧硬化(ALS)，或任何其它有生命动物(包括人类)神经变性疾病或失调或状况的方法18.权利要求15中所述的用于预防因大脑局部缺血神经损伤、神经病、外周神经病、痴呆、Alzheimer’s疾病、Parkinson’s疾病、Huntington’s疾病、肌萎缩侧硬化(ALS)、或眼部神经变性疾病(包括遭受斑退化折磨的患者视网膜中的光感受器丧失、视网膜色素沉着(pigmentosa)、青光眼及相似的疾病)而引起的变性变化的方法

本发明涉及一些稠合的杂环化合物和它们用于治疗神经变性疾病的用途以及它们用于病灶和受损的神经变性的再生或预防的用途生长因子(或神经营养因子)可以在生长期和成年期促进多数外周和中枢神经系统神经元的分化、生长和存活一些神经营养因子的分子特性、调节以及信号传导机制已被鉴定这些分子中最具治疗前途的是神经生长因子(NGF)、脑衍生的神经营养因子(BNDF)、睫状神经营养因子(CNTF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)以及神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)可得到的数据表明神经营养因子在神经变性疾病的治疗中是很有用的，例如Alzheimer’s疾病、Parkinson’s疾病以及肌萎缩侧硬化另外神经营养因子在外周神经损伤和毒素诱导的神经疾病动物模型中显示出有益的作用[CNS Drugs19942(6)465-478]各种大鼠研究预测模仿或能增强NGF功能的化合物均可以挽救中隔胆碱能神经元，并可减轻良性健忘症以及在老年性痴呆中所见到的记忆损伤[Science 1994 264 772-774]近期的研究显示NGF对大脑局部缺血后的海马神经元具有神经保护作用，由其可预测在大脑局部缺血神经损伤的治疗中NGF具有很强的作用[NeuroReport 1995 6(4)669-672]生长因子通过与特异的细胞表面受体结合而引发它们的生物学作用生长因子与其受体的结合活化了细胞內的信号传导，导致各种次级信息产生及酶连锁反应的活化，包括酪氨酸激酶和蛋白激酶C，并达到生物作用的顶点细胞內的信号传导途径尚未完全搞清楚NGF和有关的神经营养素是大分子肽类，这使得它们不大可能成为治疗的候选者较差的药物动力学参数(例如较差的口服吸收和较短的体內半衰期)以及对靶器官的给药是其存在的主要问题因此仍有继续开发能够与神经营养素受体产生相互作用的新化合物的需要，这些化合物所显示的理化性质应与神经营养素有所不同本发明提供了一种新的神经营养活性化合物神经营养活性尚未被归因于NGF与其受体之间相互作用中或NGF信号传导途径中的一个特定步骤本发明化合物的神经营养活性使得它们在治疗或预防各种神经变性疾病方面非常有用这些神经变性疾病包括Alzheimer’s疾病、Parkinson’s疾病、Huntington’s疾病以及肌萎缩侧硬化(ALS)，并可用于减轻在老年痴呆或与神经变性疾病有关的疾病中所看到的良性健忘症和记忆损伤进一步地，本发明化合物在神经疾病治疗特别是由遗传异常和其它情况(例如糖尿病、脊髓灰质炎、疱疹和AID)引起的外周神经疾病的治疗、最特别是大多数癌症患者在化疗后或化疗期间所经历的神经病和外周神经病的治疗方面显示出用途现认为本发明化合物在外周神经、髓质和或脊柱索的创伤性损伤治疗方面以及在大脑局部缺血的治疗方面特另有用，例如心跳停止、中风或新生儿脑损伤及溺水后窒息所导致的局部缺血性神经损伤本发明的第一个方面提供了具下列通式的新化合物或其制药上可接受的加成盐类 (I)其中n为0或1；m为0或1；A代表O，N-R’或S-R’；B代表O或N-R’或S-R’或CH-R’；C代表O或N-R”或S-R”或CH-R”；-其中R’和R”各自独立地代表氢或C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，这些基团可被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；或C代表芳烷基，该芳基可以任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；R1和R2各自独立地代表氢，C1-8-烷基，或式(CH2)k-芳基，其中的k为0，1或2，并且该芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基团，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；或R1和R2各自独立地代表式(CH2)k-杂芳基，其中的k为0，1或2，并且该杂芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；-其中的R3和R4各自独立地代表氢或C1-8-烷基，或R3和R4一起代表部分或完全饱和的5-8元环本发明的另一个方面提供了含有治疗有效剂量本发明化合物或其制药上可接受的加成盐以及至少一种制药上可接受的载体或稀释剂的药物组合物本发明的第三个方面涉及本发明化合物用于制备治疗或缓解或预防包括人类在內的有生命动物疾病或失调或状况药物的用途，这里所述的疾病或失调或状况对神经营养剂的活性有反应本发明的第四个方面涉及治疗或缓解或预防包括人类在內的有生命动物疾病或失调或状况的方法，这里所述的疾病或失调或状况对神经营养剂的活性有反应，该方法包括给予这些需要治疗的有生命动物(包括人类)治疗有效剂量本发明化合物通过下列详细的描述和实施例，本发明的其它目标对于本领域技术人员来说将是易理解的新的神经营养化合物本发明的第一个方面提供了提供了通式(I)新化合物或其制药上可接受的加成盐类 (I)其中n为0或1；m为0或1；A代表O，N-R’或S-R’；B代表O或N-R’或S-R’或CH-R’；C代表O或N-R”或S-R”或CH-R”；-其中R’和R”各自独立地代表氢或C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，这些基团可被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；或C代表芳烷基，该芳基可以任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；R1和R2各自独立地代表氢，C1-8-烷基，或式(CH2)k-芳基，其中的k为0，1或2，并且该芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；或R1和R2各自独立地代表式(CH2)k-杂芳基，其中的k为0，1或2，并且该杂芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；-其中的R3和R4各自独立地代表氢或C1-8-烷基，或R3和R4一起代表部分或完全饱和的5-8元环在优选方案中，本发明化合物为n和m都为1的式I化合物在另一优选方案中，本发明化合物为A为O的式I化合物在第三个优选方案中，本发明化合物为B为N-R’，其中R’为氢或C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，它们可被下列基团取代一次或多次羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)和N(C1-8-烷基)2在第四个优选方案中，本发明化合物为C为CH-R’，其中R’为氢或C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，它们可被下列基团取代一次或多次羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)和N(C1-8-烷基)2在第五个优选方案中，本发明化合物为R”为氢，R’为C1-8烷基的式1化合物在第六个优选方案中，本发明化合物为式II化合物， (II)-其中R’和R”各自独立地代表氢或C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基，这些基团可被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；R1和R2各自独立地代表氢，C1-8-烷基，或式(CH2)k-芳基，其中的k为0，1或2，并且该芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基团，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；或R1和R2各自独立地代表式(CH2)k-杂芳基，其中的k为0，1或2，并且该杂芳基可任意地被选自下列的取代基一或多次取代羟基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；-其中的R3和R4各自独立地代表氢或C1-8-烷基，或R3和R4一起代表部分或完全饱和的5-8元环在第六个优选方案中，本发明化合物为通式II的化合物，其中R’代表氢或C1-8-烷基；R1代表氢或苯基；R2代表氢，苄基或苯基，这些基团在3和/或4位上可任意地被选自下列的取代基一或两次取代羟基，卤素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4，其中的R3和R4各自独立地代表氢或C1-8-烷基在最优选的实施方案中，本发明化合物为6-(4-硝基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氢吡啶；6-(4-氨基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氢吡啶；6-(3-硝基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氢吡啶；6-(3-氨基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氢吡啶；7-苯基-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氢吡啶；呋喃并[3，2-c]-N-己基-1，2，3，4-四氢吡啶；或它们制药上可接受的盐类取代基的定义在本发明中，卤素代表氟、氯、溴和碘，氯、溴和碘是本发明优选的在本发明中，烷基代表单价键饱和的直链或支链烃链优选烃链含有1-18个碳原予(C1-18-烷基)，更优选含有1-8个碳原子(C1-8-烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基和辛基在优选的实施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基在优选的实施方案中，烷基代表C1-3-烷基，其特别为甲基、乙基、丙基或异丙基在本发明中，链烯基代表含有一或多个双键的碳链，包括二烯，三烯和多烯在优选的实施方案中，本发明的链烯基含有2-8个碳原子(C2-8-链烯基)，其至少包含一个双键在最优选的实施方案中，本发明链烯基为乙烯基；1，2-或2，3-丙烯基；或1，2-，2，3-或3，4-丁烯基在本发明中，链炔基代表含有一或多个三键的碳链，包括二炔，三炔和多炔在优选的实施方案中，本发明的链炔基含有2-8个碳原子(C2-8-链炔基)，其至少包含一个三键在最优选的实施方案中，本发明链炔基为乙炔基，1，2-或2，3-丙炔基，1，2-，2，3-或3，4-丁炔基在本发明中，环烷基代表环状的烷基，优选的是含有3-7个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基在本发明中，环烷基—烷基代表上述定义的环状烷基，该环烷基在烷基上有如上定义的取代本发明优选的环烷基-烷基包括环丙甲基和环丙乙基在本发明中，烷氧基代表“烷基-O-基团”，其中烷基如上定义在本发明中，氨基代表伯(NH2)、仲(-NH-烷基)或叔(-N(烷基)2)氨基，即它们可被上述的烷基一或两次取代在本发明中，亚氨基代表＝N-烷基，其中烷基如上定义在本发明中，芳基代表单环或多环芳烃基本发明优选的芳基包括苯基、萘基和蒽基在本发明中，芳烷基代表如上定义的单环或多环芳基，其中芳基与如上定义的烷基相连本发明优选的芳烷基包括苄基和苯乙基在本发明中，术语杂芳基代表单环或多环芳香化合物，在其环结构中具有一或多个杂原子优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)本发明优选的杂环单环基团包括5-和6-元杂环单环基本发明优选的芳香杂环单环基包括1，3，2，4-或1，3，4，5-二噁二唑基，二噁三嗪基，二噁嗪基，1，2，3-，1，2，4-，1，3，2-或1，3，4-噁二唑基，1，3，2，4-或1，3，4，5-二噻二唑基，二噻三嗪基，二噻嗪基，1，2，3-二噻唑基，2-或3-呋喃基，呋咱基，1，2-或4-咪唑基，异吲唑基，异噻唑基-3，4-或5-基，1，2，3-，1，2，4-，1，2，5-或1，3，4-噁二唑基-3，4-或5-基，噁四嗪基，噁三嗪基，1，2，3，4-或1，2，3，5-噁三唑基，噁唑-2，4-或5-基，2或3-吡嗪基，1，3或4-吡唑基，3或4-哒嗪基，2，3-或4-吡啶基，2，4-或5-嘧啶基，1，2-或3-吡咯基(吡咯基)，1，2，3，4-或2，1，3，4-四唑基，噻二唑-3，4-或5-基，噻唑-2，4-或5-基，2或3-噻吩基，1，2，3-，1，2，4-，1，3，5-三嗪，以及1，2，3-，1，2，4-，2，1，3-或4，1，2-三唑基本发明最优选的芳香杂环单环基包括呋喃-2-基，呋喃-3-基，2-，4-或5-咪唑基，3-，4-或5-异噁唑基，1-，2-或3-吡啶基，以及1-或2-噻吩基本发明优选的芳香杂环多环基包括吖啶基，2，4，5-或6-苯并咪唑基，1，2-或1，4-苯并异噻嗪基，1，2-或1，4-苯并异噁嗪基，1，3-苯并异二唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并吗啉基，2，3，4，5，6或7-苯并呋喃基，1，3，4，5，6或7-异苯并呋喃基，1，2-或1，4-苯并吡喃基，2，3-苯并吡酮基，1，2，3，4-苯并四嗪基，1，2，4，6-苯并四唑基，1，3，2-，1，4，2-，2，3，1-或3，1，4-苯并噁嗪基，5-或6-苯并噻唑基，5-或6-苯并噻吩基，5-或6-苯并三唑基，1，2，3-或1，2，4-苯并三嗪基，1，2，3-或2，1，3-苯并三唑基，苯并噁二唑基，苯并噁唑基，卡巴唑基，苯并二氢吡喃基，4H-苯并吡喃基，6-或7-肉啉基，香豆素基，1，2-二氢化茚基，5-或6-吲唑基，2，3，4，5，6或7-吲哚基，1，3，4，5，6或7-异吲哚基，5-或6-中氮茚基，嘌呤基，吩嗪基，吩噻嗪基，菲啶基，1，4，5，6，7，8-2，3-二氮杂萘基，碟啶基，2，3，4，5，6，7或8喹啉基，1，3，4，5，6，7或8-异喹啉基，2，4，5，6，7，8-喹唑啉，6-或7-喹啉基，6-或7-喹嗪基，2，3，5，6，7，8-喹喔啉基，噻吩并[3.2-b]噻吩基，噻吩并[3.2-b]噻吩基以及呫吨基(xanthrenyl)制药上可接受的盐类本发明化合物可以任意适合给药的形式来提供合适的形式包括制药上(即生理上)可接受的盐类，以及本发明化合物的预-或前药形式本发明化合物制药上可接受的加成盐包括(但不限于)非毒性的无机酸和有机酸加成盐，例如衍生自盐酸的盐酸盐、衍生自氢溴酸的氢溴酸盐、衍生自硝酸的硝酸盐、衍生自高氯酸的高氯酸盐、衍生自磷酸的磷酸盐、衍生自硫酸的硫酸盐、衍生自甲酸的甲酸盐，衍生自乙酸的乙酸盐，衍生自阿康酸的阿康酸盐，衍生自抗坏血酸的抗坏血酸盐，衍生自苯磺酸的苯磺酸盐，衍生自苯甲酸的苯甲酸盐，衍生自肉桂酸的肉桂酸盐，衍生自柠檬酸的柠檬酸盐，衍生自双羟萘酸的双羟萘酸盐，衍生自庚酸的庚酸盐，衍生自富马酸的富马酸盐，衍生自谷氨酸的谷氨酸盐，衍生自甘醇酸的甘醇酸盐，衍生自乳酸的乳酸盐，衍生自马来酸的马来酸盐，衍生自丙二酸的丙二酸盐，衍生自扁桃酸的扁桃酸盐，衍生自甲磺酸的甲磺酸盐，衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐，衍生自邻苯二甲酸的邻苯二甲酸盐，衍生自水杨酸的水杨酸盐，衍生自山梨酸的山梨酸盐，衍生自硬脂酸的硬脂酸盐，衍生自琥珀酸的琥珀酸盐，衍生自酒石酸的酒石酸盐，衍生自对甲苯磺酸的对甲苯磺酸盐等等这些盐类可用本领域内已知的方法来制备其它酸(例如草酸)，其本身不是制药上可接受的，但在获得本发明化合物以及它们制药上可接受的酸加成盐的过程中，可用来制备作为该过程中有用中间体的盐类本发明化合物金属盐包括碱金属盐，例如含有羧基的本发明化合物的钠盐本发明化合物可与制药上可接受的溶剂例如水、乙醇等一起以溶解或不溶解的形式提供溶解形式包括水合形式，例如单水合物、二水合物和半水合物、三水合物、四水合物等通常认为，溶解形式与非溶解形式就达到本发明目的而言是等价的立体异构体本发明化合物可以(+)和(-)以及外消旋形式存在这些异构体的外消旋体以及异构体本身也在本发明的范围之內采用已知的方法，可以将外消旋混合物拆分成光学对映体，拆分非对映体盐的一个方法是采用光学活性的酸，再用碱处理将光学活性的胺化合物释放出来另一个将外消旋混合物拆分成光学对映体的方法是在光学活性的基质上进行层析本发明消旋化合物可被拆分成它们的光学对映体，例如通过d-或1-(酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸)盐的分步结晶使本发明化合物与光学活性的活化羧酸进行反应(例如衍生自(+)或(-)的苯丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟脑酸的羧酸)，生成非对映的酰胺，或使本发明化合物与光学活性的氯代甲酸或类似物进行反应，从而可以拆分本发明化合物其它拆分光学异构的方法对于本领域技术人员来说是已知的这类方法包括J.Jaques，A.Collet以及S.Wilen在“对映体、外消旋体及拆分”，Jphn Wiley和Sons，New York(1981)中所讨论的方法从光学活性的起始原料可以制备光学活性的化合物制备方法本发明化合物可用各种常规的化学合成方法进行制备，例如那些在工作实施例中所描述的方法本申请所述方法中使用的起始原料是已知的或可容易地采用常规的方法从有市售的化学品开始制备得到这里所述反应的最终产品可用常规的技术分离得到，例如提取、结晶、蒸馏以及层析等生物学活性正如工作实施例中所证明的，本发明化合物显示出神经营养活性神经营养活性尚未被归因于NGF与其受体之间相互作用中或NGF信号传导途径中的一个特定步骤本发明化合物的神经营养活性使得它们在治疗或预防各种神经变性疾病方面非常有用进一步地，本发明化合物在神经疾病治疗特别是由遗传异常和其它情况(例如糖尿病、脊髓灰质炎、疱疹和AID)引起的外周神经疾病的治疗、最特别是大多数癌症患者在化疗后或化疗期间所经历的神经疾病和外周神经疾病的治疗方面显示出用途现认为本发明化合物在外周神经、髓质和或脊柱索的创伤性损伤治疗方面以及在大脑局部缺血的治疗方面特别有用，例如心跳停止、中风或新生儿脑损伤及溺水后窒息所导致的局部缺血性神经损伤药物组合物本发明另一个方面提供了新的含有治疗有效剂量的本发明化合物的药物组合物尽管本发明化合物可以化学原料药的形式给药进行治疗，优选的还是将活性成分(可任意地以生理上可接受的盐类形式存在)与一或多种辅助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料一起引入药物组合物在优选的实施方案中，本发明提供了含有本发明化合物或其制药上可接受的盐类或衍生物以及一或多种制药上可接受的载体的药物组合物，并且其中还可以任意的含有其它治疗和/或预防成分“可接受”载体的含义是其必须能与制剂中的其它成分进行配伍并对接受者无害本发明组合物包括那些适合经口服、直肠、支气管、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、皮透、阴道或非肠道(包括皮肤、皮下、肌內、腹膜內、静脉、动脉內、脑內、眼內的注射或滴注)给药的剂型，或适合于通过吸入或吹入给药的剂型，包括以粉末和液体气溶胶形式给药的剂型，或以缓释系统给药的剂型合适的缓释系统的实例包括含有本发明化合物的固体疏水聚合物的半渗透基质，该基质可以加工成有形状的东西，例如膜或微胶囊可将本发明化合物与常规的辅助剂、载体或稀释剂一起放入药物组合物或其单位剂型中这些剂型可以采用固体，特别是片剂、填充胶囊、粉剂和糖丸，也可采用液体，特别是水性或非水性溶液、悬浮液、乳剂、酏剂以及填充有同样物质的胶囊，它们均可口服应用，还可以采用用于直肠给药的栓剂，或采用用于非肠道给药的无菌注射溶液形式这类药物组合物或其单位剂型可以含有常规比例的常规成分，并含有或不含其它活性化合物或成分，同时，这类单位剂型可以含有任何与每日欲消耗剂量范围相称的合适的有效剂量的活性成分本发明化合物可以各种口服和非肠道剂型进行给药对于本领域技术人员来说显而易见下列剂型既可以包含本发明化合物也可以包含其制药上可接受的盐类来作为活性成分为了从本发明化合物制备药物组合物，制药上可接受的载体可以是固体也可以是液体固体剂型包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散颗粒固体载体可以是一或多种物质，它们可以用作稀释剂、调味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封物质在粉剂中，载体是细分的固体，其与细分的活性成分混合在一起在片剂中，活性成分与具有必要粘和能力的载体以合适的比例混合在一起，并压制成所需要的形状和大小优选，粉剂和片剂中含有5或10-约70％的活性化合物合适的载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等术语“制剂”包括将活性化合物与作为载体的包封物质进行配方，由此提供一种胶囊，其中活性物质(带有或不带载体)被载体包裹，载体因此而与活性物质产生联系相似地，也包括扁囊剂和锭剂片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型对于栓剂制备来说，首先将低熔点的蜡(例如脂肪酸甘油酯与可可脂的混合物)熔化，通过搅拌将活性成分均匀地分散到其中将熔化的均相混合物倾入合适大小的模子中，使之冷却并固化合适于阴道给药的制剂可以阴道栓、塞剂、霜剂、凝胶剂、膏剂、泡沫剂或喷雾剂等形式进行给药，其中除了活性成分外，还可以含有本领域內已知的合适载体液体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液例如非肠道注射液体制剂可以配成水性的聚乙二醇溶液根据本发明，化合物可以配成非肠道给药的制剂(例如通过注射，如一次性注射或持续的滴注)，并可以安瓿、预填充注射器、小体积滴注液或带防腐添加剂的多剂量容器等的单位剂型给药组合物可以采取油性或水性的悬浮剂、溶液或乳剂，还可以含有可配方的试剂，例如悬浮剂、稳定剂、和/或分散剂另外，活性成分可以是粉末形式，它可以通过无菌固体的无菌分离或溶液的冷冻干燥获得，使用前与合适的载体(例如无菌并不含热原质的水)进行临时配制将活性成分溶于水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备得到适合于口服使用的水溶液将细分的活性成分分散到带有粘性物质(例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它已知的悬浮剂)的水中，可以制备得到适合于口服使用的水性悬浮液这里还包括在使用之前临时将其转化为用于口服给药的液体剂型的固体制剂这类液体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂除了活性成分之外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等对于表皮局部给药来说，可将本发明化合物配制成软膏剂、霜剂和洗剂，或者是皮透贴剂例如采用水性或油性的基质并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂，可以配制出软膏剂和霜剂采用水性或油性的基质可以配制洗液，它们通常含有一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂适合于口腔局部给药的制剂包括含有活性制剂的锭剂，上述锭剂处于调味基质中，通常是蔗糖或金合欢或黄蓍胶；香锭包含处于惰性基质中的活性成分，例如明胶和甘油或蔗糖和金合欢；口腔洗液包含处于合适的液体载体中的活性成分溶液和悬浮液可以采用常规的方法直接用于鼻腔，例如采用滴管、移液管或喷雾器组合物可以单或多剂量的形式提供在采用滴管或移液管的多剂量情况下，可以通过让患者服用合适的预定体积的溶液或悬浮液来实现在采用喷雾的情况下，其可以借助计量雾化喷雾泵来实现借助气溶胶配方可以进行呼吸道给药，其中的活性成分以带有合适推进剂的压力包装形式提供，上述推进剂有含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体上述气溶胶可以方便地含有表面活性剂，例如卵磷脂药物剂量经过可以通过计量阀来控制另外，活性成分还可以干燥粉末的形式提供，例如化合物与合适的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的混合物粉末载体将会在鼻腔中方便地成凝胶粉末组合物可以单位剂型提供，例如胶囊或药筒(例如明胶)或水泡眼包装，通过吸入可以获得药物粉末在欲通过呼吸道进行给药的制剂(包括鼻內制剂)中，化合物通常具有较小的颗粒粒径，例如5μm或更小这种颗粒粒径可以用已知的工艺获得，例如微粉化作用在需要时，可以采用能够持续释放活性成分的组合物优选地，药物制剂以单位剂型存在在这种剂型中，制剂可以再分为含有适量活性成分的单位剂量单位剂型可以是包装制剂，该包装中含有若干个单独量的制剂，例如包装的片剂、胶囊以及处于小瓶或安瓿中的粉末同样，单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或任意这些包装形式适当数量的组合用于口服给药的片剂或胶囊以及用于静脉给药的液体是优选的组合物配制和给药进一步的细节可在最新版的 Remington’sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)中找到治疗有效剂量是指可以改善症状或状况的活性化合物的量可用标准的药理学方法在细胞培养或实验动物身上测定得到治疗的效力和毒性，例如ED50和LD50治疗和毒性作用之间的剂量比为治疗指数，可用LD50/ED50来表示治疗指数大的药物组合物是优选的给药剂量必须根据治疗个体的年龄、体重、状况以及给药途径、剂型、给药方案以及期望的结果进行仔细地调节当然准确的剂量应由医师来决定实际的剂量取决于所治疗疾病的性质和严重程度以及给药途径，其在医生的自主处理能力之内，并可以根据针对特定的情况所需要产生的治疗效果来进行变化然而，现一般认为含有约0.1-500mg活性成分/单位剂量，优选的是约1-100mg活性成分/单位剂量，最优选的是约1-10mg活性成分/单位剂量的药物组合物适合用于治疗每日可一或多次给予活性成分在一些情况下，在低至0.1μg/kgi.v.和0.1μg/kg p.o.的剂量下可以获得满意的结果现认为剂量范围的上限为10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.优选的剂量范围约为0.1μg/kg-10mg/kg/天i.v.，和约1μg/kg-100mg/kg/天p.o.治疗方法本发明的另一个方面提供了治疗或缓解有生命动物(包括人类)疾病或失调或状况的方法，所述疾病或失调或状况对神经营养剂的活性有反应，或对神经生长因子和/或蛋白激酶C和或酪氨酸的活化或作用加强有反应该方法包括给予需要治疗的有生命动物(包括人类)治疗有效剂量的本发明化合物在更优选的本发明实施方案中，疾病或失调或状况是由外周神经、髓质和/或脊柱索的创伤性损伤引起的在另一个优选的本发明实施方案中，疾病或失调或状况为变性变化，特别是因大脑局部缺血神经损伤引起的痴呆以及与记忆损伤有关的痴呆，神经疾病特别是外周神经疾病，或Alzheimer’s疾病，Parkinson’s疾病，Huntington’s疾病，肌萎缩侧硬化，或眼部神经变性疾病，包括遭受斑退化折磨的患者视网膜中的光感受器丧失、视网膜色素沉着(pigmentosa)、青光眼及相似的疾病本发明适合的剂量范围为0.1-1000mg/天，10-500mg/天，尤其是30-100mg/天，这通常取决于确切的给药方式、剂型、治疗的病症、患者情况及体重等因素，进一步地还取决于主治医生和兽医的经验附图简述参照附图可进一步说明本发明，其中