专利名称：口服给药后能控制释放有效成份的复方片及其制备方法迄今口服给药后能控制释放有效成份的复方片剂已有上市，为了达到复方片中水溶性药物和水难溶性药物的不同释药行为，目前一般采用压制双(多)层片的方法来制备这样的产品。但是，制备双(多)层片必须使用特殊的压片机，这使生产厂家开发生产这类复方片剂时必须增加特种压片机设备，增加了投资，因而，限制了这类复方片剂的开发和生产。
本发明的目的是提供口服给药后能控制释放有效成份的复方片及其制备方法，它可使用常规的旋转式压片机(或单冲式压片机)一次压制出这样的产品。该工艺方法可以减少复方片中各组分不同释药行为之间的相互干扰。可以用来制备口服给药后能控制释放有效成份的复方片，使所制备出的复方片按照一定规律持续、缓慢的释放片中的水溶性药物，同时迅速释放片中的水难溶性药物。并且药物的释放规律是可再现的，与给药后在人体内所测定到的血药浓度相关联。在控制多种活性成分释放的机理之中，本发明所选择的机理是按照活性成份所要达到的释放要求制备出独立的、互不干扰的各活性成份的颗粒，然后将这些颗粒压制成片，并且在片中加入粘合剂(或崩解剂)，以保证片子的成型性和颗粒的互不干扰性。按照该原理制备出的片子在使用前保持便于携带的、良好的外观，而到释放介质(体外)或胃—肠液(体内)中则分散成各活性成份的颗粒，不同活性成分颗粒按照自己的释放特征扩散释放。对于要求缓慢释放的水溶性药物，有许多适合将其制备成缓释颗粒的方法。主要的有利用高分子化合物将药物和赋型剂组合制成的颗粒进行包合或直接把药物和高分子化合物混在一起制成颗粒等方法。这些高分子化合物主要是纤维素化合物以及树脂类化合物等特别是纤维素醚类，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。而对于要求迅速释放的水难溶性药物，则可以采用将其包合、微粉化、加入表面活性剂等方法以加速它的释放。到制备可以按不同速率释放水溶性药物和水难溶性药物的复方片的工艺方法。采用该工艺方法制得的复方片，其中的水溶性药物以一定规律持续、缓慢的释放，而水难溶性药物则为迅速释放。并且该工艺方法所制复方片为一次性压制成片。该口服片同时含有水溶性药物和水难溶性药物。该复方片中水溶性药物是以一定规律持续、缓慢的释放，而水难溶性药物则是迅速释放。所述的水溶性药物可以是盐酸二甲双胍、烟酸、对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱等，水难溶性药物可以是格列本脲、格列吡嗪、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)等。水溶性药物是采用高分子材料包衣技术制备的水溶性药物的缓释颗粒。所采用的包衣高分子材料可以是纤维素化合物或树脂类化合物。所述水难溶性药物是由水难溶性药物制备成的可以迅速释放药物的颗粒。水溶性药物的缓释颗粒和水难溶性药物的速释颗粒混合均匀后，一次性压制成片的。本发明的优点是制备的口服给药后能控制释放不同有效成份复方片组合了上述目前的常用辅料和制备方法，使得控制释放水溶性药物和水难溶性药物成为可能。这种控制释放使得不同活性成份即使被压制成一个片子也可以按照要求的特点互不干扰的进行释放。所提供的工艺简单，易于实现，并且可以使用常规的旋转式压片机一次压制成片。为生产厂家开发这类复方片剂时，减轻了成本，提供了方便。
图1表示采用本方法制备烟酸洛伐他汀复方缓释片中烟酸的释放曲线。
图2表示采用本方法制备烟酸洛伐他汀复方缓释片中洛伐他汀的释放曲线。
图3表示采用本方法制备盐酸二甲双胍格列本脲复方缓释片中盐酸二甲双胍的释放曲线。
图4表示采用本方法制备盐酸二甲双胍格列本脲复方缓释片中格列本脲的释放曲线。
由图1和2的曲线可见示例1复方片中两种药效成份具有明显不同的体外释放动力学。其中的水溶性药物烟酸为持续、缓慢释放；水难溶性药物洛伐他汀为快速释放。
由图3和4的曲线可见示例2复方片中两种药效成份具有明显不同的体外释放动力学。其中的水溶性药物盐酸二甲双胍为持续、缓慢释放；水难溶性药物格列本脲为快速释放。

下面的示例介绍本发明，但不是以任何方式限制本发明。
口服给药后能控制释放不同有效成份复方片的制备方法
步骤a高分子化合物、填充剂和水溶性药物的混合物加适量粘合剂制软材，所得到的软材经制粒、干燥，得到具有良好物理特征的颗粒；步骤b将适量的包衣用高分子材料溶解在一定量的有机溶剂-水混合溶液中，同时加入合适的增塑剂，溶解分散均匀，作为包衣液；步骤c用步骤b所制包衣液对步骤a所得颗粒进行包衣，得到有良好释放特征的水溶性药物的缓释颗粒；步骤d混合水难溶性药物和必要的辅料，加入适量的粘合剂制软材，所得到的软材经制粒、干燥，得到具有良好物理特征和释放特征的水难溶性药物的速释颗粒；步骤e将步骤c和步骤d所制的颗粒充分混合，视具体情况加入干法粘合剂等辅料，使用压片机将颗粒压制成具有良好物理特征的片子。
实施例1实施例1显示采用本方法制备烟酸洛伐他汀复方缓释片。具体片剂的处方如下，按照步骤A至E描述的程序进行制备。
处方(g/1000片)烟酸 500.00g洛伐他汀 20.00g乙基纤维素(10cp) 275.00g淀粉 140.00gS-630 46.75gPEG1500 0.03g硬脂酸镁 4.68g实施例2实施例2显示采用本方法制备盐酸二甲双胍格列本脲复方缓释片。具体片剂的处方如下，按照步骤A至E描述的程序进行制备。
处方(g/1000片)盐酸二甲双胍 500.00g格列本脲 2.50g乙基纤维素(10cp) 300.00g微晶纤维素(pH101) 80.00gβ-环糊精 25.00gS-630 45.00gPEG15000.03g硬脂酸镁 4.50g


本发明是口服给药后能控制释放有效成份的复方片及其制备方法，它使控制释放水溶性药物和水难溶性药物成为可能。该口服片同时含有水溶性药物和水难溶性药物。该复方片中水溶性药物是以一定规律持续、缓慢的释放，而水难溶性药物则是迅速释放。水溶性药物是采用高分子材料包衣技术制备的水溶性药物的缓释颗粒。本发明的工艺是先制备水溶性药物的缓释颗粒，再制备水难溶性药物的速释颗粒，混合上述颗粒一次性压制成片。本发明可采用常规的旋转式压片机一次压制成片。