专利名称：一种胃内生成大蒜辣素的前体微丸片及其制备方法大蒜A Ilium sativum L 1.为百合科葱属多年生草本植物，自古以来就被认为有 重要的药用价值，在心血管疾病的防治方面，具有降血脂、抗血栓、降血压、防治动脉粥样硬 化等功效；在抗肿瘤方面，对胃癌、结肠癌、口腔癌、食管癌、子宫癌、乳腺癌、皮肤癌等具有 治疗或预防作用。蒜氨酸(Alliin)，分子式C6H11NO3S,分子量177. 22，化学名S-烯丙基-L-半胱氨 酸亚砜(S-allyl-L-cys2teine sulfoxide, SACS)，熔点 163_165°C，为白色或淡黄色粉末， 几乎无臭。蒜酶(AlliinaSe，EC4. 4. 1. 4)，也称半胱氨酸亚砜裂解酶或蒜氨酸酶，具有两个分 子量51. 5kDa的亚基，呈黄色粉末，稳定pH6. 5，等电点4. 9。蒜酶室温下保存3h，在pH值 4 7内相对稳定，pH > 7时酶的活性开始降低。当pH > 9或< 4时，酶的活性迅速下降。大蒜辣素(allicin)，化学名二烯丙基硫代亚磺酸酯 (2-propene-l-sulfionothioic acid S-2-propenyl ester)是蒜氨酸在蒜酶的催化作用 下发生裂解反应的产物。分子量162. 3，密度1. 112g/cm3，熔点小于25摄氏度，具有浓烈辛 辣味，化学性质不稳定。大蒜辣素具有抗氧化，抗肿瘤作用，并对大肠杆菌，沙门氏菌，葡萄球菌，以及多种 真菌具有抑制和杀伤作用，具有多种药理活性，但其化学性质极不稳定。目前上市的大蒜 制剂的要是蒜粉片，蒜粉包衣片和大蒜油胶丸，蒜粉片及大蒜粉肠溶包衣片主要面临的问 题是蒜氨酸纯度不高，在制备和储存过程中蒜酶易失活，使大蒜辣素效价降低，影响其临 床应用。大蒜油胶丸中大蒜辣素的含量极低且成分复杂，主要作为保健品上市。中国专利 CN101549152A公开了一种蒜氨酸/蒜酶二元释药多层片的制备方法，由蒜氨酸、隔离层与 蒜酶层组成，外部包肠溶衣或普通衣。研究显示在包衣的过程中蒜酶酶活会受温度的影响 有所下降。中国专利CN101658621A公开了一种适宜批量生产大蒜冻干粉的方法，制得的冻 干粉同时含有蒜氨酸和蒜酶。在储存过程中冻干粉中的蒜氨酸和蒜酶发生不可避免的接触 生成大蒜辣素，大蒜辣素的不稳定性使其实际含量远小于理论值。微丸片具有微丸，片剂这两种剂型的优点，由无数个独立的微粒组成，是真正的多 单元制剂。单个微丸中药物的突释或缓释不会对整个制剂的释放有显著影响，保证了用药 的安全性。同时微丸片剂量可分割，在分割后仍能保持微丸原有的释药性质。此外与微丸 直接灌胶囊相比，微丸片体积更小，患者顺应性好，生产成本低，生产效率更高。
本发明公开了一种含蒜氨酸微丸、蒜酶微丸和控酸微丸的大蒜辣素前药微丸片。从保护药物的稳定性以及保证迅速生成有效成分出发，分别制备了三种微丸，三种微丸均 为速释微丸以一定比例压片。使三种微丸均能经受压片的影响，并确保微丸片不受胃液PH 影响生成较高产率的大蒜辣素，研究出了一种能克服胃酸PH生成大蒜辣素的新型大蒜辣 素前体药物制剂。研究发现，蒜酶在1- 胃排空后，酶活力下降，会影响大蒜辣素生成量。本发明旨 在使蒜氨酸和蒜酶在胃部反应生成大蒜辣素以减少制剂胃肠道停留时间，避免长时间胃排 空对蒜酶活性的影响。因此，本发明添加入控酸剂，三部分各自制成微丸，在贮存中不发生 干扰，而一旦到胃里，则迅速释放，蒜氨酸和蒜酶形成大蒜辣素，控酸剂则使胃中PH迅速升 高，保证了蒜酶在胃中不受胃酸影响而活性下降。控酸剂优选碳酸氢钠、碳酸钙、倍半碳酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、枸橼酸钙、葡 糖酸钙、乳酸钠、乙酸钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钾、乳酸钙、甘油磷酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸镁、 葡萄糖酸镁、乳酸镁、氢氧化钾中的一种或几种。这些控酸剂均可以使胃中的PH升高。进一步的研究发现，不同的控酸剂其控酸速度和控酸能力也不同。我们选择几种控酸盐，将其投至150ml人工胃液中，记录其使人工胃液pH上升至 5所需的用量和时间，结果如下表1不同控酸剂其使人工胃液pH上升至5所需的用量和时间本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种胃内生成大蒜辣素的前体微丸片及其制备方法，提供一种能克服胃酸环境迅速生成大蒜辣素的速释制剂。其特征是由蒜氨酸微丸、蒜酶微丸和控酸微丸三种微丸压片而成。蒜氨酸微丸由蒜氨酸和辅料制成，蒜酶微丸由蒜酶和辅料制成，控酸微丸由控酸盐组合和辅料制成。当该剂型在胃酸环境时，所述的控酸盐微丸中的组合盐成分迅速调节胃酸环境酸度，将pH值调节并保持在合适的范围内，保证蒜酶活性，并催化蒜氨酸生成大蒜辣素。克服了以往大蒜制剂大蒜辣素含量低，或胃肠排空时间过长致使蒜酶失活，大蒜辣素产率降低的缺点。