专利名称：使用sglt2抑制剂及其组合物在对先前用其它抗糖尿病药进行的治疗具有耐受的患者中 ...的制作方法高血糖，即血糖升高，是糖尿病的一个标志。血糖通常在肾中在肾小球过滤但在近端小管(肾)中主动重吸收。钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2似乎是负责在该位点葡萄糖重摄取的主要转运蛋白。所述SGLT抑制剂根皮苷(phlorizin)及紧密相关的类似物在糖尿病啮齿动物和狗中抑制所述重摄取过程，通过促进葡萄糖分泌导致血糖水平的正常化而无血糖过低的副作用。已报道对Zucker糖尿病大鼠用SGLT2抑制剂进行长期出个月)治疗改善了对血糖过高的胰岛素反应、改善了胰岛素敏感性且延缓了这些动物中的肾病和神经病变的发作，而在肾中无可检测的病状且在血浆中无电解质失衡。在糖尿病患者中对SGLT2的选择性抑制预期地通过增强葡萄糖在尿中的分泌来使血糖正常化，由此改善胰岛素敏感性且延缓糖尿病并发症的发展。糖尿病治疗是重要的健康问题且尽管存在广泛的可用疗法，病情仍然继续发展。II型糖尿病(T2DM)为由胰岛素抵抗和减弱的胰脏￠-细胞功能引起的进行性疾病。胰岛素由胰脏￠-细胞产生且介导细胞内葡萄糖摄取和清除。胰岛素抵抗的特征在于缺乏对该激素作用的反应，其导致葡萄糖由循环的细胞内清除降低和葡萄糖通过肝的生产过剩。目前可用的治疗II型糖尿病的疗法增强了所述作用或递送胰岛素以降低血糖。然而，尽管进行了所述疗法，但是许多患者不能实现对它们的II型糖尿病的控制。根据全国健康和营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)III，仅36%的用目前疗法治疗的II型糖尿病实现了定义为AlC < 7.0%的血糖控制。为了治疗II型糖尿病，可建议使用多重药理药物的强力疗法。由NHANES II至III，胰岛素+口服药物的使用已由约3%增加至11%。因此，II型糖尿病(T2DM)的高血糖治疗仍然是一个重大挑战，特别是对于随着疾病发展需要胰岛素的患者。近年来已研究了胰岛素与口服抗糖尿病药(OADs)的各种组合且增加的数目的患者已采取了这些治疗方案。Poulsen,M. K. et al. ,“The combined effectof triple therapy with rosiglitazone, metformin, and insulin in type 2 diabetic patients”，Diabetes Care,26(12) :3273-3279(2003) ;Buse,J. ,“Combining insulin andoral agents”，Am. J. Med. , 108 (Supp. 6a) :23S_32S (2000)。通常，这些组合疗法随着时间推移在控制高血糖中变得不那么有效，特别是在体重增加和恶化的胰岛素抵抗损害胰岛素反应途径时。低血糖、体重增加及随后的增加的胰岛素抵抗为限制胰岛素的最佳滴定和有效性的显著因素(Holman, R. R. et al. , “Addition of biphasic, prandial, or basal insulinto oral therapy in t ype 2 diabetes”，N. Engl. J. Med. , 357 (17) : 1716-1730 (2007))。胰岛素疗法中的体重增加主要是糖尿减少的结果且认为与血糖过多的校正成正比(Makimattila, S. et al., “Causes of weight gain during insulin therapy with andwithout metformin in patients with Type II diabetes mellitus”， Diabetologia,42(4) :406-412 (1999))。当单独使用胰岛素或与OAD—起使用时，胰岛素驱使体重增加(Buse, J.，supra)。在一些情况下，强力的胰岛素疗法可能使脂质超载恶化且经一连串热量过剩、增加的脂肪形成、增加的肥胖、增加的胰岛素抵抗、3 -细胞毒性和高血糖使疾病进程复杂化(Unger, R. H. ,“Reinventing type 2 diabetes pathogenesis, treatment, andprevention”，JAMA, 299 (10) 1185-1187 (2008))。在通常使用的 OAD 中，由于随着改善的血糖控制而糖尿排出，噻唑烧二酮(thiazolidinedione,TZD)和磺酰脲(sulfonylurea)本质上促成体重增加。使用二甲双胍(metformin)(通过抑制肝葡萄糖排出量起作用)或基于肠降血糖素的DPP-4抑制剂时体重增加不太明显。总体上，存在对新的可安全增加至胰岛素-依赖性疗法以帮助实现血糖目标而不增加体重增加或低血糖的风险的药物的迫切需要。治疗高血糖的新的方法涉及用于肾的葡萄糖重吸收的靶向转运蛋白(Kanai，Y. etal.,“The human kidney low affinity Na+/glucose cotransporter SGLT2. Delineationof the major renal reabsorptive mechanism for D-glucose，，, J. Clin. Invest. , 93 (I)397-404(1994))。选择性阻断位于肾的近端小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)的药物可抑制葡萄糖的重吸收且诱导其经排尿消除(Brown, GK. ,“Glucose transporters structure, function and consequences of deficiency，，，J. Inherit. Metab. Dis.,23(3) :237-246(2000)) 0 SGLT2抑制已在临床前模型中显示为降低胰岛素的血糖不依赖性(Han, S. et al. , “Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucosehomeostasis in normal and diabetic rats，，，Diabetes, 57 (6) 1723-1729 (2008)；Katsuno, K. et al. , “Sergliflozin, a novel selective inhibitor of low-affinitysodium glucose cotransporter(SGLT2), validates the critical role of SGLT2 inrenal glucose reabsorption and modulates plasma glucose level ”，J. Pharmacol.Exp.Ther.，320(I) :323-330(2007))。达格列嗪(dapagliflozin)(其在美国专利6，515，117中披露)为经肾通过抑制SGLT2的钠-葡萄糖重吸收抑制剂，其导致尿中葡萄糖的增加的分泌。该作用以非胰岛素依赖方式降低血糖。达格列嗪目前正在进行用于治疗II型糖尿病的临床研究(Han，S. et al.，supra ；Meng, ff. et al. , “Discovery of dapagliflozina potent, selective renalsodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2)inhibitor for the treatment oftype 2 diabetes”，J. Med. Chem. , 51 (5) : 1145-1149 (2008))。达格列嚷的 2a 和 2b 期研究已证实在患有T2DM的患者中单独使用达格列嗪或与二甲双胍联用时降低高血糖的效力(Komoroski,B. et al. , “Dapagliflozin,a novel,selective SGLT2 inhibitor,improvedglycemic control over 2 weeks in patients with type 2diabetic mellitus”， Clin.Pharmacol. Ther. , 85 (5) :513-519(2009) ；List, J. F. et al. , “Dapagliflozin-inducedglucosuria is accompanied by weight loss in type 2diabetic patients，，，68thScientific Sessions of the American Diabetes Association,San Francisco，CA，June6-10，2008，Presentation No. 0461P)。已发现达格列嗪不经胰岛素信号转导途径起作用且在控制患者血糖中有效，所述患者的胰岛素信号转导途径不能很好工作。这应用于在II型糖尿病及由例如胰岛素受体突变引起的胰岛素抵抗综合征中的极度胰岛素抵抗(extreme of insulin resistance)。
本发明提供了用于在哺乳动物受试者或患者(包括人类受试者或患者)中治疗II型糖尿病的方法，所述受试者或患者已在用一种或多种口服抗糖尿病药和/或注射用抗糖尿病药(其可包括胰岛素)进行的治疗中治疗失败，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物受试者或患者给药治疗有效量的SGLT2抑制剂的步骤。在一些实施方案中,本发明用于在哺乳动物受试者或患者(包括人类受试者或患者)中治疗II型糖尿病的方法包括给药治疗有效量的达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物(也称为达格列嗪丙二醇溶剂化物或达格列嗪-PGS)的步骤，所述受试者或患者已在用一种或多种抗糖尿病药进行的治疗中治疗失败。进一步根据本发明，在所描述的任何方法中，所述方法包括对哺乳动物受试者或患者给药药物组合物的步骤，所述药物组合物包含治疗有效量的SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS及至少一种药用载体、稀释剂或辅料。例如，在本发明任何方法中，所述方法包括对哺乳动物受试者或患者给药药物组合物的步骤，所述药物组合物含有治疗有效量诸如约I至约200mg/天的达格列嗪或达格列嗪-PGS及至少一种药用载体、稀释剂或辅料。在本发明任何方法中，诸如0. 5至约350mg/天的SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS可与一种或多种其它口服和/或注射用抗糖尿病药联合给药，所述其它口服和/或注射用抗糖尿病药可为本申请描述的其它SGLT2抑制剂和/或可为除SGLT2抑制剂外的一种或多种抗糖尿病药，所述除SGLT2抑制剂外的一种或多种抗糖尿病药可包括胰岛素和/或其它或额外治疗剂，所述其它或额外治疗剂可为抗肥胖症药、抗高脂血症药、用于治疗动脉粥样硬化的药物、抗高血压药和/或抗血栓或抗凝血药诸如血小板聚集抑制剂。在一个实施方案中，所述一种或多种抗糖尿病药和/或一种或多种其它治疗剂以治疗有效量来给药。在本发明使用一种或多种SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS与一种或多种抗糖尿病药和/或其它额外治疗剂的组合的方法的一个实施方案中，所述其它额外治疗剂可为抗肥胖症药、抗高脂血症药、用于治疗动脉粥样硬化的药物、抗高血压药和/或抗血栓或抗凝血药诸如血小板聚集抑制剂，所述一种或多种其它抗糖尿病药的剂量(与SGLT2抑制剂联用)为通常推荐用于治疗糖尿病的最低剂量的约20%至通常推荐用于治疗糖尿病的剂量的约100%。在本发明方法的其它实施方案中，所述患者用SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS及一种或多种抗糖尿病药治疗，其中所述抗糖尿病药选自双胍诸如二甲双胍、磺酰脲诸如格列本脲(glyburide)或格列卩比嗪(glipizide)、葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR Y激动剂、PPAR a/y双重激动剂、aP2抑制剂、DPP4抑制剂、胰岛素增敏剂诸如罗格列酮(rosiglitazone)或卩比格列酮(pioglitazone)、胰高血糖素样肽-I (GLP-1)受体激动剂、葡萄糖激酶活化剂、DGAT抑制剂、CCR2拮抗剂、11- ^ -HSD (羟化类固醇脱氢酶)、胰岛素、氯茴苯酸(meglitinide)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂或它们的组合。在其它实施方案中，本发明提供了在哺乳动物特别是人类中治疗II型糖尿病的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS与一种或多种抗糖尿病药的组合的步骤，其中所述抗糖尿病药选自二甲双胍、格列本脲、格列美脲(glimepiride)、格列甲嗪(glipyride)、格列卩比嗪、艾塞那肽(exenatide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列齐特(gliclazide)、沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、吡格列酮、罗格列酮、胰岛素、G1-262570、伊格列酮(isaglitazone)、JTT-501、剛-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈(r印aglinide)、那格列奈(nateglinide)、KAD 1129、AR-H039242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、NVP-DPP-728A 或它们中两 种或更多种的组合。在本发明方法的其它实施方案中，剂量范围为约0. 5至约200mg/天的达格列嗪或达格列嗪_PGS与医生开具处方的剂量或在最新的Physicians’ Desk Reference (PDR)中公开的剂量的胰岛素和/或剂量范围为约500至约2000mg/天的二甲双胍和/或剂量范围为约0. 5至约25mg/天的罗格列酮(AVANDIA , Glaxo-Wellcome)或剂量范围为约0. 5至约 75mg/ 天的批格列酮(ACTOS , Takeda Pharmaceuticals America, Inc.)联合给药。在本发明方法的其它实施方案中，(a)剂量为约0. 5至约200mg/天的达格列嗪或达格列嗪-PGS与医生开具处方的剂量或在TOR中描述的剂量的胰岛素联合给药；或(b)剂量为约0. 5至约200mg/天的达格列嗪或达格列嗪-PGS与医生开具处方的剂量或在I3DR中描述的剂量的胰岛素及剂量为约500至约2000mg/天的二甲双胍联合给药；或(c)剂量为约0.5至约200mg/天的达格列嗪或达格列嗪-PGS与医生开具处方的剂量或在I3DR中描述的剂量的胰岛素及剂量为约0. 5至约75mg/天的吡格列酮(ACTOS , Takeda Pharmaceuticals America, Inc.)或剂量为约 0. 5 至约 25mg/ 天的罗格列丽(AVANDIA , Glaxo-WelIcome)联合给药；或(d)剂量为约0. 5至约200mg/天的达格列嗪或达格列嗪-PGS与医生开具处方的剂量或在I3DR中描述的剂量的胰岛素、剂量为约500至约2000mg/天的二甲双胍及剂量为约0. 5至约75mg/天的卩比格列酮或剂量为约0. 5至约25mg/天的罗格列酮联合给药。本发明其它实施方案为SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS在制备用于在哺乳动物特别是人类中治疗II型糖尿病的药物中的用途。本发明其它实施方案为SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS与一种或多种抗糖尿病药和/或一种或多种抗肥胖症药的组合在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。所述抗糖尿病药和/或抗肥胖症药在SGLT2抑制剂前给药、在SGLT2抑制剂后给药或与SGLT2抑制剂同时给药。本发明其它实施方案为SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS在制备用于治疗本申请定义的II型糖尿病的药物中的用途，其中所述治疗包括以同时使用或按任何顺序先后使用的方式对哺乳动物给药SGLT2抑制剂与抗糖尿病药和/或抗肥胖症药的组合的步骤。本发明其它实施方案为SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS与一种或多种抗糖尿病药的组合在制备用于治疗本申请定义的II型糖尿病的药物中的用途，其中所述抗糖尿病药为双胍、磺酰脲、葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR Y激动剂、PPAR a/y双重激动剂、aP2抑制剂、DPP4抑制剂、胰岛素增敏剂、胰高血糖素样肽-I (GLP-I)受体激动剂、葡萄糖激酶活化剂、DGAT抑制剂、CCR2拮抗剂、11_ P -HSD、胰岛素、氯茴苯酸、PTPlB抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂或它们中两种或更多种的组合。所述抗糖尿病药在SGLT2抑制剂前给药、在SGLT2抑制剂后给药或与SGLT2抑制剂同时给药。本发明其它实施方案为SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS在制备用于治疗本申请定义的II型糖尿病的药物中的用途，其中所述治疗包括以同时使用或按任何顺序先后使用的方式对哺乳动物物种给药SGLT2抑制剂与一种或多种抗糖尿病药的组合，其中所述抗糖尿病药选自双胍、磺酰脲、葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR Y激动剂、PPAR a / Y双重激动剂、aP2抑制剂、DPP4抑制剂、胰岛素增敏剂、胰高血糖素样肽-I (GLP-I)受体激动齐U、葡萄糖激酶活化剂、DGAT抑制剂、CCR2拮抗剂、11_ P -HSD、胰岛素、氯茴苯酸、PTPlB抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂或它们中两种或更多种的组合。本发明其它实施方案为SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS与其它或额外治疗剂联用的用途，所述其它或额外治疗剂为抗肥胖症药、抗高脂血症药或用于治疗动脉粥样硬化的药物，所述药物为HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、纤维酸衍生物、阿司匹林、胆汁酸多价螯合剂、ACAT抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆固醇吸收抑制剂、胆甾醇转移蛋白(CETP)抑制剂、回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、植物雌激素、￠-内酰胺胆固醇吸收抑制剂、HDL上调剂、PPAR a激动剂和/或FXR激动剂；LDL分解代谢促进剂诸如钠-质子交换抑制剂、LDL受体诱导剂或留体糖苷、抗氧化剂或抗高半胱氨酸药、异烟肼、HMG-CoA合酶抑制剂或羊毛固醇脱甲基酶抑制剂、PPAR 6激动剂或固醇调节元件结合蛋白-I (SREBP-I);或所述其它治疗剂为抗高血压药，其为P肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L-型和/或T-型)、利尿药、肾素抑制剂、ACE抑制剂、AT-I受体拮抗剂、ET受体拮抗剂、双重ET/AII拮抗剂、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)或硝酸盐/硝酸酯；或所述其它治疗剂为血小板聚集抑制剂，其为氯吡格雷(clopidogrel)或噻氯匹定(toclopidine)或普拉格雷(prasugrel)或阿司匹林。所述额外治疗剂在SGLT2抑制剂前给药、在SGLT2抑制剂后给药或与SGLT2抑制剂同时给药。本发明其它实施方案为SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS及如上定义的其它或额外治疗剂在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。所述其它或额外治疗剂在SGLT2抑制剂前给药、在SGLT2抑制剂后给药或与SGLT2抑制剂同时给药。、在本发明使用SGLT2抑制剂与一种或多种其它或额外治疗剂的组合的方法的一个实施方案中，SGLT2抑制剂以相对于一种或多种其它或额外治疗剂的范围为约200 I至约0.1 I的重量比给药。在其它实施方案中，SGLT2抑制剂以相对于一种或多种其它或额外治疗剂 的范围为约100 I至约0.2 I的重量比给药。本发明其它实施方案为SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS与一种或多种抗糖尿病药的组合在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途，其中所述抗糖尿病药选自二甲双胍、格列本脲、格列美脲、格列甲嗪、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、沙格列汀、西他列汀、维格列汀、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、罗格列酮、胰岛素、G1-262570、伊格列酮、JTT-501、艾塞那肽、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、那格列奈、KADl 129, AR-H039242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、NVP-DPP-728A 或它们中两种或更多种的组合。所述抗糖尿病药在SGLT2抑制剂前给药、在SGLT2抑制剂后给药或与SGLT2抑制剂同时给药。本发明其它实施方案为SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS仅与胰岛素的组合、SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS仅与二甲双胍的组合、SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS仅与噻唑烷二酮诸如吡格列酮或罗格列酮的组合、达格列嗪或达格列嗪-PGS与二甲双胍和胰岛素的组合、达格列嗪或达格列嗪-PGS与胰岛素和噻唑烷二酮的组合、达格列嗪或达格列嗪-PGS与二甲双胍和噻唑烷二酮的组合或达格列嗪或达格列嗪-PGS与胰岛素、二甲双胍和噻唑烷二酮的组合在本发明方法中的用途，其中所述噻唑烷二酮优选为吡格列酮或罗格列酮。在本发明方法中使用的SGLT2抑制剂可为C-芳基葡萄糖苷(也称为C-葡萄糖苷)或0-芳基葡萄糖苷(也称为0-葡萄糖苷)，其将在下文详细描述。在本发明使用SGLT2抑制剂诸如达格列嗪或达格列嗪-PGS与一种或多种抗糖尿病药的组合的方法的一个实施方案中，SGLT2抑制剂以相对于一种或多种其它抗糖尿病药的范围为约200 I至约0.1 I的重量比给药。在其它实施方案中，SGLT2抑制剂以相对于一种或多种其它抗糖尿病药的范围为约100 I至约0.2 I的重量比给药。本发明提供了 SLGT2抑制剂在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供了 C-芳基葡萄糖苷或0-芳基葡萄糖苷和一种或多种抗糖尿病药在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。例如，本发明提供了达格列嗪或达格列嗪-PGS在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。在所描述的任何用途中，所述SLGT2抑制剂以治疗有效量来给药。本发明提供了作为用于治疗II型糖尿病的药物的SLGT2抑制剂与一种或多种抗糖尿病药的组合。在一个实施方案中，本发明提供了作为用于治疗II型糖尿病的药物的C-芳基葡萄糖苷或0-芳基葡萄糖苷与一种或多种抗糖尿病药的组合。例如，本发明提供了作为用于治疗II型糖尿病的药物的达格列嗪或达格列嗪-PGS与一种或多种抗糖尿病药的组合。在所描述的任何用途中，所述SLGT2抑制剂以治疗有效量来给药。本申请使用的术语“极度胰岛素抵抗”也称为“严重胰岛素抵抗”，是指尽管用每天>=50个单位的胰岛素+ 口服胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮诸如吡格列酮或罗格列酮和/或二甲双胍)进行治疗，但血糖控制仍然是不充分的。本申请使用的术语“治疗有效量的SLGT2抑制剂”是指在哺乳动物受试者或人类中将血浆葡萄糖水平降低至医学上可接受的水平(通过ADA标准来确定)的SLGT2抑制剂的量或剂量。本申请使用的术语“达格列嗪-PGS”是指达格列嗪丙二醇溶剂化物或达格列嗪丙二醇水合物，包括达格列嗪丙二醇的(S)形式和(R)形式。本申请使用的术语“低血糖症”是指每分升(dL)低于60mg的血糖水平。本申请使用的术语“糖尿病”是指II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，其中患者在饮食和运动的情况下具有不充分的血糖控制(HbAle < 7% )且包括高血糖症且可包括极度胰岛素抵抗。本申请使用的术语“高血糖症”是指每分升(dL)高于ISOmg的血糖水平。就先前用一种或多种口服抗糖尿病药和/或注射用抗糖尿病药进行的治疗而言的术语“失败”是指接受所述先前治疗的II型糖尿病患者不能实现被定义为< 7. 0%的血糖控制。本申请使用的术语“药用载体”是指无毒的惰性的固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包囊材料或任何类型的制剂辅料。可作为药用载体的一些物质实例为糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状西黄蓍胶；麦芽醇；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油类，诸如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；不含有热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；其它无毒的相容的润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣剂；甜味剂；矫味剂；芳香剂；防腐剂；和抗氧化剂。本发明提供了药物组合物，其单独含有SGLT2抑制剂(优选为达格列嗪或达格列嗪-PGS)或含有SGLT2抑制剂(优选为达格列嗪或达格列嗪-PGS)及上述一种或多种抗糖尿病药诸如二甲双胍和噻唑烷二酮和/或一种或多种治疗剂诸如抗肥胖症药，将它们与在本发明方法中使用的一种或多种无毒的药用载体、稀释剂或辅料配制在一起。可将所述药物组合物配制成用于口服给药的固体或液体形式或配制成用于胃肠外注射或直肠给药。水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的合适实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)及注射用有机酯诸如油酸乙酯。可例如通过使用包衣诸如卵磷脂、在分散液的情况下保持所需要的粒度及使用表面活性剂来保持合适的流动性。 这些组合物也可含有辅料诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。对微生物活动的防止可通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来保 证。还可包括等渗剂例如糖、氯化钠等。注射用药物形式的延长吸收可通过使用吸收延长剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。在实施本发明方法以治疗哺乳动物受试者或患者的过程中，可对需要治疗的哺乳动物受试者或患者以一定量单独给药SGLT2抑制剂或联合给药SGLT2抑制剂与一种或多种其它抗糖尿病药和/或一种或多种其它治疗剂，所述一定量可高达用于治疗糖尿病(升高的血糖水平)的量但低于引起低血糖症的量。每天剂量基于哺乳动物受试者或患者及所使用的具体SGLT2抑制剂和所使用的其它抗糖尿病药来调整。当成功地治疗II型糖尿病且可能出现极度胰岛素抵抗时，可降低所述剂量。在一个实施方案中，可对哺乳动物受试者或患者以一定量给药SGLT2抑制剂，所述一定量可成功地治疗糖尿病(升高的血糖水平)且低于引起低血糖症的量。例如，在一个实施方案中，以每天约Img至约IOOOmg的量口服给药所述SGLT2抑制剂。在其它实施方案中，以约0. 5mg至约350mg/天的量口服给药所述SGLT2抑制剂。在其它实施方案中，以约Img至约200mg/天或约2. 5mg至约75mg/天的量口服给药所述SGLT2抑制剂。在其它实施方案中，以约5mg至约50mg/天的量口服给药所述SGLT2抑制剂。所描述的所有剂量可按单一剂量或按例如每天I至4次的分份给药形式来给药。 在一个实施方案中，本发明方法包括给药SGLT2抑制剂达格列嗪丙二醇水合物(称为达格列嗪-PGS或dapa-PGS)的步骤，所述SGLT2抑制剂达格列嗪丙二醇水合物参见美国申请11/765,481(公开号为US 2008/0004336 Al)，出于任何目的而将所述美国申请11/765,481的全部内容并入本申请作为参考。达格列嗪-PGS可呈(S)形式或(R)形式。达格列嗪-PGS的(S)形式如以下化合物I所示

本发明提供了用于治疗患有II型糖尿病的患者的方法，所述患者已在先前的一种或多种口服和/或注射用抗糖尿病药的给药方案中治疗失败，所述方法包括对所述患者单独给药治疗有效量的SGLT2抑制剂或与其它抗糖尿病药和/或其它治疗剂联合给药的步骤。本发明也提供了用于本发明方法的药物组合物，其含有达格列嗪或达格列嗪-S-丙二醇溶剂化物及一种或多种抗糖尿病药和/或其它治疗剂。