专利名称：Parp抑制剂对脂肪酸合成的抑制及其治疗方法PARP抑制剂对脂肪酸合成的抑制及其治疗方法本申请是申请日为2007年9月5日、申请号为200780037101.4(国际申请号为 PCT/US2007/077662)、发明名称为“PARP抑制剂对脂肪酸合成的抑制及其治疗方法”的申请的分案申请。交叉引用本申请要求2006年9月5日提交的美国临时申请60/842479的优先权，该文献通过引用全部引入本申请。脂肪酸合酶(FAQ是将碳水化合物转化成脂肪酸必需的酶。在正常人体中，脂肪酸合成途径由于膳食脂肪的水平足够高而下调。但是，在许多的人恶性肿瘤和它们的前期病变中，例如前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌，组织表达高水平的脂肪酸合酶，从而产生高水平的脂肪酸。在大多数人类癌症中的FAS上调导致FAS在恶性癌症表型的形成、维持和/或强化中发挥作用和FAS可以是抗癌药物开发的靶标的观念。世界上大约12亿人体重超重且其中至少3亿人是肥胖的。在美国，超过九千七百万成人(即超过一半)是超重的且几乎五分之一的成人是肥胖的。减少肥胖者中的脂肪酸合成可能是肥胖症的有效治疗方法。在体外用浅蓝菌素(FAS上的β -酮脂酰合成酶反应的共价灭活剂)处理癌细胞导致细胞通过细胞凋亡而死亡，表明具有高度活跃的脂肪酸合成的癌细胞需要有功能的途径(Pizer等，(1996) Cancer Res. 56，2745-2747)。但是，浅蓝菌素具有有限的体内活性。FAS 显示为被Her-2/neu在转录、翻译和生物合成活性水平上调节的基因中的一个(Menedez 等，(2005) Drug New Perspect，18 (6)，July/August)。该Her-2/neu-诱导的乳腺癌相关FAS 的上调可受到抗Her-2/neu抗体(如曲妥单抗)的抑制。采用C75 (脂肪酸合成的抑制剂) 的研究已显示通过肿瘤组织中脂肪酸合成的抑制的抗肿瘤活性(Kuhajda等，(2000) Proc. Natl. Acad. Sci. vol. 97，no. 7，3450-3454)。FAS 抑制剂也显示激活体重减轻途径(Loftus, Τ. M.等，(2000) Science 288,2379-2381)。由于脂肪酸合成在癌症和体重增加途径中起作用，因此一直需要开发高效的脂肪酸合成抑制剂。
本发明的一个方面涉及治疗脂肪酸合成和代谢相关疾病的方法，包括对需要的患者施用有效量的PARP抑制剂或其代谢物以抑制脂肪酸合成，其中所述脂肪酸合成相关疾病是肥胖、糖尿病或心血管疾病。本发明的另一个方面涉及治疗对象的癌症的方法，包括(i)确定来自对象的样品中的脂肪酸水平，和(ii)施用有效量的PARP抑制剂或其代谢物以抑制脂肪酸合成，其中施用是基于所述脂肪酸水平，从而治疗对象的癌症。在本发明的一些实施方式中，脂肪酸是中链脂肪酸或长链脂肪酸。中链脂肪酸包括C:6-C:12。长链脂肪酸包括大于12个碳的链长度。在一些实施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制葡萄糖途径的至少一种酶。在一些实施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制脂肪酸生物合成途径的至少一种酶。在一些实施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制至少一种选自乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A、乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶的酶。在一些实施方式中，脂肪酸合酶包括酰基载体蛋白、乙酰转移酶、丙二酰转移酶、3-酮-酰基-ACP合成酶、 3-酮酰基-ACP还原酶、3-羟基-酰基-ACP脱水酶和烯酰基-ACP还原酶。在一些实施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制脂肪酸合酶的至少一种酶。在一些实施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制从葡萄糖合成乙酰辅酶A。在一些实施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制从乙酰辅酶A合成脂肪酸。在本发明前述方面的一些实施方式中，长链脂肪酸为C: 14-c:30。在一些实施方式中，长链脂肪酸为C:14、C:16、C:18、C:18-1、C:20、C:22或C:24。在一些实施方式中，抑制通过分析葡萄糖途径或脂肪酸生物合成途径的代谢物或分子流确定。在一些实施方式中， 代谢物选自葡萄糖、糖原、乳酸、CO2、脂肪酸、乙酰辅酶A、RNA核糖和DNA脱氧核糖。在一些实施方式中，代谢物为用于分析而进行了化学衍生化。在一些实施方式中，分析包括质谱分析。在一些实施方式中，质谱分析是质量同位体分布分析(mass isotopomer distribution analysis)。在一些实施方式中，脂肪酸水平是上调的。在本发明前述方面的一些实施方式中，PARP抑制剂或其代谢物是式I的化合物、 其药学上可接受的盐或其前药本发明涉及治疗脂肪酸合成相关疾病的方法，包括向需要的患者施用有效量的PARP抑制剂或其代谢物以抑制脂肪酸合成，其中所述脂肪酸合成相关疾病是肥胖、糖尿病或心血管疾病。本发明还涉及治疗对象的癌症的方法，包括(i)确定来自对象的样品中的脂肪酸水平，和(ii)施用有效量的PARP抑制剂或其代谢物以抑制对象中的脂肪酸合成，其中所述施用是基于所述脂肪酸水平，从而治疗对象的癌症。本发明进一步涉及通过向需要的患者施用有效量的PARP抑制剂或其代谢物以抑制脂肪酸合成而治疗Her-2相关癌症的方法。