埃罗替尼的合成中间体及其制备方法

叶德, 朱国荣, 柳志炜, 颜军

2012年7月11日

2010年12月20日

2010年12月20日

浙江海正药业股份有限公司

A61K31/517GK102557977SQ201010603059

埃罗 替尼 中间体 合成

1.具有如下结构式的式V化合物2.一种制备式V化合物的方法，其特征在于将式IV化合物在还原剂作用下还原得到式V化合物3.一种用于制备如权利要求2所述式IV化合物的方法，其特征在于将式III化合物氧化得到式IV化合物4. 一种用于制备如权利要求3所述式III化合物的方法，其特征在于包括以下步骤 a)以3，4-二羟基苯甲醛为原料，在无机碱或有机碱作用下通过下述反应得到式II化合物5. 一种用于制备式I化合物的方法，其特征在于将式V化合物经过如下步骤得到式I 化合物a)式V化合物在环化试剂的作用下得到具有如下结构式的式VI化合物6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应的溶剂选自乙酸乙酯、甲醇或乙醇；催化剂为2% -20% (重量百分比)含量的钯碳的盐酸或者醋酸溶液；还原试剂选自氢气、甲酸胺、锌粉、铁粉或保险粉7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于氧化所用氧化剂为双氧水，所用溶剂选自甲醇的氢氧化钠溶液或乙醇的氢氧化钠溶液，反应过程中PH控制在10. 5-11. 5之间， 反应温度为40-50°C8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤a)反应的溶剂选自甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；有机碱选自三乙胺、三甲胺、 三丙胺或二异丙基乙基胺9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤b)硝化反应所用混酸为醋酸与硝酸， 反应温度为0-30°C10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤a)中环化试剂为甲酰胺和甲酸胺， 反应温度为160-190°C，优选170-180°C11.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤b)中氯代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或三氯氧磷；溶剂为二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷或正己烷12.—种制备式V化合物的中间体式IV化合物，其结构式为13. 一种制备式IV化合物的中间体式III化合物，其结构式为14.权利要求1、12、13任一项所述的化合物在制备抗癌药物盐酸埃罗替尼中的应用,

本发明涉及制药领域，更具体地说，本发明涉及一种N-(3-乙炔苯基)- ，7-二 (2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐(盐酸埃罗替尼)以及相关中间体的制备方法