专利名称：一种鱼腥草注射液及其制备方法鱼腥草是中药三白草科多年生草本植物蕺菜(Howtingria cordata Thanb)的全草。现代药学研究表明，其含有葵酰乙醛、月桂醛、菠烯、月桂烯以及甲基正壬酮等挥发性成分。传统医学认为，其茎和叶可以入药，性微寒，味辛，归肺经，具有清热解毒，消肿排毒，利尿通淋之功效，主治肺痈吐脓、痰热咳喘、热痢热淋、痈肿疮毒等。鱼腥草在中医学早已经是 传统药物。近年来，人们对于鱼腥草进行了深入的研究，并开发出鱼腥草的注射液剂型。早在上世纪60年代，我国科技人员即开始鱼腥草注射剂的研制，70年代开发成功并上市使用。该药是临床常用抗菌药物，具有不产生抗药性、价格低廉等优点，也是传统中药发展为现代中药制剂的典型。该药在抗病毒、退热等方面疗效可靠、速度快，被称为“中药抗生素”。卫生部标准(WS3-B-3264-98)公开了鱼腥草注射液的制备方法，即“取鲜鱼腥草2000g进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液约1000ml，加入7g氯化钠及5g聚山梨酯80，混匀，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。”鱼腥草注射液因疗效突出而逐渐成为临床抗感染的重要治疗药物。但是随着广泛使用，其不良反应的报道也不断增多。从国家药品不良反应监测中心数据库收到的使用鱼腥草注射液等注射剂的不良反应病例报告来看。主要的严重不良反应表现为过敏性休克、全身过敏反应和呼吸困难等，并有死亡病例发生。主要包括皮肤和全身过敏反应，临床表现为皮疹、剥脱皮炎；咳嗽、口干、气促、呼吸困难、急性肺水肿；恶心、呕吐；过敏性休克、过敏性哮喘、喉头水肿等。(连纯钢，薛佩华，孔德风，等.鱼腥草注射液引起过敏反应2例.药物不良反应杂志，2001，3(3)198-20)据报道，鱼腥草注射液每年产值在85亿元左右，2005年注射人次达到6亿。2006年6月，国家食品药品监督管理局叫停了鱼腥草注射液等7个注射剂品种，全国195家鱼腥草注射药品生产企业在06年估计损失20亿元。其最严重的问题是过敏性休克急性死亡。研究表明，中药材在储运过程中由于环境温度、湿度等原因产生霉变，不仅影响其中有效成分的含量，而且还会产生毒素，引起产品的不良反应。截至目前，还没有一种好的办法能有效地解决鱼腥草注射液引起不良反应的问题。
本发明目的在于，克服现有技术的缺陷，提供一种鱼腥草注射液，该注射液具有制剂稳定、不良反应低等优点。本发明另一目的在于提供了该鱼腥草注射液的制备方法。采用下述方法制备而成取一定量的新鲜鱼腥草药材，采用两次水蒸气蒸馏法制备蒸馏液将新鲜的鱼腥草药材用水蒸气蒸馏后，再将得到的蒸馏液重蒸馏，得到重蒸馏液；加入聚山梨酯80和氯化钠,混合均匀,加入注射用水调节体积,滤过,灌封,灭菌,制备成注射液；其中，所述新鲜鱼腥草药材的保鲜条件为采收后的鱼腥草药材储藏于不超过30°C的温度下，时间不超过28小时。优选的，采用下述方法制备而成取一定量的新鲜鱼腥草药材，采用两次水蒸气蒸馏法制备蒸馏液初次蒸馏提取得到的蒸馏液与新鲜鱼腥草的体积/质量比(v/w)为I : O. 5 I. 5，重蒸馏提取的重蒸馏液与新鲜鱼腥草体积/质量比(v/w)为I : I. 5 2.5 ;加入O. 05% O. 2% (按照鱼腥草药材的重量计)的聚山梨酯80和O. 3% O. 45% (按照鱼腥草药材的重量计)的氯化钠， 混合均匀，加入注射用水调节体积，滤过，灌封，110°C 121°C灭菌8 40分钟，制备成注射液；其中，所述新鲜鱼腥草药材的保鲜条件为采收后的鱼腥草药材储藏于不超过30°C的温度下，时间不超过26小时。最优选的，采用下述方法制备而成取一定量的新鲜鱼腥草药材，采用两次水蒸气蒸馏法制备蒸馏液初次蒸馏提取得到的蒸馏液与新鲜鱼腥草的体积/质量比(v/w)为I : 1，重蒸馏提取的重蒸馏液与新鲜鱼腥草体积/质量比(v/w)为I : 2 ;加入O. 125% (按照鱼腥草药材的重量计)的聚山梨酯80和O. 35% (按照鱼腥草药材的重量计)的氯化钠，混合均匀，加入注射用水调节体积，滤过，灌封，115°C灭菌32分钟，制备成注射液；其中，所述新鲜鱼腥草药材的保鲜条件为采收后的鱼腥草药材储藏于不超过30°C的温度下，时间不超过24小时。需要说明的是，以上产品所述的“体积/质量比(v/w) ”为蒸馏液的体积和新鲜鱼腥草的质量之比，单位分别为体积(L)/质量(kg)，或者体积(ml)/质量(g)。所述聚山梨酯80满足下列要求颜色为无色至淡黄色，酸值< 2. O,皂化值为45 55，酸碱度为5. O 7. 5，水分(1.0%，炽灼残渣彡O. 15%，过氧化值彡10，砷盐彡O. 0002%,肉豆蘧酸彡1.0%，棕榈酸彡2.0%，棕榈油酸彡1.0%，硬脂酸彡2.0%，油酸彡90.0%，亚油酸彡3.0%，亚麻酸(I. 0%，环氧乙烷彡O. 0001%，二氧杂环彡O. 001%，每Img中含内毒素的量小于O. 6EU,溶血与凝集取本品适量，精密称定，加水制成6mg/ml的溶液作为供试液，不得溶血。本发明鱼腥草注射液中，每Iml注射液中相当于鱼腥草原药材量2g。本发明一种更加安全的鱼腥草注射液的制备方法，由以下步骤组成取一定量的新鲜鱼腥草药材，采用两次水蒸气蒸馏法制备蒸馏液将新鲜的鱼腥草药材用水蒸气蒸馏后，再将得到的蒸馏液重蒸馏，得到重蒸馏液；加入聚山梨酯80和氯化钠,混合均匀,加入注射用水调节体积,滤过,灌封,灭菌,制备成注射液；其中，所述新鲜鱼腥草药材的保鲜条件为采收后的鱼腥草药材储藏于不超过30°C的温度下，时间不超过28小时。优选的，由以下步骤组成取一定量的新鲜鱼腥草药材，采用两次水蒸气蒸馏法制备蒸馏液初次蒸馏提取得到的蒸馏液与新鲜鱼腥草的体积/质量比(V/V)为I : O. 5 I. 5，重蒸馏提取的重蒸馏液与新鲜鱼腥草体积/质量比(v/w)为I : I. 5 2.5 ;加入O. 05% O. 2% (按照鱼腥草药材的重量计)的聚山梨酯80和O. 3% O. 45% (按照鱼腥草药材的重量计)的氯化钠，混合均匀，加入注射用水调节体积，滤过，灌封，110°C 121°C灭菌8 40分钟，制备成注射液；其中，所述新鲜鱼腥草药材的保鲜条件为采收后的鱼腥草药材储藏于不超过30°C的温度下，时间不超过26小时。最优选的，由以下步骤组成取一定量的新鲜鱼腥草药材，采用两次水蒸气蒸馏法制备蒸馏液初次蒸馏提取得到的蒸馏液与新鲜鱼腥草的体积/质量比(v/w)为I : 1，重蒸馏提取的重蒸馏液与新鲜鱼腥草体积/质量比(v/w)为I : 2 ;加入O. 125% (按照鱼腥草药材的重量计)的聚山梨酯80和O. 35% (按照鱼腥草药材的重量计)的氯化钠，混合均匀，加入注射用水调节体积，滤过，灌封，115°C欠菌32分钟，制备成注射液；其中，所述新鲜鱼腥草药材的保鲜条件为采收后的鱼腥草药材储藏于不超过30°C的温度下，时间不超过24小时。需要说明的是，以上方法所述的“体积/质量比(v/w) ”为蒸馏液的体积和新鲜鱼腥草的质量之比，单位分别为体积(L)/质量(kg)，或者体积(ml)/质量(g)。本发明鱼腥草注射液中，每Iml注射液中相当于鱼腥草原药材量2g。所述聚山梨酯80满足下列要求 颜色为无色至淡黄色，酸值< 2. O,皂化值为45 55，酸碱度为为5. O 7. 5，水分彡1.0%，炽灼残渣彡O. 15%，过氧化值彡10，砷盐彡O. 0002%，肉豆蘧酸彡1.0%，棕榈酸彡2.0%，棕榈油酸彡1.0%，硬脂酸彡2.0%，油酸彡90.0%，亚油酸彡3.0%，亚麻酸(I. 0%，环氧乙烷彡O. 0001%，二氧杂环彡O. 001%，每Img中含内毒素的量小于O. 6EU,溶血与凝集取本品适量，精密称定，加水制成6mg/ml的溶液作为供试液，不得溶血。中药材从生产到使用，必然经历储存和运输等阶段。在此过程中，由于储存条件的变化会引起药材的霉变甚至影响其中有效成分的含量。因此，由于药材霉变引发的药物自身物质的降解一直是影响鱼腥草注射液安全使用的主要原因之一。本发明针对鱼腥草药材的特点，选择了新鲜鱼腥草的贮藏条件。结果表明，GAP基地采收的鱼腥草药材，贮藏时间不超过24小时，贮藏温度不超过30°C。采用该方法得到的新鲜鱼腥草药材制备的鱼腥草注射液质量稳定，使用更安全、更稳定、无毒副作用。其次，鱼腥草注射液中毒性反应还与其中含有的辅料密切相关。雷蕾等[雷蕾，蒲旭峰，杨奎等]，鱼腥草注射液静脉给药不良反应的实验研究I-犬静脉给药不良反应研究，中药药理于临床，2007，23 (5) =131-133]发现，犬静脉给与鱼腥草注射液、聚山梨酯80氯化钠注射液后均在10分钟内出现烦躁、皮肤瘙痒、面部及皮肤红斑等严重不良反应。针对这一问题，本发明通过调整鱼腥草药材的存储条件，使得鱼腥草药材更加稳定，从源头上更好地保证了产品的质量。同时，通过大量研究减少聚山梨酯80的用量，最大限度减少鱼腥草注射液不良反应发生率。并且，通过大量研究后控制聚山梨酯80的质量，使得本发明鱼腥草注射液的质量进一步取得了更好的效果。包括(I)高油酸的质量要求使油酸原料中油酸的含量超过90%，以满足产品脂肪酸组成检测项下高油酸组成的要求，降低非油酸组分的含量，产品的油酸组成已经可以满足欧洲药典的要求，有效地避免了因油酸质量变化对产品纯度的影响。(2)提高山梨醇酐的质量要求通过生产工艺的改进，提高了山梨醇酐的含量，降低了水份量，减少了聚糖酐含量，使原料色泽变浅。(3)采用高超的乙氧基化技术，产品分子量分布窄，产品中环氧乙烷和二噁烷等有害物质残留几乎为零，符合欧美药典标准。(4)采用高效酯化催化剂，酯化转化率高，产品色泽浅，无需化学脱色(双氧水)处理，过氧化值容易达到药典标准，安全性更好。(5)生产过程的无菌、无热原控制，符合注射用辅料的基本要求。在此基础上，参考EP标准，建立了聚山梨酯80的质量标准，增加了脂肪酸含量的控制及环氧乙烷与二氧六环的限量检查。大幅度的提高了聚山梨酯80的质量。·试验例一鲜鱼腥草贮藏时间和条件进一步研究I实验目的通过本次研究，对刚采收的新鲜鱼腥草采用不同的时间和条件进行贮藏，并通过对鱼腥草整个贮藏过程中外观变化情况进行观察、测定鲜鱼腥草不同贮存期指标性成分含量及断定贮存期致腐微生物类别，基本搞清楚鱼腥草贮藏过程中指标性成分变化规律，贮藏过程中影响鱼腥草质量的主要因素，并找寻到对其控制的有效方法，从而保证鱼腥草贮藏过程的可控，为确定鲜鱼腥草的最佳贮存期和最佳贮存条件提供依据，以期与种源、栽培、田间管理、采收等研究形成一个完整研究链条。2实验内容对鱼腥草采收、加工、贮存过程中外观变化情况进行观察；采用气相色谱法对指标性成分进行检测；以鲜鱼腥草为研究对象，针对贮藏过程中腐烂变质鱼腥草进行微生物变化情况的研究，确定在鱼腥草贮藏过程中引起腐烂的微生物的类别。3实验方法3. I取样方法为了保证实验的准确性，对整个实验进行三次重复。每次实验对鱼腥草采挖时间、天气状况、贮存地点、贮存时间、指标性成分含量检测取样编号和微生物实验取样时间做相应记录，见表I。表I实验采挖取样实验记录表本发明提供一种更加有效的鱼腥草注射液，采用下述方法制备而成取一定量的新鲜鱼腥草药材，采用水蒸气蒸馏法制备蒸馏液；加入辅料，在115℃条件下欠菌32分钟，制成注射液；其中，所述新鲜鱼腥草药材的保鲜条件为采收后的鱼腥草药材储藏于不超过30℃的温度下，时间不超过28小时。