专利名称：羟基红花黄色素a缓释微丸及其制备方法和应用的制作方法红花系菊科红花属植物红花的干燥花，为活血化瘀中药。现代医学中用于预防和 治疗冠心病、心肌梗死和脑血栓等中老年疾病。红花中的主要成分是红花黄色素，其中的羟 基红花黄色素A，具有吸湿性，属于查尔酮苷类的化合物，是红花有效部位的水溶性部分，具 有抗凝、活血通径、散瘀止痛、改善心脑血管供血不足等作用。羟基红花黄色素A的主要结 构如下羟基红花黄色素A(HSYA)的水溶性很大，目前临床上使用的为注射剂。然而现代 研究表明羟基红花黄色素A吸收进入体内后，其血药浓度下降较快，其在大鼠和人体内的 消除半衰期(t1/2)分别仅为30min和3. 3h，因此需要频繁给药方能发挥持续良好的疗效。专利号CN 10118U82A公开了高生物利用度的羟基红花黄色素A软胶囊及其制备 方法。羟基红花黄色素A软胶囊由羟基红花黄色素A磷脂复合物、油性介质和表面活性剂 组成。该专利发明内容旨在提高药物的口服吸收生物利用度，但是没有解决羟基红花黄色 素A进入人体后，其血药浓度快速下降的问题。此外关于羟基红花黄色素A制剂的公开报 道还有将其制成磷脂复合物和脂质载体的研究(期刊)，同样致力于改善药物胃肠吸收以 提高口服生物利用度。目前尚未有关于羟基红花黄色素A的缓释制剂的产品、专利及其他 公开报道。微丸型缓释制剂属于多单元型制剂，因其较传统的缓释凝胶骨架片具有更稳定可 控、和重现性更好的释药特性而得到了更多的关注。本专利将制备羟基红花黄色素A的缓 释微丸，并进一步填充胶囊应用于口服给药。微丸除了填充胶囊这种主要的应用形式之外， 当前亦出现了少量将微丸压制成片的文献报道和上市产品，此种片剂口服崩解后释放出包 衣小丸，并进而按照包衣小丸的释药模式释放药物，因此属于并具有多单元剂型的优点，与4微丸填充胶囊相比，微丸压制成片具有易于服用、工艺成本低和便于分剂量给药等优点。传 统片剂辅料和工艺会导致缓释微丸衣膜的融合或破裂，造成释药不稳定，而随着当前新的 压片辅料和机械工艺的出现，通过对压片辅料和工艺条件的考察优化，适宜的辅料可以在 保证物料流动性下，防止微丸衣膜的直接接触，并减少压片摩擦力，使片剂在较低压力下成 形，促使片剂在水性环境中快速崩解，并能防止衣膜融合破裂。
本发明提供了一种羟基红花黄色素A缓释微丸，该缓释微丸可在体内维持稳定持 久的血药浓度和良好的生物利用度。本发明还提供了一种羟基红花黄色素A缓释微丸的制备方法，其制备方法重现性 好，便于控制，可实现量产。本发明还提供了羟基红花黄色素A缓释微丸的应用，可用于填充胶囊或压制成片 剂，具有非常广阔的市场前景。一种羟基红花黄色素A缓释微丸，包括载药丸芯和缓释包衣层，所述的载药丸芯 包括填充剂、羟基红花黄色素A和黏合剂，所述的缓释包衣层包括缓释包衣材料、增塑剂和 致孔剂，主要原料的质量百分比组成为羟基红花黄色素A 5% 15%;±真充剂50% 93. 78%;黏合剂0.01% 3%;缓释包衣材料 30%;增塑剂0.2% 5%;致孔剂0.01% 5%。所述的填充剂选用微晶纤维素、淀粉、糊精、蔗糖、无机盐、甘露醇、乳糖中的一种 或任意比例的多种，填充剂一般没有药效，可用以增加微丸的质量和体积以利于成型，本发 明中主要用其作为药物载体，使羟基红花黄色素A的原料药可以通过黏合剂均勻的分散于 以填充剂为主要成分的载体上，形成载药丸芯。所述的黏合剂选用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素 一种或任意比例的多种。黏合剂一般没有药效，是指能使无粘性或粘性较小的物料黏合聚 结成粒的辅料，本发明中一方面可以将黏合剂加入药物和填充剂混合后的物料中，提高物 料黏度，并进一步通过挤出滚圆法或离心造粒法等制备载药丸芯；另一方面也可以将黏合 剂加入到药物溶液中，通过流化床包衣法，对空白丸芯进行药物溶液包衣，从而制得载药丸芯。所述的缓释包衣层中的缓释包衣材料选用丙烯酸树脂或乙基纤维素，包衣层中的 缓释包衣材料可通过现有技术分散于在水中，从而以水分散体的形式应用，或者选用市售 的缓释包衣材料水分散体。所述的丙烯酸树脂可以选用丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物树脂、丙烯酸乙 酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物树脂中的一种或任意比例的两 种。所述的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物树脂优选丙烯酸乙酯结构单元与甲基丙烯酸甲酯结构单元的摩尔比为2 1，分子量为5X105 IOXlO5的丙烯酸乙酯/甲 基丙烯酸甲酯聚合物树脂，其水分散体市售产品如商品名Eudmgit NE 30D的水分散体， 即优特奇 ^ 30D (Degussa Corp.，德国德固赛公司)。所述的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物树 脂优选丙烯酸乙酯结构单元、甲基丙烯酸甲酯结构单元与甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯结 构单元的摩尔比为1 2 0.1，分子量为IXlO5 2X105的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲 酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物树脂，其水分散体市售产品如商品名Eudragit RS 30D的水分散体，即优特奇 !^ 30D(德国德固赛公司，Degussa Corp.)；丙烯酸乙酯 结构单元、甲基丙烯酸甲酯结构单元与甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯结构单元的摩尔比为 1:2: 0.2，分子量为IXlO5 2X105的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化 三甲胺基乙酯聚合物树脂，其水分散体市售产品如商品名Eudmgit RL 30D的水分散体， 即优特奇 RL 30D (德国德固赛公司，Degussa Corp.)中的一种或任意比例的两种。所述的乙基纤维素的黏度优选为4厘泊(CP)、7CP、10CP或20CP，ICP = 1毫帕斯 卡·秒(ImPa · s)，具体使用时以乙基纤维素水分散体形式应用，一般可选用固含量10 % 40% (重量百分比)，乙基纤维素重量百分含量为10% 30%的市售的乙基纤维素水分散 体，如苏丽斯(Surelease)(美国卡乐康公司，Colorcon Corp.)或Aquacoat (美国富美实 公司，FMC Corp.)的商品。所述的增塑剂选用癸二酸二丁酯、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸酯、酒石酸 酯、琥珀酸酯、中链甘油三酯、油酸的一种或任意比例的多种，增塑剂具有增加衣膜柔韧性 使之不易破裂的作用。所述的致孔剂选用聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、乳糖、羟丙级甲基纤维素、聚乙烯 吡咯烷酮中的一种或任意比例混合的多种；乳糖还可以作为填充剂，一般用于制备载药丸 芯时作为填充剂，用于制备缓释包衣层时作为致孔剂；羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮 还可以作为黏合剂，一般用于制备载药丸芯时作为黏合剂，用于制备缓释包衣层时作为致 孔剂。所述的缓释包衣层还可以含有其他辅料，所述的辅料包括抗粘剂、遮光剂中的一 种或任意比例的两种。其中，所述的抗粘剂优选为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸中的一种或任 意比例混合的多种；所述的遮光剂优选为二氧化钛。所述的羟基红花黄色素A缓释微丸的制备方法，包括以下步骤(1)载药丸芯制备主要有药物软材制粒法和空白丸芯上药法两种方法A.药物软材制粒法将羟基红花黄色素A和填充剂混合均勻，加入黏合剂制成软 材，再将软材制备成载药丸芯；药物软材制粒法载药量高，但释药稳定性及丸形圆整度不如空白丸芯上药法；B.空白丸芯上药法取羟基红花黄色素A溶于含黏合剂的水溶液中，制得羟基红 花黄色素A溶液；另取以填充剂为主要成分的空白丸芯进行羟基红花黄色素A溶液的包衣， 制备载药丸芯；空白丸芯上药法丸形圆整规则、释药稳定且重现性好；(2)缓释微丸制备取缓释包衣材料、增塑剂和致孔剂，加水搅拌混勻后制得包衣液，用包衣液对步骤(1)中的载药丸芯进行包衣，包衣结束后，进一步干燥制得羟基红花黄 色素A缓释微丸。所述的羟基红花黄色素A缓释微丸，可进一步用于填充胶囊，制备羟基红花黄色 素A胶囊剂，也可以通过控制适当的微丸粒径经包衣、压片(如冲模为平冲)，进一步将微丸 压制成片，制得羟基红花黄色素A片剂。所述的羟基红花黄色素A片剂，由所述的羟基红花黄色素A缓释微丸和辅料制成， 其中所述的羟基红花黄色素A缓释微丸的质量百分含量优选为5% 15%，所述的辅料包 括片剂用填充剂、片剂用粘合剂、片剂用崩解剂、片剂用润滑剂等常用辅料中的一种或多 种。所述的片剂用填充剂优选微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种。所述的片剂用粘合剂优选聚乙烯吡咯烷酮。所述的片剂用崩解剂优选交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或两种。所述的片剂用润滑剂优选硬酯酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。制备片剂时，所述的羟基红花黄色素A缓释微丸的粒径优选为80目 100目。本发明具有如下优点本发明羟基红花黄色素A缓释微丸是直径小于2. 5mm的丸剂，属多单元型制剂，具 有载药量大、局部刺激性小、生物利用度高和释药稳定等优点，适于制成中药缓控释制剂。 该羟基红花黄色素A缓释微丸在用药后，能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的 制剂，具有减少给药次数、维持血药浓度持久稳定、提高疗效和安全性、以及降低毒副作用 等优点。本发明羟基红花黄色素A缓释微丸严格控制衣膜组成、微丸处方以及对压片工艺 条件进行进一步的优化，使本发明制备的羟基红花黄色素A缓释微丸能够进行压片，而普 通的水分散体包衣和常规压片工艺得到的微丸不能进行微丸压片。本发明缓释微丸片剂的 制备方法弥补了这一领域羟基红花黄色素A缓释微丸压制成片的公开技术的空白，克服了 传统片剂辅料和工艺会导致缓释微丸衣膜的融合和破裂的技术问题。图1 图5分别为实施例1 5制备的HSYA缓释微丸胶囊或片剂累积释放百分 率的溶出曲线；图6为家兔口服HSYA水溶液及实施例5制备的HSYA缓释微丸型片剂的体内药物 动力学曲线。
(2)缓释微丸制备工艺同实施例1中“(2)缓释微丸制备”项下操作，得到羟基 红花黄色素A缓释微丸，产品得率为96 士 1 % ；用得到的羟基红花黄色素A缓释微丸填充胶 囊，得到羟基红花黄色素A缓释微丸型胶囊成品。实施例4(1)载药丸芯制备工艺同实施例3中“⑴载药丸芯制备”项下操作。(2)缓释微丸制备工艺同实施例2中“(2)缓释微丸制备”项下操作，得到羟基红 花黄色素A缓释微丸，产品得率为93 士 2 % ；用得到的羟基红花黄色素A缓释微丸填充胶囊， 得到羟基红花黄色素A缓释微丸型胶囊成品。实施例5(1)载药丸芯制备采用空白丸芯上药法制备，取羟基红花黄色素A原料药(纯度 为70%，山东绿叶天然药物研究开发有限公司)llg，溶于水中，并加入黏合剂羟丙基甲基 纤维素(HMPC E5，日本信越化学株式会社)，使得最终包衣液中羟基红花黄色素A和羟丙基 甲基纤维素的质量分数分别为11%和2% ；另取作为填充剂的微晶纤维素(MCC)空白丸芯 (80 100目，德国J. Rettenmaier & Sobhne公司)87g于流化床(Mini-DPL型流化床包 衣设备，重庆精工制药机械有限责任公司)中，进行羟基红花黄色素A溶液的包衣，工艺参 数为包衣温度25°C、雾化压力0. 09士O.OlMpa，引风机频率20Hz，供液速度为0. 5士0. ImL/ min。包衣液用量为100g。包衣结束后取出微丸于40°C干燥池后，即可。(2)缓释微丸制备工艺同实施例2中“(2)缓释微丸制备”项下操作，得到羟基红 花黄色素A缓释微丸，产品得率为91 士0. 5%。(3)微丸压片进一步进行压片操作制备羟基红花黄色素A微丸的片 剂。取通过步骤⑴和⑵得到的缓释微丸20g，微晶纤维素(VivapurPHIO〗，德国 J. Rettenmaier&Sobhne公司)15g，乳糖(cellactose 80，德国美剂乐公司)2g，交联聚维酮 (PVPP XL，国际特品公司ISP)0. lg。工艺采用手工填充压片(DP-30单冲压片机，北京国药 龙立科技有限公司片；冲模为平冲，直径6mm)，片重0. 3g，最终得到羟基红花黄色素A缓释 微丸型片剂。该片剂硬度经测定(YD-1，天津市国铭医药设备有限公司)为3kg 4kg ；脆 碎度为0. 41 %，崩解度考察显示15分钟内片剂全部崩解通过筛网，符合中国药典2010年版 二部附录制剂通则项下有关规定(脆碎度考察减失重量不超过；崩解度为15分钟内全 部崩解)。药物累积释放度对比实验1释放度考察羟基红花黄色素A缓释微丸型胶囊及片剂的释放度分别按《中国药典》2010版二 部附录)(C溶出度测定法第一法和第二法操作，取实施例1 5方法制得的胶囊或片剂置于 900ml磷酸盐缓冲液(0. 2M，pH = 6. 8)的释放介质中(RCZ-8A智能溶出试验仪，天津大学精 密仪器厂)，转速分别为100转/分钟和50转/分钟，介质温度37士0. 5°C，定时取样5ml， 并补足空白pH = 6. 8磷酸盐缓冲液5ml，样品溶液以微孔滤膜过滤，紫外-可见分光光度 计(TU-1800紫外-可见分光光度计，北京普析通用仪器设备有限公司)401nm测定续滤液 吸收度，计算药物累积释放百分率。最后，分别对数据进行总结、归纳、处理之后进行绘图， 分别如图1 5所示。图1 图5所示，实施例1至5所制备的胶囊或片剂的累积释放百分率，从各图的对比、总体趋势上看，实施例1 5制备的胶囊或片剂的累积百分率趋势基本相同，图形 差异较小，总体上呈现缓慢释放的曲线，具有持久稳定的血药浓度，因此，可以说明实施例 1 5由缓释微丸制成的胶囊和片剂，都具有良好的缓释效果，能维持稳定的血药浓度。动物体内药物浓度对比实验2动物体内药物动力学考察取雄性新西兰大白兔共6只(2. 5kg)，随机平分为两组，一组为羟基红花黄色素A 的水溶液组作为对照(15mg/kg)，另一组为实施例5制得的缓释微丸的片剂(15mg/kg)。受 试家兔给药前自由饮水并禁食12h，次日清晨分别单次口服实验组制剂(实施例5制得的 HSYA缓释微丸片剂)3片和等剂量的对照组(HSYA水溶液)。服药时用约50ml水送服，同 时在给药前0. 5h和给药后0. 5、1、1 · 5、2、3、4、5、6、8、10、12h耳缘静脉取血2ml置肝素化离 心管中，4000转/分钟离心lOmin，移取上层血浆，精密加入冷藏的10%三氯乙酸0. 3mL,涡 旋3min，12000r/min离心lOmin，吸取上清液，进行高效液相色谱分析(Agilentl200高效液 相色谱仪，Agilent公司，美国)。表1是家兔体内的药物动力学参数。最后，对数据进行总 结、归纳、处理之后进行绘图，结果如图6所示。表1.家兔口服HSYA水溶液及缓释微丸(片剂)后的体内药物动力学参数(η = 3)


本发明公开了一种羟基红花黄色素A缓释微丸及其制备方法和应用。该缓释微丸包括填充剂、羟基红花黄色素A和黏合剂、水分散体、增塑剂、致孔剂，可以通过空白丸芯上药法或药物软材制粒法制备载药丸芯，然后再对载药丸芯进行缓释包衣，制得缓释微丸，该制剂可进一步用于填充胶囊或者压制成片。本发明还提供了一种羟基红花黄色素A缓释微丸的制备方法，其制备方法重现性好，便于控制，可实现量产。该羟基红花黄色素A缓释微丸具有载药量大、局部刺激性小、生物利用度高和释药稳定等优点。