专利名称：复方地雷他定氨溴索口腔崩解片及其制备方法 盐酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液调节剂，也是目前临床上作用最强的祛痰药。具有优越的祛痰功效，并对肺泡表面活性物质的合成和分泌具有显著的促进作用。盐酸氨溴索能刺激支气管粘液腺分泌更易于流动的粘液使痰液稀释，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物质的生成和分泌，从而降低气道阻力，降低粘液的附着力，激活粘液纤毛毯功能，促进粘液纤毛转运。与第一代及第二代祛痰药物相比，盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外，其最大特点在于它能刺激肺泡II型细胞，促进肺泡表面活性物质的合成和分泌，从而有力地增强粘液转运，促进排痰。肺泡表面活性物质的主要磷脂酰胆碱，其基本成份是软脂酸。盐酸氨溴索能促使软脂酸摄入肺泡II型细胞，从而显著增强肺泡表面活性物质的合成及分泌。且盐酸氨溴索使用安全，耐受性好，重复使用无药物蓄积。地雷他定由Schering Plough公司开发，2001年1月获欧盟批准上市，地雷他定为氯雷他定的体内主要活性代谢产物，是氯雷他定的后继药物，而口服地雷他定约是氯雷他定药效的10至20倍，动物体内约是氯雷他定的2.5至4倍。地雷他定同氯雷他定药理作用相似，具有选择性抑制外周H1受体的作用，无中枢镇静作用和抗胆碱作用，临床多用于治疗过敏性鼻炎。对于缓解与过敏性鼻炎可关的症状如喷嚏、流涕及鼻痒、鼻塞以及眼部痒及烧灼感，临床效果好。口服给药后，鼻和眼部症状及体征得以迅速缓解，亦适用于缓解慢性荨麻疹，渗痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状及体征。具有长效、强力特异性地竞争外周H1受体，阻断组胺的作用。口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。它能在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。该剂型的显著特点1.吸收快、生物利用度高；2.服用方法不需用水，方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药；3.肠道残留少，副作用少；4.避免肝肠的首过效应。通过检索，未见有关复方地雷他定氨溴索口腔崩解片的相关文献和专利报道。
本发明的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高药物活性成分的生物利用度和血药浓度，同时改善盐酸氨溴索特殊味苦、服用方便的复方地雷他定氨溴索口腔崩解片及其制备方法。本发明复方地雷他定氨溴索口腔崩解片除了主药外，还含有辅料。辅料为适合制成口腔崩解片的任何一种可利用的辅料，它们可以包括填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂或掩味剂、粘合剂、润滑剂等。每个口服制剂单位中，含有地雷他定的量为1.25-20mg，优选为2.5-10mg，含活性成分盐酸氨溴索的量为10-90mg。优选为20-60mg。两种活性成分的比例为1∶24-2∶3。本发明所述的每个制剂单位含活性成分地雷他定的量更优选为5mg，盐酸氨溴索的量更优选为30mg。两种活性成分的比更优选为1∶6。
由于口腔崩解片要求在口腔内迅速崩解、口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择是制备口腔崩解片的关键。
本发明经过选择，找到了适合复方地雷他定氨溴索口腔崩解片的药用辅料，其中填充剂选择用来增加口腔崩解片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量，本发明中填充剂优选自淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、蔗糖、果糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物。
崩解剂的种类和用量的选择对于本制剂能否在规定时间内完全崩解至关重要。本发明崩解剂选择包括低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或其中几种的混合物。
在口腔崩解片中可以加入适量泡腾剂，有助于片剂的崩解，并且适量的酸还可以调节口味。本发明选择的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四已酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物。
当主药在制剂中的重量百分较高时，由于可能出现苦味，因此可以选择加入适量的掩味剂以增加患者耐受性，本发明的掩味剂包括丙烯酸树脂共聚物、硅酸铝镁、明胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、黄原胶、固体石蜡、巴西棕榈蜡中的一种或几种的混合物。
本发明使用的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、薄荷脑、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中的一种或几种的混合物。
为了便于制剂的制备和成型加入了粘合剂和润滑剂。粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、HPMC溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物。润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、PEG6000、滑石粉中的一种或几种的混合物。
本发明的口腔崩解片可以通过冷冻干燥法或粉末直接压片法或制粒压片法制备。
采用冷冻干燥法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、矫味剂和掩味剂(有选择性)，可以将复方地雷他定氨溴索与各种辅料混合，加适量水稀释，混合均匀后，置于适宜的片形模具中，冷冻干燥，至物料冻干成形即可。
采用粉末直接压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂，将地雷他定、盐酸氨溴索与各种辅料混合均匀后，粉末直接压片即可。
采用制粒压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂，将地雷他定、盐酸氨溴索与部分辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即可。
采用制粒压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、泡腾剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂，主要方法步骤是可将泡腾剂中的酸源与碱源分开制粒，或将酸源与碱源混合，采用无水乙醇作为粘合剂制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即可。

通过以下实例来对本发明的复方地雷他定氨溴索口腔崩解片做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1处方

制备方法将明胶溶于适量水中，得到粘稠的明胶水溶液，加入地雷他定、盐酸氨溴索，搅拌均匀后，继续加入交联羧甲基纤维素钠等其它辅料，搅拌，得到均匀的混悬液，灌注于适宜的模具中，迅速冷冻，减压干燥，取模，压封，包装。
实施例2处方

制备方法将地雷他定、盐酸氨溴索均过80目筛，取氯雷他定，与50g微晶纤维素按照等量递加法混合均匀，用纯化水适量制软材，制粒，干燥，备用，另取盐酸氨溴索与余量微晶纤维素混合均匀，同法制粒，两种颗粒混合，加入水蜜桃香精、PPVP、微粉硅胶混合均匀，压片，即可。
实施例3处方


制备方法取盐酸氨溴索，与处方量的丙烯酸树脂EPO混合均匀，置于烘箱中，调节温度到95℃，使二者充分熔合，放冷，研细，过60目筛，与氯雷他定按照等量递加法混合均匀；另取低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、甜橙粉末香精加入到其中，混合均匀后，粉末直接压片。
实施例4处方

制备方法将均过80目筛的地雷他定、盐酸氨溴索、乳糖、35％的甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钠、约半量L-HPC混合均匀，用50％乙醇液制软材，制粒，干燥、整粒；另取余量65％甘露醇，加入酒石酸、半量L-HPC，混合均匀，用50％乙醇液制软材，制粒，干燥、整粒，两种颗粒混合均匀后，外加入甜橙香精、硬脂酸镁，混合均匀后压片，即可。


本发明涉及一种用于缓解伴有异常分泌物的咳嗽及过敏性鼻炎的有关症状，如喷嚏、流涕、鼻痒、流泪等的复方地雷他定氨溴索口腔崩解片及其制备方法。本发明的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种吸收快、生物利用度高，服用方法简单(不需用水)，能避免肝脏首过效应的新制剂——复方地雷他定氨溴索口腔崩解片。以地雷他定、盐酸氨溴索为原料，加入适当辅料，按照本专利所说明的技术手段制备成复方地雷他定氨溴索口腔崩解片。