专利名称：用于治疗疼痛和/或炎症的具有可逆相变材料的可植入的药物贮库的制作方法用于治疗疼痛和/或炎症的具有可逆相变材料的可植入的药物贮库疼痛缓解对于治疗经历外科手术的患者的任何人而言都是首要的。适当的疼痛缓解会向患者传递显著的生理学和心理学益处。有效的疼痛缓解不仅意味着更平滑的、更愉快的术后过程(例如，情绪、睡眠、生活质量等)、更早地脱离医疗/外科/门诊患者设施，而且也可以减少慢性疼痛综合征(例如，纤维肌痛、肌痛等)的发作。疼痛是一种生物学功能。它经常发出在体内存在损伤或疾病的信号，且经常伴有炎症(发红、肿胀和/或灼热)。在手术后疼痛的情况下，它可以是外科手术或其它治疗(例如，在烧伤或非手术创伤以后的急性疼痛的控制)的结果。手术后疼痛控制的目标是，用造成微小的副作用或没有副作用的药物，减轻或消除疼痛和不适。外科手术的部位对患者可能遭受的手术后疼痛的程度具有深远的影响。一般而言，在胸部和上腹部的手术比在下腹部的手术更痛，后者又比在肢体上的周边手术更痛。但是，涉及体腔、大关节表面、脊柱或深层组织的任何手术应当视作是疼痛的。具体地，在胸部或上腹部的手术可能产生肺功能的普遍变化、腹肌张力的增加和伴随的膈肌功能的降低。 结果是，不能咳嗽和清除分泌物，这可能导致肺萎陷(lung collapse)和肺炎。持久的疼痛会减少体力活动，并导致静脉淤滞和增加的深静脉血栓形成和随后肺栓塞的风险。另外，可能存在对肠和泌尿道能动性的普遍影响，这又可能导致手术后的肠梗阻、恶心、呕吐和尿潴留。这些问题对于患者而言是令人不悦的，且可能延长住院期。大多数经历中度至严重手术后疼痛、创伤后疼痛和烧伤的患者，经常需要至少在创伤或外科手术以后的前3天进行疼痛控制。不幸的是，目前可利用的疼痛和/或抗炎制剂尽管可有效地治疗手术后疼痛，但是需要频繁的单次剂量给药，在根据需要的基础上每4-12小时。在单次剂量给药的情况下，患者经常会发生爆发性疼痛(break through pain)和焦虑的“看钟”，等待下一剂量来提供持久的疼痛缓解。这些单次剂量制剂是不方便的，且可能干扰患者的手术后住院患者和/或门诊患者的日间活动和夜间睡眠和恢复。需要新的镇痛的和/或抗炎的组合物和方法来预防、治疗或减轻疼痛和/或炎症， 尤其是手术后疼痛和/或炎症。需要新的镇痛的和/或抗炎的组合物和方法，它们会可靠地减轻、预防或治疗爆发性疼痛的发作，以及在至少一天的时段内提供长效的镇痛作用和抗炎作用。
提供了用于有效地减轻、预防或治疗不希望的爆发性疼痛和/或炎症的新颖的组合物和方法。可以在延长的时间段内减轻疼痛和/或炎症。在不同的实施方案中，提供了新的药物贮库组合物和方法，它们可以容易地实现含有镇痛药和/或抗炎药的药物贮库的准确且精确的植入，对患者具有微小的身体和心理创伤。药物贮库组合物的一个优点是，通过采用可逆相变材料，患者或从业人员可以在药物贮库处或附近提供热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)，从而在靶组织部位(例如，脊柱、膝、肩、髋、腹部、滑膜关节、在脊柱处或附近、手术伤口或切口、椎管内等)处释放增加剂量的镇痛剂和/或抗炎剂。以此方式，例如，可以有效地减轻、预防和/或治疗爆发性疼痛。在一个实施方案中，提供了可用于减轻、预防或治疗有治疗需要的患者的疼痛和/ 或炎症的可植入的药物贮库，所述可植入的药物贮库可植入在皮下部位，并包含设置在药物贮库的可逆相变材料内的有效量的镇痛剂和/或抗炎剂，其中当将热、冷或其它能量形式(例如，超声能量)施加于患者皮肤时，所述可逆相变材料能够释放出单次剂量(bolus dose)的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，以减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症。在另一个实施方案中，提供了可用于减轻、预防或治疗有治疗需要的患者的疼痛和/或炎症的药物贮库，药物贮库可植入在患者的皮下部位，并包含设置在药物贮库的可逆相变聚合物和可生物降解的聚合物内的有效量的镇痛剂和/或抗炎剂，其中当将热、冷或其它能量形式施加于药物贮库处或附近时，所述可逆相变材料能够造成药物贮库释放出单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，且所述可生物降解的聚合物能够释放镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂至少一天，以减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症。在另一个实施方案中，提供了用于治疗或预防有治疗需要的患者的疼痛和/或炎症的方法，所述方法包括在患者皮下的靶组织部位处植入可生物降解的药物贮库，所述药物贮库包含设置在药物贮库的可逆相变材料内的有效量的镇痛剂和/或抗炎剂，其中当将热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)、光、机械能(诸如搅拌)、电能、化学能或磁能施加于药物贮库或附近时，所述可逆相变材料能够释放出单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂；和施加热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)于植入药物贮库的靶组织部位或附近，以释放单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，以预防或治疗疼痛和/或炎症。提供的组合物和方法可以用于减轻、预防或治疗炎症和/或疼痛，包括但不限于 外科手术以后的炎症和/或疼痛、慢性炎性疾病、慢性骨盆疼痛综合征(例如，间质性膀胱炎、慢性非细菌性前列腺炎、外阴痛、子宫内膜异位症、应激性肠病和导致骨盆区慢性疼痛的其它病症)、滑囊炎、骨关节炎、骨质溶解、肌腱炎、坐骨神经痛、椎间盘脱出、狭窄、肌病、 椎弓裂(spondilothesis)、腰部疼痛、小关节(facet)疼痛、腕管综合征、跗管综合征、衰退性(failed)背痛等。药物组合物可以是例如药物贮库的一部分。药物贮库可以(i)由镇痛剂和/或抗炎剂和可逆相变材料和/或可生物降解的聚合物组成；或(ii)基本上由镇痛剂和/或抗炎剂和可逆相变材料和/或可生物降解的聚合物组成；或(iii)包含镇痛剂和/或抗炎剂和可逆相变材料和/或可生物降解的聚合物和一种或多种其它活性成分、表面活性剂、赋形剂或其它成分或它们的组合。当在制剂中存在其它活性成分、表面活性剂、赋形剂或其它成分或它们的组合时，在有些实施方案中，这些其它化合物或它们的组合占小于20重量％、 小于19重量％、小于18重量％、小于17重量％、小于16重量％、小于15重量％、小于14 重量％、小于13重量％、小于12重量％、小于11重量％、小于10重量％、小于9重量％、小于8重量％、小于7重量％、小于6重量％、小于5重量％、小于4重量％、小于3重量％、小于2重量％、小于1重量％或小于0. 5重量％。不同实施方案的其它特征和优点部分地在下面的描述中阐述，并部分地从所述描述中显而易见，或可以通过实现不同实施方案来学习。借助于在描述中和所附的权利要求中特别指出的要素和组合，可以实现和获得不同实施方案的目的和其它优点。部分地，实施方案的其它方面、特征、益处和优点可从下面的描述、所附的权利要求书和附图中显而易见，在附图中图1是可植入的药物贮库的实施方案的放大的侧面剖视图，所述药物贮库具有可逆相变材料层，该层将镇痛剂和/或抗炎剂保留在药物贮库内。图2是可植入的药物贮库的实施方案的放大的侧面剖视图，所述药物贮库具有可逆相变材料层，该层正在改变成降低的粘度或增加的渗透性状态，随着热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)施加于它，造成镇痛剂和/或抗炎剂从药物贮库释放。图3是一个实施方案的透视图，图示了将冷或热包施加于在药物贮库植入的区域附近的皮肤。冷或热的施加会造成可逆相变材料可逆地改变相(例如，固体至液体、固体至半固体、半固体至液体、水不溶性至水溶性、玻璃样至橡胶样、结晶或半结晶至液体等)，以释放单次剂量的镇痛剂和/或抗炎剂。图4图示了在患者内的许多常见位置，它们可能是发生疼痛和/或炎症的部位，和含有镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂的药物贮库可以局部地施用的位置。应当理解，附图没有按比例绘制。此外，图中的物体之间的关系可能按比例绘制， 实际上可能具有关于大小的相反关系。附图意在理解和澄清显示的每个物体的结构，因而， 一些特征可能被夸大，以便图解结构的特殊特征。

下面的标题无意以任何方式限制公开内容；在任一个标题下面的实施方案可以与在任意其它标题下面的实施方案结合使用。应该指出，当用于说明书和所附权利要求书时，除非清楚地且明确地限于一个指代物，单数形式“一个”、“一种”、和“所述”包括复数指代物。因此，例如，对“一个药物贮库” 的指代包括1、2、3或更多个药物贮库。
DLG"表示聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)。 DL”表示聚(DL-丙交酯)。 LG”表示聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)。 CL”表示聚己内酯。
DLCL"表示聚(DL-丙交酯-共聚-己内酯)。 LCL，，表示聚(L-丙交酯-共聚-己内酯)。 G”表示聚乙醇酸交酯。 PEG”表示聚(乙二醇)。
PLGA”表示聚(丙交酯-共聚-乙交酯)，也称作聚(乳酸-共聚-羟乙酸)，它们互换使用。缩写“PLA”表示聚交酯。缩写“Ρ0Ε”表示聚(原酸酯)。在一个实施方案中，提供了可用于减轻、预防或治疗有治疗需要的患者的疼痛和/ 或炎症的可植入的药物贮库，所述可植入的药物贮库可植入在皮下部位，并包含设置在药物贮库的可逆相变材料内的有效量的镇痛剂和/或抗炎剂，其中当将热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)、光、机械能(诸如搅拌、按摩等)、电能、化学能或磁能施加于患者皮肤时，所述可逆相变材料能够释放出单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂， 以减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症。在一个实施方案中，所述镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂可以作为外消旋混合物使用。在另一个实施方案中，所述镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂作为单个立体异构体使用。在另一个实施方案中，所述镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂作为立体异构体的混合物使用，所述混合物含有等量(1 1)或不等量的立体异构体。例如，在有些实施方案中， 所述镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂可以包含(+)R和(_)对映异构体的混合物。在不同的实施方案中，所述镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂可以包含镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂的1 1外消旋混合物。为镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂递送而选择的靶组织部位取决于要治疗的病症，要在患者中达到的目标药物治疗浓度，和必须维持的药物浓度的持续时间，以及其它因素。在有些实施方案中，药物贮库在靶组织部位处或附近的局部施用，允许使用比通常的口服、静脉内或肌肉内剂量更低剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂。例如，使用作为通常的口服、静脉内或肌肉内剂量的50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、 10%,5%,1%>0.5%,0. 1%、0. 01%的日剂量，可以实现药物贮库的局部施用。这又可以减轻或消除全身性副作用，例如，肝转氨酶升高、肝炎、肝功能衰竭、肌病、便秘等。包括在药物贮库中且用在本文所述的方法中的镇痛剂和/或抗炎剂的浓度，是有缩写“缩写“缩写“缩写“缩写“缩写“缩写“缩写“缩写“效地产生预防、治疗或减轻疼痛和/或炎症的治疗效果的浓度。在有些实施方案中，用于在局部施用以后在人患者中产生镇痛作用的镇痛剂和/或抗炎剂(例如，可乐定)的剂量，通常可以在下述范围内约150微克至800微克/天，或3-12微克/小时，通过局部输注。但是，技术人员在阅读本公开内容以后会理解，有效浓度会随选择的镇痛剂和/ 或抗炎剂、给药途径、给药频率、施用的制剂和治疗的病症而变化。在一个实施方案中，以约0. 0001mg/kg/天至约40mg/kg/天的量，施用镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，用于减轻、预防或治疗在下述病症以后的疼痛和/或炎症例如，外科手术、慢性炎性疾病、慢性骨盆疼痛综合征(例如，间质性膀胱炎、慢性非细菌性前列腺炎、外阴痛、子宫内膜异位症、应激性肠病和导致骨盆区的慢性疼痛的其它病症)、滑囊炎、 骨关节炎、骨质溶解、肌腱炎、坐骨神经痛、椎间盘脱出、狭窄、肌病、椎弓裂、腰部疼痛、小关节疼痛、腕管综合征、跗管综合征、衰退性背痛等。在另一个实施方案中，以约0. OOlmg/kg/ 天至约-g/kg/天的量，施用镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂。在一个实施方案中，以约 0. 01mg/kg/天至约0. 4mg/kg/天的量，施用镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂。镇痛剂和/或抗炎剂镇痛剂表示可以减轻、缓解或消除疼痛的药剂或化合物。镇痛剂的实例包括、但不限于对乙酰氨基酚、局部麻醉药，例如，利多卡因、布比卡因、苯佐卡因、罗哌卡因、可乐定、阿米替林、卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、阿片类镇痛药或它们的组合。具体的麻醉药包括，作为实例，且不限于阿列氟烷；巴氯芬、盐酸奥布卡因；苯佐卡因；盐酸苯柳胺酯；盐酸布比卡因；氨苯丁酯；氨苯丁酯苦味酸盐；可乐定、盐酸可乐定、氯盐酸普鲁卡因；可卡因；盐酸可卡因；环丙烷；地氟烷；地昔卡因；环己氨磺酸二胺卡因；辛可卡因；盐酸辛可卡因；盐酸达克罗宁；恩氟烷；乙醚；氯乙烷；依替卡因；盐酸乙苯噁啶；盐酸尤普罗辛；氟乙烯醚；氟烷；对氨苯酸异丁酯；异氟烷；盐酸氯胺酮；盐酸左沙屈尔；利多卡因；盐酸利多卡因；盐酸甲哌卡因；美索比妥钠；甲氧氟烷；盐酸咪达唑仑；咪达唑仑马来酸盐；米那索龙； 氧化亚氮；诺氟烷；奥托君；奥昔卡因；盐酸苯环利定；盐酸普莫卡因；盐酸丙胺卡因；盐酸普鲁卡因；丙泮尼地；盐酸丙美卡因；丙泊酚；盐酸丙氧卡因；吡咯卡因；利索卡因；罗多卡因；罗氟烷；水杨醇；七氟烷；替氟烷；丁卡因；盐酸丁卡因；硫戊巴比妥；硫戊巴比妥钠；硫喷妥钠；盐酸替来他明；盐酸佐拉敏；或它们的组合。阿片类镇痛药包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、海洛因(diamorphone)、二氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、氟吡汀、二醋吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡(nalbuphene)、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、 阿片全碱、哌替啶、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪(proph印tazine)、三甲利定、丙哌利定、右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲马多或它们的组合。短语“抗炎剂”表示具有抗炎作用的药剂或化合物。这些药剂可以通过减轻炎症来治疗疼痛。抗炎剂的实例包括、但不限于抑制素、舒林酸、柳氮磺吡啶、胍基乙基二硫化物、萘普生(naroxyn)、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、醋氯芬酸 (aclofenac)、阿洛普令、萘普生(aproxen)、阿司匹林、二氟尼柳、非诺洛芬、甲芬那酸、 萘普生、保泰松、吡罗昔康、美洛昔康、水杨酰胺、水杨酸、脱氧舒林酸、替诺昔康、酮咯酸 (ketoralac)、氟苯柳、双水杨酯、水杨酸三乙醇胺、氨基比林、安替比林、羟布宗、阿扎丙宗、 辛喷他宗、氟芬那酸、氯尼塞利、氯尼辛、甲氯芬那酸、氟尼辛、秋水仙碱、秋水仙胺、别嘌醇、 奥昔嘌醇、盐酸苄达明、二甲法登、喷哚克索J引四唑、盐酸米姆本、盐酸瑞尼托林、四氢甲吲胺、盐酸苄吲吡林、氟洛芬、异丁芬酸、萘普索、芬布芬、辛可芬、二氟米酮钠、非那莫、氟替阿嗪、美他扎咪、盐酸来替米特、盐酸奈西利定、奥他酰胺、吗林那宗(molinazole)、新辛可芬、 尼马宗(nimazole)、柠檬酸普罗沙唑、替昔康、苄叉异喹酮(tesimide)、托美丁、三氟米酯、 芬那酯(甲芬那酸、甲氯芬那酸)、萘丁美酮、塞来考昔、依托度酸、尼美舒利、阿扎丙宗、金、 替泊沙林；二硫代氨基甲酸酯或它们的组合。抗炎剂也包括其它化合物诸如类固醇，例如， 肤轻松、皮质醇、可的松、氢化可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、 倍他米松、地塞米松、倍氯米松、肤轻松、氟替卡松白介素-1受体拮抗剂、沙利度胺(一种 TNF-α释放抑制剂)、沙利度胺类似物(其减少巨噬细胞的TNF-α生产)、骨形态发生蛋白 (BMP)2型或BMP-4(天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶8的抑制剂、TNF-α活化剂)、喹那普利(血管紧张素II的抑制剂，其增量调节TNF-α)、干扰素诸如IL-Il (其调节TNF-α受体表达)和金精三羧酸(其抑制TNF- α )、胍基乙基二硫化物或它们的组合。示例性的抗炎剂包括，例如萘普生；双氯芬酸；塞来考昔；舒林酸；二氟尼柳；吡罗昔康；喷哚美辛；依托度酸；美洛昔康；布洛芬；酮洛芬；r-氟比洛芬；甲灭酸；萘丁美酮； 柳氮磺吡啶、舒林酸、托美丁和前述每一种的钠盐；酮咯酸溴甲胺；酮咯酸氨丁三醇；酮咯酸；三水杨酸胆碱镁；罗非昔布；伐地考昔；鲁米考昔；依托考昔；阿司匹林；水杨酸和它的钠盐；α、β、Y -生育酚的水杨酸酯和生育三烯酸(和它们的所有d、1和外消旋异构体)； 阿司匹林的甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、仲丁基酯、叔丁基酯；替诺昔康； 醋氯芬酸；尼美舒利；奈帕芬胺；氨芬酸；溴芬酸；氟灭酸酯；保泰松或它们的组合。作为考虑的抗炎剂的示例性的类固醇包括，例如21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松21-乙酸、地塞米松21-磷酸二钠盐、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、氟米龙、乙酸氟培龙、乙酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸商倍他索、卤米松、乙酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙氨基-乙酸、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、 曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德或它们的组合。可用于治疗疼痛和/或炎症的抑制素的实例包括，但不限于阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀(参见美国专利号3，883，140，其整个公开内容通过引用并入本文)、辛伐他汀(也称作新伐他丁；参见美国专利号4，448，784和 4，450，171，它们的整个公开内容通过引用并入本文)、氟伐他汀、洛伐他汀、罗舒伐他汀和 fluindostatin(环孢素XU-62-320)、dalvastain (欧洲申请公开号738510A2，其整个公开
9内容通过引用并入本文)、依普他丁、匹伐他汀或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。 在不同的实施方案中，所述抑制素可以包含抑制素的(+)R和(_)-S对映异构体的混合物。 在不同的实施方案中，所述抑制素可以包含抑制素的1 1外消旋混合物。抗炎剂也包括具有抗炎性质的药剂，例如，阿米替林、卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、可乐定或它们的组合。除非另外指出或从上下文显而易见，在本说明书和附随的权利要求集合提及镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂的情况下，发明人也提及镇痛剂和/或抗炎剂的药学上可接受的盐，包括立体异构体。药学上可接受的盐包括基本上不增加化合物的毒性的那些形成盐的酸和碱。可能合适的盐的一些实例包括碱金属(诸如镁、钙、钠、钾)和铵的盐，无机酸 (诸如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的盐，以及有机酸(诸如酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸例如对甲苯磺酸等)的盐。“药物贮库”是将至少一种镇痛剂和/或抗炎剂施用给身体的组合物。因而，药物贮库可以包含便利在目标部位(例如，椎盘空间、椎管、患者组织，具体地，在外科手术部位处或附近，或其它炎症部位等)植入和保留的物理结构。药物贮库也包含药物本身。本文使用的术语“药物”通常意在表示改变患者的生理学的任何物质。术语“药物”在本文中可以与术语“治疗剂”、“治疗有效量”和“活性药物成分”或“API，，互换使用。应该理解，除非另外指出，“药物”制剂可能包括超过一种治疗剂，其中示例性的治疗剂组合包括2种或更多种药物的组合。药物会提供治疗剂的浓度梯度，用于递送至部位。在不同的实施方案中，药物贮库会在离植入部位最多约0. Imm至约5cm的距离处提供治疗剂的最佳药物浓度梯度， 且包含至少一种镇痛剂和/或抗炎剂或它的药学上可接受的盐。“贮库，，包括但不限于胶囊、微球、微粒、微胶囊、微纤维颗粒、纳米球、纳米颗粒、包衣、基质、糯米纸囊剂、丸剂、丹剂、乳剂、软膏剂、脂质体、胶束、凝胶、纤维、条、片或其它药物递送组合物或它们的组合。在有些实施方案中，所述药物贮库具有孔，所述孔允许从贮库释放药物。药物贮库允许流体进入贮库中来置换药物。但是，贮库的孔的尺寸会阻止细胞浸润进贮库中。以此方式，在有些实施方案中，贮库不会起组织支架的作用和允许组织生长。相反，药物贮库仅用于药物递送。在有些实施方案中，药物贮库中的孔小于10-50微米。该孔径会阻止细胞浸润药物贮库，并阻止(lay down)结瘤细胞(scaffolding cell)。 因而，在该实施方案中，药物会从药物贮库洗脱，作为流体进入药物贮库中，但是细胞被阻止进入。在有些实施方案中，在几乎没有孔或没有孔的情况下，药物会通过下述机理从药物贮库洗脱通过酶的作用，通过水解作用、扩散，和/或通过人体中的其它类似的机理。适用于贮库的材料理想地是药学上可接受的、可生物降解的和/或任何可生物吸收的材料，它们优选地是FDA批准的材料或GRAS材料。这些材料可以是聚合的或非聚合的，以及合成的或天然存在的，或它们的组合。在不同的实施方案中，所述药物贮库可以不是可生物降解的，或包含不可生物降解的材料。不可生物降解的聚合物包括、但不限于各种纤维素衍生物(羧甲基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基烷基甲基纤维素和烷基纤维素)、硅和基于硅的聚合物(诸如聚二甲基硅氧烷)、聚乙烯-共聚-(乙酸乙烯酯)、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙胺(poloxamine)、 聚丙烯、聚酰胺、聚缩醛、聚氨酯、聚(酯-酰胺)、聚酯、聚乙烯-氯三氟乙烯、聚四氟乙烯(PTFE或“特氟隆 ”)、苯乙烯丁二烯橡胶、聚乙烯、聚丙烯、聚亚苯基氧化物-聚苯乙烯、 聚-α-氯-对二甲苯、聚甲基戊烯、聚砜、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(例如，乙烯醋酸乙烯酯盘和聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯))和其它有关的生物稳定的聚合物或它们的组合。 适用于本申请中的药物贮库描述在2008年4月18日提交的美国临时申请号61/046，246, 2008年4月18日提交的美国临时申请号61/046，218、2008年4月18日提交的美国临时申请号61/046，218、2008年4月18日提交的美国临时申请号61/046，201、2008年4月18日提交的美国系列号12/105,864和2008年4月18日提交的美国系列号12/105，375中。这些申请的整个公开内容在此通过引用并入本申请中。药物贮库也可以包含不可吸收的聚合物。这些不可吸收的聚合物可以包括、但不限于迭尔林(delrin)、聚氨酯、有机硅和聚氨酯的共聚物、聚烯烃(诸如聚异丁烯和聚异戊二烯)、丙烯酰胺(诸如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸))、氯丁橡胶、腈、丙烯酸酯(诸如聚丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯以及丙烯酸酯与N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物)、N-乙烯基内酰胺、聚丙烯腈、葡甘露聚糖凝胶、硫化橡胶和它们的组合。聚氨酯的实例包括热塑性的聚氨酯、脂族聚氨酯、分段的聚氨酯、亲水的聚氨酯、聚醚-氨基甲酸酯、聚碳酸酯-氨基甲酸酯和有机硅聚醚-氨基甲酸酯。 通常，不可降解的药物贮库可能需要去除。“可逆相变材料”包括这样的材料其响应于外部刺激(例如，温度的变化)而改变相或物理状态(例如，固体至液体、固体至半固体、半固体至液体、液体至固体、液体至半固体或半固体至固体、玻璃样至橡胶样、结晶或半结晶至熔化、水不溶性至水溶性)。改变可逆相变材料的相或物理状态的预期效应是，增加药物贮库内的药物渗透速率，增加药物从贮库的时发速率。可逆是指，在去除外部刺激以后的某时，相变材料恢复它的初始相或物理状态。所述材料可以包括不可生物降解的或可生物降解的、聚合的和非聚合的材料。“治疗有效量”或“有效量”是这样的量当施用时，药物会导致生物活性的改变，例如，炎症的抑制、 疼痛的减少或减轻、要治疗的疾病和/或病症的改善等。除非另外指出或从上下文显而易见，施用给患者的剂量可以是单次剂量或多次剂量，这取决于多种因素，包括施用药物的药代动力学性质、给药途径、患者状况和特征(性别、年龄、体重、健康、大小等)、征状的程度、 并行的治疗、治疗频率和预期的效应。在有些实施方案中，将制剂设计成在施加热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量、光、机械能(诸如搅拌)、电能、化学能或磁能)以后立即释放。在其它实施方案中，将制剂设计为持续释放。在其它实施方案中，制剂包含一个或多个立即释放表面或层和一个或多个持续释放表面或层。短语“持续的释放”或“持续释放”(也称作延长的释放或控释)在本文中用于表示这样的一种或多种治疗剂其被导入人或其它哺乳动物的体内，并在预定的时间段内连续地或不断地释放一种或多种治疗剂的流，且在该预定的时间段内处于足以达到预期的治疗效果的治疗水平。提及的连续的或不断的释放流意图包括下述原因引起的释放药物贮库或其组分的体内生物降解，或治疗剂或治疗剂的缀合物的代谢转化或溶解。普通技术人员会知晓，作为实例，持续释放制剂可以制成膜、板、片、丹剂、微粒、微球、微胶囊、球体、成形的衍生物或糊剂。制剂可以是适合悬浮于等渗盐水、生理缓冲溶液或其它可接受注射进患者的溶液中的形式。此外，制剂可以与任意可植入的、可插入的或可注射的系统一起使用， 普通技术人员会理解所述系统可与本文的实施方案一起使用，包括但不限于肠胃外制剂、微球、微胶囊、凝胶、糊剂、软膏剂、乳膏剂、可植入的棒、丹剂、平板或纤维等。在有些实施方案中，药物贮库包含造成镇痛剂和/或抗炎剂的持续释放的材料(例如，聚合物)。短语“立即释放”在本文中用于表示这样的一种或多种治疗剂其被导入体内，且允许在它的给药位置溶解或吸收，无意延迟或延长药物的溶解或吸收。立即释放表示药物在给药以后的短时间段内释放，例如，通常在几分钟至约1小时内。在有些实施方案中，所述药物贮库具有设置在其内部的镇痛剂和/或抗炎剂，以提供镇痛剂和/或抗炎剂的立即释放。例如，在有些实施方案中，所述药物贮库可以包含可逆相变聚合物，其在将热、冷或其它合适的能量形式施加于贮库或贮库附近(例如，在已经植入药物贮库的位置的上面的皮肤)以后改变相或物理状态，以造成增加的镇痛剂和/或抗炎剂释放速率。术语“哺乳动物”表示来自分类学“哺乳动物”纲的生物体，包括但不限于人、其它灵长类动物诸如黑猩猩、猿、猩猩和猴、大鼠、小鼠、猫、狗、牛、马等。在不同的实施方案中， 所述哺乳动物是人患者。短语“释放速率特性”表示在固定的时间单位内释放的活性成分的百分比，例如， 在10天内微克/小时、微克/天、毫克/小时、毫克/天、10% /天等。普通技术人员知道， 释放速率特性可能(但不一定)是线性的。作为非限制性实例，药物贮库可以是丹 ，其释放至少一种α肾上腺素能受体激动剂一段时间。治疗疾病或病症表示执行一个方案，所述方案可能包括将一种或多种药物施用给患者(正常的或异常的人，或其它哺乳动物)，目的是减轻病症/疾病的征兆或征状。减轻可以发生在疾病或病症的征兆或征状出现之前，以及它们出现之后。因而，“治疗”包括 “预防”疾病或不希望的病症。另外，“治疗”不需要彻底减轻征兆或征状，不需要治愈，且具体地包括对患者仅具有边际效应的方案。“减轻疼痛和/或炎症”包括疼痛和/或炎症的减少，不需要彻底减轻疼痛和/或炎症征兆或征状，且不需要治愈。在不同的实施方案中，减轻疼痛和/或炎症甚至包括疼痛和/或炎症的边际减少。作为实例，有效剂量镇痛剂和/ 或抗炎剂的施用可以用于预防、治疗或减轻不同疾病或病症的疼痛和/或炎症的征状。这些疾病/病症可以包括手术后疼痛和/或炎症，滑囊炎，肌腱炎，慢性炎性疾病，包括但不限于自身免疫病，诸如多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、胰岛素依赖性的糖尿病(I 型糖尿病)、全身性红斑狼疮和银屑病，由传染物诸如蠕虫(例如，利什曼病)和某些病毒感染(包括HIV)和细菌感染(包括莱姆病、肺结核和瘤型麻风)诱发的免疫病状，组织移植排斥，移植物抗宿主病和特应性病症，诸如哮喘和变态反应，包括变应性鼻炎、胃肠道变态反应(包括食物变态反应)、嗜酸性粒细胞增多症、结膜炎或肾小球肾炎。一种慢性病症是坐骨神经痛。一般而言，坐骨神经痛是可以从伤害性疼痛转换为神经性疼痛的疼痛的一个实例。坐骨神经痛表示与坐骨神经有关的疼痛，所述坐骨神经从脊髓的下部(腰区)向下延伸至腿的背面，并延伸至脚。坐骨神经痛通常从椎间盘脱出开始。椎间盘脱出自身会导致局部免疫系统活化。椎间盘脱出也可能破坏神经根(通过挤压它或压迫它)，导致该区域中额外的免疫系统活化。在不同的实施方案中，通过将镇痛剂和 /或抗炎剂局部地施加于一个或多个靶组织部位(例如，神经根、后根神经节、疼痛的病灶部位、在脊柱处或附近等)，可以使用镇痛剂和/或抗炎剂来减轻、治疗或预防坐骨神经疼痛和/或炎症。“局部的”递送包括这样的递送其中将一种或多种药物储存在组织(例如，神经系统的神经根或脑区域)内，或在与其紧邻处(例如，在约IOcm以内，或在约5cm以内，或在0. Icm以内)。“靶向的递送系统”会提供一种或多种药物贮库、凝胶或分散在凝胶中的贮库的递送，所述贮库具有一定量的治疗剂，可以根据需要储存在靶部位处或附近，用于治疗疼痛、炎症或其它疾病或病症。术语“可生物降解的”包括通过酶的作用、通过水解作用和/或通过人体内的其它类似的机制，药物贮库的全部或部分随时间降解。在不同的实施方案中，“可生物降解的” 包括在治疗剂已经释放以后或在释放的同时，贮库(例如，微粒、微球等)可以在体内分解或降解为无毒组分。“可生物蚀解的”意指贮库会随时间侵蚀或降解，这至少部分地归因于与在周围组织中存在的物质、流体相接触，或通过细胞作用。“可生物吸收的”意指贮库会在人体内分解，并被吸收，例如被细胞或组织吸收。“生物相容的”是指贮库不会在靶组织部位处造成实质组织刺激或坏死。短语“疼痛控制药物”包括为了预防、减轻或完全消除疼痛而施用的一种或多种治疗剂。这些包括一种或多种镇痛剂和/或抗炎剂，所述药剂是单独的，或与肌肉松弛剂、麻醉药或诸如此类相组合，或它们的组合。在不同的实施方案中，所述贮库可以设计成，在植入以后的前M小时至48小时内，造成爆炸剂量或单次剂量的治疗剂。“最初的爆炸”或“爆炸效应”或“单次剂量”表示 在 5、10、15、20、25、30、25、40、45、50、55、60、75、90、100、120、140、160、180 分钟内，或在 4-6 小时内，治疗剂从贮库的立即释放剂量。在有些实施方案中，所述单次剂量会发生在贮库接触热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量、光、机械能(诸如搅拌)、电能、化学能或磁能)和房水(例如，血液、滑液、脑脊髓液等)以后的几分钟至1小时以内。在患者经历爆发性疼痛和/或炎症的情况下，该爆炸效应或单次剂量对于镇痛和/或抗炎而言是特别有益的。在有些实施方案中，通过施加热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量、光、机械能(诸如搅拌)、电能、化学能或磁能)，患者可以控制单次剂量和他们的镇痛。认为“爆炸效应”或“单次剂量”归因于贮库释放的治疗剂的增加。在有些实施方案中，所述药物贮库具有设置在其内部的镇痛剂和/或抗炎剂，以提供镇痛剂和/或抗炎剂的立即释放。例如，在有些实施方案中，所述药物贮库可以包含可逆相变聚合物，其在将热和/或冷施加于贮库或贮库附近(例如，在离它5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.01(^处)以后会改变相，以造成单次剂量的镇痛剂和/或抗炎剂的释放。通常，单次剂量可以是局部施用的日剂量的10、20、 30、40、50、60、70、80、90 或 100%，但是，该剂量在 5、10、15、20、25、30、25、40、45、50、55、60、 75、90、100、120、140、160、180分钟内或在4-6小时内释放，而不是在24-48小时内释放。例如，如果将药物贮库设计成释放100 μ g/天的α激动剂(例如，可乐定)，爆炸效应或单次剂量会允许药物贮库在 5、10、15、20、25、30、25、40、45、50、55、60、75、90、100、120、140、160 或180分钟内释放100 μ g α激动剂，以缓解疼痛和/或炎症。包含至少一种镇痛剂和/或抗炎剂或它的药学上可接受的盐的药物贮库可以与肌肉松弛剂共同施用。共同施用可以包括在分开的药物贮库中同时施用，或一起配制在相同药物贮库中。示例性的肌肉松弛剂包括，作为实例，且不限于阿库氯铵、苯磺酸阿曲库铵、巴氯芬、碳鐺、卡立普多、氯苯甘油氨酯、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲林、十烃溴铵、法札溴铵、戈拉碘铵、己芴铵、美拉胼、美芬新、美他沙酮、美索巴莫、粉肌松、泮库溴铵、甲磺酸普立地诺、司替氨酯、丁二酰胆碱、琥乙氧铵(suxethonium)、硫秋水仙苷、替扎尼定、托哌酮、筒箭毒碱、 维库溴铵或它们的组合。除了镇痛剂和/或抗炎剂或它的药学上可接受的盐以外，药物贮库也可以包含其它治疗剂或活性成分。合适的额外的治疗剂包括、但不限于整联蛋白拮抗剂、 α-4β_7整联蛋白拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、CTLA4_Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、CD40配体拮抗剂、人源化的抗-IL-6mAb(MRA，托珠单抗，Chugai)、 HMGB-I mAb (Critical Therapeutics he.)、抗-IL2R 抗体(达珠单抗、巴利昔单抗 (basilicimab) )、ABX (抗 IL-8 抗体)、重组人 IL-10 或 HuMax IL_15(抗-IL 15 抗体)。可以与α肾上腺素能激动剂共同施用的其它合适的治疗剂包括IL_1抑制剂，诸如Kineret (阿那白滞素)，它是人白介素-1受体拮抗剂(IL-IRa)的重组的、未糖基化的形式，或AMG 108，它是阻断IL-I的作用的单克隆抗体。治疗剂也包括兴奋性的氨基酸诸如谷氨酸盐和天冬氨酸盐，结合NMDA受体、AMPA受体和/或红藻氨酸盐受体的谷氨酸盐的拮抗剂或抑制剂。预见到，在需要时，可以使用上述物质的聚乙二醇化形式。其它治疗剂的实例包括NF κ B抑制剂诸如糖皮质激素，或抗氧化剂诸如二硫代氨基甲酸酯。适合使用的额外治疗剂的具体实例包括、但不限于合成代谢生长因子或抗-分解代谢生长因子、或骨诱导性生长因子或它们的组合。合适的合成代谢生长因子或抗-分解代谢生长因子包括、但不限于骨形态发生蛋白、生长分化因子、LIM矿化蛋白、CDMP或祖细胞或它们的组合。对于每种镇痛剂和/或抗炎剂，在有些实施方案中，特别当药剂被设置在可生物降解的聚合物层(该层会提供药物贮库的持续释放性质)中时，每种化合物的释放可以持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少 9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天或至少15天或更久。在有些实施方案中，所述药物贮库会提供手术后疼痛和/或炎症的缓解约3天至约10天。治疗剂(例如，镇痛剂和/或抗炎剂)也包括它的药学上可接受的盐。本文使用的“药学上可接受的盐”是指公开的化合物(包括，例如，酯或胺)的衍生物，其中母体化合物可以通过制备其酸性盐或碱性盐而进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括、但不限于 诸如胺等碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；诸如羧酸等酸性残基的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其从例如无毒的无机酸或有机酸形成。例如，这样的常规无毒盐包括源自无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸)的那些；或从有机酸(诸如醋酸、糠酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、 酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基醋酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸)制备的盐。药学上可接受的也包括外消旋混合物((+)_R和(_)-S对映异构体)，或单独的治疗剂的每种右旋和左旋异构体。治疗剂可以是游离酸或碱形式，或为了长效活性而被聚乙二醇化。可乐定在一个实施方案中，所述镇痛剂和/或抗炎剂包括可乐定。当提及可乐定时，除非另外指出或从上下文显而易见，应当理解，发明人也提及药学上可接受的盐。一种众所周知的可商业得到的可乐定的盐是它的盐酸盐。可能药学上可接受的盐的一些其它实例包括基本上不增加化合物的毒性的那些形成盐的酸和碱，例如，碱金属(诸如镁、钾)和铵的盐，无机酸(诸如氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的盐，以及有机酸(诸如酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸例如对甲苯磺酸等)的盐。此外，当提及可乐定时，活性成分不仅可以是盐形式，而且可以是碱形式(例如， 游离碱)。在不同的实施方案中，如果它是碱形式，它可以在没有严重的聚合物降解(如在热或溶剂处理以后所可能看到的，其可能发生于PLGA或PLA)的条件下与聚合物化合。作为非限制性实例，当用聚(原酸酯)配制可乐定时，可能希望使用可乐定碱制剂。相反，当用PLGA配制可乐定时，可能希望使用HCl盐形式。在一个实施方案中，所述药物贮库包含可乐定，也称作2，6- 二氯-N-2-亚咪唑烷基苯胺。可乐定或其药学上可接受的盐可从不同的药物生产商得到，用于减轻、预防或治疗下述病症以后的疼痛和/或炎症例如，外科手术、慢性炎性疾病、慢性炎性肠病、滑囊炎、 骨关节炎、骨质溶解、肌腱炎、坐骨神经痛、椎间盘脱出、狭窄、肌病、椎弓裂、腰部疼痛、小关节疼痛、腕管综合征、跗管综合征、衰退性背痛等。剂量可以是大约0. 0005至大约960 μ g/天。可乐定的其它剂量包括大约0. 0005 至大约900 μ g/天；大约0. 0005至大约500 μ g/天；大约0. 0005至大约250 μ g/天；大约 0. 0005至大约100 μ g/天；大约0. 0005至大约75 μ g/天；大约0. 001至大约70 μ g/天；大约0. 001至大约65 μ g/天；大约0. 001至大约60 μ g/天；大约0. 001至大约55 μ g/天；大约0. 001至大约50 μ g/天；大约0. 001至大约45 μ g/天；大约0. 001至大约40 μ g/天；大约0. 001至大约35 μ g/天；大约0. 0025至大约30 μ g/天；大约0. 0025至大约25 μ g/天； 大约0. 0025至大约20 μ g/天；大约0. 0025至大约15 μ g/天；大约0. 0025至大约10 μ g/ 天；大约0. 0025至大约5 μ g/天；和大约0. 0025至大约2. 5 μ g/天。在另一个实施方案中， 可乐定的剂量是大约0.005至大约15 μ g/天。在另一个实施方案中，可乐定的剂量是大约 0. 005至大约10 μ g/天。在另一个实施方案中，可乐定的剂量是大约0. 005至大约5 μ g/ 天。在另一个实施方案中，可乐定的剂量是大约0.005至2.5 μ g/天。在有些实施方案中， 可乐定的量是40至600 μ g/天。在有些实施方案中，可乐定的量是200至400 μ g/天。在不同的实施方案中，存在这样的药物制剂，其包含可乐定，其中所述可乐定占制剂的约1重量％至约20重量％，和至少一种可生物降解的聚合物。在有些实施方案中， 所述可乐定占制剂的约3重量％至约20重量％、约3重量％至约18重量％、约5重量％至约15重量％、或约7.5重量％至约12.5重量％。作为实例，当使用5% -15%可乐定组合物时，当使用具有267克/摩尔比的大约80千道尔顿聚合物时，可乐定与聚合物的摩尔比是大约16-52。 在有些实施方案中，至少一种可生物降解的聚合物包含聚(乳酸-共聚-乙交酯) (PLGA)或聚(原酸酯)(POE)或它们的组合。聚(乳酸-共聚-乙交酯)可以包含聚乙醇酸交酯(PGA)和聚交酯的混合物，且在有些实施方案中，在混合物中，存在除了聚乙醇酸交酯以外的聚交酯。在不同的实施方案中，存在100%聚交酯和0%聚乙醇酸交酯；95%聚交酯和5%聚乙醇酸交酯；90%聚交酯和10%聚乙醇酸交酯；85%聚交酯和15%聚乙醇酸交酯； 80%聚交酯和20%聚乙醇酸交酯；75%聚交酯和25%聚乙醇酸交酯；70%聚交酯和30%聚乙醇酸交酯；65%聚交酯和35%聚乙醇酸交酯；60%聚交酯和40%聚乙醇酸交酯；55%聚交酯和45%聚乙醇酸交酯；50%聚交酯和50%聚乙醇酸交酯；45%聚交酯和55%聚乙醇酸交酯；40%聚交酯和60%聚乙醇酸交酯；35%聚交酯和65%聚乙醇酸交酯；30%聚交酯和 70%聚乙醇酸交酯；25%聚交酯和75%聚乙醇酸交酯；20%聚交酯和80%聚乙醇酸交酯； 15%聚交酯和85%聚乙醇酸交酯；10%聚交酯和90%聚乙醇酸交酯；5%聚交酯和95%聚乙醇酸交酯；和0%聚交酯和100%聚乙醇酸交酯。在包含聚交酯和聚乙醇酸交酯的不同实施方案中，存在至少95%聚交酯；至少 90%聚交酯；至少85%聚交酯；至少80%聚交酯；至少75%聚交酯；至少70%聚交酯；至少 65%聚交酯；至少60%聚交酯；至少55%;至少50%聚交酯；至少45%聚交酯；至少40%聚交酯；至少35%聚交酯；至少30%聚交酯；至少25%聚交酯；至少20%聚交酯；至少15% 聚交酯；至少10%聚交酯；或至少5%聚交酯；且生物聚合物的余量为聚乙醇酸交酯。在不同的实施方案中，在药物贮库中使用的药物粒度是约5-30微米，但是，在不同的实施方案中，可以使用约1微米至250微米的范围。在有些实施方案中，所述可生物降解的聚合物占制剂的至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少 85重量％、至少90重量％、至少95重量％或至少97重量％。在有些实施方案中，至少一种可生物降解的聚合物和可乐定是药物制剂的仅有组分。在有些实施方案中，至少75%的颗粒具有约10微米至约200微米的尺寸。在有些实施方案中，至少85%的颗粒具有约10微米至约200微米的尺寸。在有些实施方案中，至少95%的颗粒具有约10微米至约200微米的尺寸。在有些实施方案中，所有颗粒具有约 10微米至约200微米的尺寸。在有些实施方案中，至少75%的颗粒具有约20微米至约180微米的尺寸。在有些实施方案中，至少85%的颗粒具有约20微米至约180微米的尺寸。在有些实施方案中，至少95%的颗粒具有约20微米至约180微米的尺寸。在有些实施方案中，所有颗粒具有约 20微米至约180微米的尺寸。在有些实施方案中，在药物贮库中存在药物制剂，其包含可乐定，其中所述可乐定是盐酸盐形式，且占制剂的约1重量％至约20重量％，和至少一种可生物降解的聚合物， 其中所述至少一种可生物降解的聚合物包含聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(或聚(乳酸-共聚-羟乙酸))或聚(原酸酯)或它们的组合，且所述至少一种可生物降解的聚合物占所述制剂的至少80重量％。在有些实施方案中，存在用于治疗急性疼痛的方法。这些方法包括将药物组合物施用给生物体，其中所述药物组合物占制剂的约1重量％至约20重量％，和至少一种可生物降解的聚合物。在有些实施方案中，负荷是约5重量％至约10重量％。在有些实施方案中，负荷是约10重量％至约20重量％。在有些实施方案中，存在更高的可乐定负荷，例如，至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％或至
少90重量％。在有些实施方案中，所述药物贮库含有与可乐定一起的赋形剂。除了可生物降解的聚合物以外，可以用于配制可乐定的示例性的赋形剂包括、但不限于MgO(例如，1重量％)、5050 DLG 6E、5050 DLG lA、mPEG、TBO_Ac、mPEG、司盘-65、司盘-85、普流罗尼 F127、 TBO-Ac、山梨糖醇、环糊精、麦芽糊精、普流罗尼F68、CaCl,5050 7A和它们的组合。在有些实施方案中，所述赋形剂占制剂的约0. 001重量％至约50重量％。在有些实施方案中，所述赋形剂占制剂的约0. 001重量％至约40重量％。在有些实施方案中，所述赋形剂占制剂的约0. 001重量％至约30重量％。在有些实施方案中，所述赋形剂占制剂的约0. 001重量％ 至约20重量％。在有些实施方案中，所述赋形剂占制剂的约0. 001重量％至约10重量％。 在有些实施方案中，所述赋形剂占制剂的约0. 001重量％至约50重量％。在有些实施方案中，所述赋形剂占制剂的约0. 001重量％至约2重量％。当施用这些药物制剂时，三角剖分策略可能是有效的。因而，可以将包含多个(至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个等)药物贮库的药物制剂置于靶组织部位(也称作疼痛产生源或疼痛产生部位)周围，使得靶组织部位处于制剂之间的区域内(当存在2个制剂时)，或处于由一组多个制剂限定其周长的区域内。在有些实施方案中，制剂具有轻微的刚性，具有变化的长度、宽度、直径等。例如， 某些制剂可能具有0. 50mm的直径和4mm的长度。应当指出，通过技术(诸如使用研钵和研棒、喷射干燥或喷射磨机)可以改变粒度。在有些实施方案中，可乐定以2-3 μ g/天的速率释放，持续至少3天的时段。在有些实施方案中，该释放速率持续至少10天、至少15天、至少25天、至少50天、至少90天、至少100天、至少135天、至少150天或至少180天。对于有些实施方案，将用生物聚合物配制的300-425微克可乐定植入人内在靶组织部位处或附近。如果将可乐定植入多个部位(它们使靶部位成三角形)，则在有些实施方案中，可乐定在每个部位处的总量是共300-425微克的一部分。例如，可以在一个部位植入3M微克的单个剂量，或在两个部位植入2个162 微克的分开剂量，或在三个部位(它们使组织部位成三角形)植入3个108微克的分开剂量。重要的是，限制总剂量为小于对生物体有害的量。但是，在有些实施方案中，尽管存在多个部位，每个部位可能含有小于在单次施用时已经施用的总剂量，重要的是记住，每个部位独立地具有释放特性，且生物聚合物的浓度和物质应当相应地调节，以确保在足够的时间内发生持续释放。在有些实施方案中，存在包含可乐定或盐酸可乐定和聚合物的药物贮库，其中所述聚合物是各种实施方案中的一种或多种，药物贮库包含聚(丙交酯-共聚-乙交酯) (PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-ε -己内酯、D，L-丙交酯-乙交酯-ε -己内酯或它们的组合。在一个示例性的给药方案中，可以给大鼠提供在可生物降解的聚合物中的足够的可乐定，以提供0. 240 μ g/天的持续释放135天。在该时段内施用的可乐定的总量是大约 32. 4μ g。在另一个示例性的给药方案中，给人提供在可生物降解的聚合物中的足够的可乐定，以提供2. 4 μ g/天的持续释放135天。在该时段内施用的可乐定的总量是大约32. 4 μ g。当使用多个丹剂时，丹剂数目是基于装入适当大小(即，0.5mm直径x4mm长度)的丹剂中的药物的量和需要多少药物(例如，大约325 μ g可乐定(3个丹剂))。在有些实施方案中，存在这样的聚合物其在前几天( 幻天内释放单次量的化合物，然后降低，并释放2. 5mg/天，持续135天。一个示例性的制剂是5重量％可乐定，100DL 5E。在有些实施方案中，本申请的聚合物贮库能够提供与皮下注射(其递送超过2. 5 倍的药物)等效的活性成分效能。布比卡因
药物贮库可以包含镇痛剂布比卡因。当提及布比卡因时，除非另外指出或从上下文显而易见，应当理解，发明人也提及药学上可接受的盐。可能药学上可接受的盐的一些实例包括基本上不增加化合物的毒性的那些形成盐的酸和碱。这些盐的一些实例包括碱金属 (诸如镁、钾)和铵的盐、无机酸(诸如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的盐，以及有机酸(诸如酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸例如对甲苯磺酸等)的盐。在该范围内，可以建立这些布比卡因盐，用于安全给药于哺乳动物，它们是在本发明范围内。此外，布比卡因也可以以碱形式使用。在不同的实施方案中，所述药物贮库释放约Img至30mg/天的布比卡因，持续1_10天或1天至6个月。在有些实施方案中，它释放 20-360mg/ 天或 40-120mg/ 天或 80_180mg/ 天或 120-240mg/ 天或 160_300mg/ 天或 200-360mg/天的布比卡因。该剂量经常远远低于在外科手术中提供神经传导阻滞所用的剂量。在有些实施方案中，布比卡因的量是ang/天至1800mg/天或10-1500mg/天。布比卡因可以在所述范围内释放至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天或至少8天。肤轻松在一个实施方案中，药物贮库中的抗炎剂包括肤轻松或其药学上可接受的盐，诸如丙酮化合物盐。肤轻松可从不同的药物生产商得到。肤轻松的剂量可以是大约0.0005 至大约100 μ g/天。肤轻松的其它剂量包括大约0. 0005至大约50 μ g/天；大约0. 0005至大约25 μ g/天；大约0. 0005至大约10 μ g/天；大约0. 0005至大约5 μ g/天；大约0. 0005 至大约ι μ g/天；大约0. 0005至大约0. 75 μ g/天；大约0. 0005至大约0. 5 μ g/天；大约 0. 0005至大约0. 25yg/天；大约0. 0005至大约0. Iyg/天；大约0. 0005至大约0. 075 μ g/ 天；大约0. 0005至大约0. 05μ g/天；大约0. 001至大约0. 025 μ g/天；大约0. 001至大约0. 01 μ g/天；大约0. 001至大约0. 0075 μ g/天；大约0. 001至大约0. 005 μ g/天；大约 0. 001至大约0. 025 μ g/天；和大约0. 002 μ g/天。在另一个实施方案中，肤轻松的剂量是大约0.001至大约15 μ g/天。在另一个实施方案中，肤轻松的剂量是大约0.001至大约 IOyg/天。在另一个实施方案中，肤轻松的剂量是大约0.001至大约5 μ g/天。在另一个实施方案中，肤轻松的剂量是大约0. 001至2. 5 μ g/天。在有些实施方案中，肤轻松的量是 40至600 μ g/天。在有些实施方案中，肤轻松的量是200至400 μ g/天。地塞米松在一个实施方案中，药物贮库中的抗炎剂是地塞米松游离碱或醋酸地塞米松，也称作 8S，9R，10S，11S, 13S，14S，16R，17R) -9-氟-11，17- 二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10, 13，16-三甲基_6，7，8，11，12，14，15，16-八氢环戊[a]_菲_3_酮)或其药学上可接受的盐，其可从不同的生产商得到。在不同的实施方案中，地塞米松可以以下述剂量从贮库释放约IOpg至约SOmg/ 天、约2. 4ng/天至约50mg/天、约50ng/天至约2. 5mg/天、约250ng/天至约250ug/天、约 250ng/天至约50ug/天、约250ng/天至约25ug/天、约250ng/天至约Iug/天、约300ng/天至约750ng/天或约0. 50ug/天。在不同的实施方案中，所述剂量可以是约0. 01至约10 μ g/ 天或约Ing至约120 μ g/天。
在一个示例性的实施方案中，所述地塞米松是地塞米松磷酸钠。GED在一个实施方案中，药物贮库中的抗炎剂是GED(胍基乙基ニ硫化物)，它是ー种具有抗炎性质的可诱导的ー氧化氮合酶抑制剂。GED可以是它的碳酸氢盐形式。GED的剂量可以是大约0. 0005 μ g/天至大约IOOmg/天。GED的其它剂量包括大约0. 0005 μ g/天至大约50mg/天；大约0. 0005 μ g/天至大约IOmg/天；大约0. 0005 μ g/ 天至大约Img/天；大约0. 0005至大约800 μ g/天；大约0. 0005至大约50 μ g/天；大约 0. 001至大约45 μ g/天；大约0. 001至大约40 μ g/天；大约0. 001至大约35 μ g/天；大约 0. 0025至大约30 μ g/天；大约0. 0025至大约25 μ g/天；大约0. 0025至大约20 μ g/天； 和大约0. 0025至大约15 μ g/天。在另ー个实施方案中，GED的剂量是大约0. 005至大约 15 μ g/天。在另ー个实施方案中，GED的剂量是大约0.005至大约IOyg/天。在另ー个实施方案中，GED的剂量是大约0. 005至大约5 μ g/天。在另ー个实施方案中，GED的剂量是大约0.005至2. Syg/天。在有些实施方案中，GED的量是40至600 μ g/天。在有些实施方案中，GED的量是200至400 μ g/天。在一个示例性的实施方案中，GED的剂量是0. 5-4mg/天。在另ー个示例性的实施方案中，GED的剂量是0. 75-3. 5mg/天。洛伐他汀在一个示例性的实施方案中，药物贮库中的抗炎剂包含洛伐他汀。洛伐他汀是可以以不同形式(例如，注射剂、粉末等)从不同的生产商得到的抑制素。例如，洛伐他汀可以从Merck作为Mevaeor 得到(參见美国专利号4，231，938，其整个公开内容通过引用并入本文)。洛伐他汀的合适的药学上可接受的盐包括一种或多种源自下述物质的化合物碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、1-脱氧-2-(甲氨基)-D-葡糖醇、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铝、氢氧化亚铁或氢氧化铁、氢氧化铵或有机胺诸如N-甲基葡糖胺、胆碱、精氨酸等或它们的組合。洛伐他汀的合适的药学上可接受的盐包括它的锂、钙、 半钙、钠、钾、镁、铝、亚铁或铁盐或它们的組合。在不同的实施方案中，洛伐他汀的治疗有效量包含约0. Ipg至约2000mg (例如， 0. lng-1000mg、500mg、100mg、50mg、25mg、10mg、lmg、50 μ g>25 μ g>10 μ g>1 μ g、500ng、 250ng、100ng、75ng、50ng、25ng、15ng、10ng、5ng_lng)的洛伐他汀/天。在不同的实施方案中，所述剂量可以是，例如约3ng/天至0. 3 μ g/天。吗ロ非在本发明的一个实施方案中，药物贮库中的镇痛剂是吗啡。吗啡也称作(5α， 6 α ) -7，8- ニ脱氢-4，5-环氧_17_甲基吗啡烷_3，6_ ニ醇，且具有化学式C17H19N03。吗啡或其药学上可接受的盐可从不同的生产商得到。在一个示例性的实施方案中，吗啡包括硫酸吗啡或盐酸吗啡。吗啡的剂量可以是0. Img至IOOOmg/天·例如，吗啡的剂量可以是，例如，0. Img 主 2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、 75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、lOOmg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、 180mg、190mg、200mg 吗ロ非/天。曲马多
在一个实施方案中，所述药物贮库中的镇痛剂是曲马多。曲马多也称作(士)顺式-2-[(ニ甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐，且具有化学式C16H25N02。曲马多或其药学上可接受的盐可从不同的生产商得到。在不同的实施方案中，使用盐酸曲马
ο曲马多的剂量可以是O.Olmg至500mg/天。例如，曲马多的剂量可以是，例如， 0. Img 至 2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、 70mg、75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、IOOmg>120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、 180mg、190mg、200mg 或 500mg 曲马多 / 天。在一个实施方案中，所述药物贮库含有足够的曲马多，以释放2. 5_30mg/kg/天。 在另ー个实施方案中，所述药物贮库含有足够的曲马多，以释放3-27. 5mg/kg/天。可逆相变材料药物贮库包含设置在可逆相变材料中的镇痛剂和/或抗炎剂，所述可逆相变材料响应于外部刺激(例如，温度的变化)而改变相或物理状态(例如，固体至液体、固体至半固体、半固体至液体、液体至固体、液体至半固体或半固体至固体、玻璃样至橡胶样、晶体至熔化、半-晶体至熔化等)。例如，药物贮库可以完全包含或在一个或多个层中包含可逆相变材料，在所述可逆相变材料中设置有上面讨论的镇痛剂和/或抗炎剂。当将热施加于药物贮库(例如，40°C至45°C)或紧邻药物贮库植入位置的皮肤时，这会造成植入的药物贮库中的可逆相变材料变化，例如，从固体变成液体，或从固体变成半固体，或从半固体变成液体，并从而増加跨贮库的药物扩散，并造成单次剂量的释放，或来自药物贮库的爆炸剂量的镇痛剂和/或抗炎剂。以此方式，可以减轻、预防或治疗爆发性疼痛和/或炎症。通过将可逆相变材料设置在整个药物贮库中或在药物贮库的ー个或多个层中，可以实现爆炸效应， 其中药物贮库会在施加热的过程中或在5、10、15、20、25、30、25、40、45、50、55、60、75、90、 100、120、140、160或180分钟以后释放单次剂量，以预防、减轻和/或治疗在靶组织部位处的疼痛和/或炎症。在有些实施方案中，将热施加于药物贮库，会增加药物在聚合物中的溶解度，这也可能增加释放。作为另ー个实施例，当将冷施加于药物贮库(例如，20°C至25°C )或紧