用于治疗癌症的包含细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑...制作方

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专利名称

用于治疗癌症的包含细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑...制作方
发明者

M·博兰德, C·T·布雷恩, S·杜什, S·金, 马建国, J·穆尔蒂, H·张
公开日

2013年1月9日
申请日期

2011年4月12日
优先权日

2010年4月13日
申请人

诺华有限公司
文档编号

A61P35/00GK102869358SQ201180019111
关键字

细胞周期癌症蛋白包含治疗用于
权利要求

1.一种包含第一试剂和第二试剂的组合，所述第一试剂是细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6 (CDK4/6)抑制剂，所述第二试剂是mTOR抑制剂2.一种包含第一试剂和第二试剂的组合，所述第一试剂是细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑制剂，所述第二试剂是mTOR抑制剂，其中所述第一试剂是式I的化合物3.如权利要求2所述的组合，其中所述第一试剂选自 7-环戊基-2-[5-(3-甲基-哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧唆_6_臆； 7-环戊基-2-{5-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶基_6’-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 2-[5-(4-氨甲酰基甲基-哌嗪-I-基)_吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 2- {5- [4- (2-氨基-乙酰基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 2- [5- (3-氨基-吡咯烷-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4- (2-甲氧基-乙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2-[4-(2-羟乙基)-3，4，5，6-四氢_2H_[1，2’ ]联吡嗪基_5’ -基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- [5- ((R) -3-甲基-哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2-[5- ((S) -3-甲基哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2-[5-(3-甲基哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4- (3-羟丙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4-(吡咯烷-I-羰基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4- (2-羟基-乙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4- ((S) -2，3- 二羟丙基)-哌嗪-I-基]-吡啶_2_基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- (5- {4- [2- (2-羟基乙氧基)-乙基]-哌嗪-I-基}-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4- (2-羟基-I-甲基乙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {6- [4- (2-羟乙基)-哌嗪-I-基]-哒嗪-3-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4- (2，3- 二羟丙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4- ((R) -2，3- 二羟丙基)-哌嗪_1_基]-吡啶_2_基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氢_2H_[1，3’]联吡啶基_6’-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈； 7-环戊基-2- (3，4，5，6-四氢-2H- [1，2’ ]联吡嗪基_5’ -基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- [5-(哌嗪-I-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- [5- (4- 二甲基氨基哌啶-I-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戍基-2- (Γ，2’，3’，4’，5’，6’ -六氢-[3，4’ ]联卩比唳基-6-基氨基)-7H-卩比咯并[2，3d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2-[5- ((S) -3-甲基哌嗪-I-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4-(⑶-2-羟丙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4- ((R) -2-羟丙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- (5-哌嗪-I-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲基酰胺； 7-环戊基-2- [5- (4-异丙基-哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- [5- (4-异丙基-哌嗪-I-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4- (4-甲基-戊基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- [6-(4-异丙基-哌嗪-I-基)-哒嗪-3-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4- (2-羟基-2甲基丙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- [5- (3，3- 二甲基-哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺；环戍基_2_ [5- (3，8- 二氮杂-双环[3.2.1]羊-3-基甲基)-批卩定~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- (5-哌嗪-I-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- [5- (4-乙基-哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(4-环戊基-哌嗪-I-基)_吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺；环戍基-2- (Γ -异丙基-I’，2’，3’，4’，5’，6’ -六氢-[3，4’ ]联卩比卩定基-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [ (R) -4- (2-羟乙基)-3-甲基-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2-{5-[(S)-4-(2-羟乙基)-3-甲基-哌嗪-I-基]-吡啶_2_基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4- (2-羟乙基)-哌嗪-I-基甲基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4- (2- 二甲基氨基乙酰基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2-{5-[4-(2-乙基-丁基)哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 2- {5- [4- (2-环己基-乙酰基)哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2- {5- [4- (3-环戊基-丙酰)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-环戊基-2-[5-(4-异丁基哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； {4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-I-基}_乙酸甲酯； 7-环戊基-2- {5- [4- (2-异丙氧基乙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； {4-[6-(7_环戊基-6-二甲基氨甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-I-基}_乙酸乙酯； 4-(6-{7_环戊基-6-[(2-羟基-乙基)甲基-氨甲酰基]-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-2-基氨基}-吡啶-3-基)哌嗪-I-羧酸叔丁酯； 7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲基-丁基)哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺；环戍基-2-[I，- (2-轻基-乙基)-I’，2’，3’，4’，5’，6’ -六氢-[3，4’ ]联批 P定基-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； {4-[6-(7_环戊基-6-二甲基氨甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)-吡啶-3-基]哌嗪-I-基}-乙酸；和 2-{4-[6-(7-环戊基-6-二甲基氨甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-I-基}_丙酸；或其药学上可接受的盐4.如权利要求3所述的组合，其中所述第一试剂是7-环戊基-2-(5-哌嗪-I-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺或其药学上可接受的盐5.如权利要求2-4中任一项权利要求所述的组合，其中所述第二试剂选自雷帕霉素(AY-22989)、依维莫司、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794、0SI-027、WYE-1251326.如权利要求2-5中任一项权利要求所述的组合，其中所述第二试剂是依维莫司7.如权利要求2-6中任一项权利要求所述的组合在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗癌症8.如权利要求7所述的用途，其中所述癌症依赖于⑶K4、⑶K6或mTOR通路9.如权利要求7所述的用途，其中所述癌症是实体瘤癌症10.如权利要求7所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤、结肠癌、食道癌、脂肪肉瘤、多发性骨髓瘤、T-细胞白血病、肾细胞癌、胃癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、胃癌、肺癌或结肠癌11.如权利要求7所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌、乳腺癌或套细胞淋巴瘤12.如权利要求7所述的用途，其中所述癌症是淋巴瘤13.一种包含第一试剂和第二试剂的组合，所述第一试剂是细胞周期蛋白依赖性激酶4或/细胞周期蛋白依赖性激酶6 (CDK4/6)抑制剂，所述第二试剂是mTOR抑制剂，其中所述第一试剂是式II的化合物14.如权利要求13所述的组合，其中所述第一试剂选自以下基团15.如权利要求13-14中任一项权利要求所述的组合，其中所述第二试剂选自雷帕霉素(AY-22989)、依维莫司、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794、0SI-027、WYE-12513216.如权利要求13-15中任一项权利要求所述的组合，其中所述第二试剂是依维莫司17.如权利要求13-16中任一项权利要求所述的组合在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗癌症18.如权利要求17所述的用途，其中所述癌症依赖于⑶K4、⑶K6或mTOR通路19.如权利要求17所述的用途，其中所述癌症是实体瘤癌症20.如权利要求17所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤、结肠癌、食道癌、脂肪肉瘤、多发性骨髄瘤、T-细胞白血病、肾细胞癌、胃癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、胃癌、肺癌或结肠癌21.如权利要求17所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌、乳腺癌或套细胞淋巴瘤22.如权利要求17所述的用途，其中所述癌症是淋巴瘤23.ー种包含第一试剂和第二试剂的组合，所述第一试剂是细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6 (CDK4/6)抑制剂，所述第ニ试剂是mTOR抑制剂，其中所述第一试剂是式III的化合物24.如权利要求23所述的组合，其中所述R1是CV6-烷基、C3_14-环烷基、C6_14芳基、3-14元环杂烷基、C1^6烷基C6_14芳基、CV6烷基C3_14环烷基、C^6烷基-3-14元环杂烷基、或C^6烷基-5-14元杂芳基，其可以是未被取代的或被ー个或多个(；_6-烷基、C6_14-芳基、羟基、CV6-烷基卤素、卤素、C1^6-烷氧基、CV6烷基C6_14芳基取代25.如权利要求23所述的组合，其中所述第一试剂选自26.如权利要求23-25中任一项权利要求所述的组合，其中所述第二试剂选自雷帕霉素(AY-22989)、依维莫司、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794, 0SI-027、WYE-12513227.如权利要求23-26中任一项权利要求所述的组合，其中所述第二试剂是依维莫司28.如权利要求23-27中任一项权利要求所述的组合在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗癌症29.如权利要求28所述的用途，其中所述癌症依赖于⑶K4、⑶K6或mTOR通路30.如权利要求28所述用途，其中所述癌症是实体瘤癌症31.如权利要求28所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤、结肠癌、食道癌、脂肪肉瘤、多发性骨髄瘤、T-细胞白血病、肾细胞癌、胃癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、胃癌、肺癌或结肠癌32.如权利要求28所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌、乳腺癌或套细胞淋巴瘤33.如权利要求28所述的用途，其中所述癌症是淋巴瘤34.ー种包含第一试剂和第二试剂的组合，所述第一试剂是细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6 (CDK4/6)抑制剂，所述第ニ试剂是mTOR抑制剂，其中所述第一试剂是式IV的化合物35.如权利要求34所述的组合，其中所述第一试剂由式IV-B描述36.如权利要求34-35中任一项权利要求所述的组合，其中所述第二试剂选自雷帕霉素(AY-22989)、依维莫司、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794, 0SI-027、WYE-12513237.如权利要求34-36中任一项权利要求所述的组合，其中所述第二试剂是依维莫司38.如权利要求34-37中任一项权利要求所述的组合在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗癌症39.如权利要求38所述的用途，其中所述癌症依赖于⑶K4、⑶K6或mTOR通路40.如权利要求38所述的用途，其中所述癌症是实体瘤癌症41.如权利要求38中所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤、结肠癌、食道癌、脂肪肉瘤、多发性骨髄瘤、T-细胞白血病、肾细胞癌、胃癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、胃癌、肺癌或结肠癌42.如权利要求38所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌、乳腺癌或套细胞淋巴瘤43.如权利要求38所述的用途，其中所述癌症是淋巴瘤44.ー种包含第一试剂和第二试剂的组合，所述第一试剂是细胞周期蛋白依赖性激酶4或/细胞周期蛋白依赖性激酶6 (CDK4/6)抑制剂，所述第二试剂是mTOR抑制剂，其中所述第一试剂是式V的化合物45.如权利要求44所述的组合，其中所述第二试剂选自雷帕霉素(AY-22989)、依维莫司、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794, 0SI-027、WYE-12513246.如权利要求44-45中任一项权利要求所述的组合，其中所述第二试剂是依维莫司47.如权利要求44-46中任一项权利要求所述的组合在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗癌症48.如权利要求47所述的用途，其中所述癌症依赖于⑶K4、⑶K6或mTOR通路49.如权利要求47所述的用途，其中所述癌症是实体瘤癌症50.如权利要求47所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤、结肠癌、食道癌、脂肪肉瘤、多发性骨髄瘤、T-细胞白血病、肾细胞癌、胃癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、胃癌、肺癌或结肠癌51.如权利要求47所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌、乳腺癌或套细胞淋巴瘤52.如权利要求47所述的用途，其中所述癌症是淋巴瘤
技术领域

用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的雷帕霉素哺乳动物靶点(mTOR)抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂的组合本发明也涉及该组合在控制过度增殖疾病如癌症中的用途相关
背景技术

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法律状态

专利名称：用于治疗癌症的包含细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑 ...的制作方法肿瘤的发展与CDK及其调节物的遗传改变和失调紧密相关，暗示CDK抑制剂可用于抗癌治疗。事实上，早期的结果暗示转化细胞和正常细胞的区别在于其对于如细胞周期蛋白D/CDK4/6的要求，因此有可能开发出新的抗肿瘤试剂，其没有常规细胞毒性和细胞增殖抑制药物所观察到的一般宿主毒性。CDK的功能是磷酸化某些蛋白质从而将其激活或者使其失活，所述蛋白包括如视网膜母细胞瘤蛋白质、核纤层蛋白、组蛋白Hl和有丝分裂纺锤体的组分。CDK介导的催化步骤涉及从ATP到大分子酶底物的磷酸转移反应。已发现多组化合物通过CDK特异性ATP拮抗作用而具有抗增埴特性(參见综述Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug DiscoveryDev. 2001，4，623-634)。在分子水平介导CDK/细胞周期蛋白复合物的活性需要一系列的刺激性和抑制性磷酸化或去磷酸化事件。⑶K磷酸化由ー组⑶K活化激酶(CAK)和/或激酶如wee I、Mytl和Mikl进行。去磷酸化则由磷酸酶如cdc25 (a和c)、pp2a或KAP进行。CDK/细胞周期蛋白复合物活性还可由两个内源性细胞蛋白质抑制剂家族调节Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白质特异性与CDK4和CDK6结合。pl6ink4(也称为MTS1)是ー种潜在的肿瘤抑制基因，其在大量的原发性癌症中突变或删除。Kip/Cip家族包含蛋白质如p21eipl’Wafl、p27Kipl和p57kip2，其中p21由p53诱导，并且能够使CDK2/细胞周期蛋白(E/A)复合物失活。在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中观察到p27的异常低水平表达。相反，已经显示，在实体瘤中，细胞周期蛋白E的过量表达与病人预后差相关。细胞周期蛋白Dl的过量表达与食道癌、乳腺癌、鳞癌和非小细胞肺癌相关。上文概述了 CDK及其相关蛋白质在增殖细胞中协调和驱动细胞周期的关键作用。还描述了⑶K在其中发挥重要作用的一些生化通路。因此十分希望开发使用靶向⑶K类群或靶向特定CDK的治疗方法治疗增殖性紊乱如癌症的单ー疗法。因此，持续需要发现治疗人疾病的新的治疗试剂。mTOR是主要发现于细胞的胞质中的激酶蛋白。它作为细胞増殖、血管新生和细胞代谢相关的许多生物过程的中心调节物。mTOR主要通过打开和关闭细胞翻译机器发挥作用，翻译机器包括核糖体并负责蛋白质合成。mTOR是多个细胞信号转导途径的关键胞内汇合点。mTOR通过对于细胞中位于其上游的通路所传递的激活或抑制信号产生反应，从而发挥其调节功能。多种生长因子(包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(TOGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子I (IGF-I))、激素(雌激素、孕酮)、和营养(葡萄糖、氨基酸)或氧气的存在或缺少都会激活这些不同的信号转导途径。在患有多种不同类型癌症的病人中，这些信号转导途径的ー种或多种被异常活化，导致细胞增殖失调、肿瘤血管新生和细胞代谢异常。
本发明提供包含抑制⑶K4/6通路的第一试剂和抑制mTOR即mTOR激酶活性及其下游效应物的第二试剂的组合。在另一方面，本发明提供组合，其包括含有治疗有效量的抑制CDK4/6的第一试剂、抑制mTOR激酶活性的第二试剂和药学上可接受的载体的药物组合物。此外，本发明提供了治疗有效量的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述组合包含抑制⑶K4/6通路的第一试剂和抑制mTOR激酶活性和下游效应物的第二试剂，或其药学上可接受的盐或药物组合物。本发明具有治疗癌症，特别是视网膜母细胞瘤蛋白质(视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白质或PRb)阳性的癌症的治疗用途。此类癌症类型包括套细胞淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、结肠癌、食道癌和脂肪肉瘤。可将上述组合和组合物施用于包含细胞或组织的系统，以及人类患者或动物个体。附图简要说明图I显示⑶K4/6和mTOR抑制剂的组合引起的生长抑制增强。使用Jeko-I套细胞淋巴瘤细胞评价对于细胞生长的影响。显示了与对照(100%)相比的％生长。化合物Al是⑶K4/6抑制剂，化合物BI是mTOR抑制剂。当同时用Al和BI化合物共同处理Jeko-I细胞时，观察到A1+B1组合抑制生长。图中所示为使用的实际浓度。图2是在Jeko-I套细胞淋巴瘤细胞系中对⑶K4/6和mTOR抑制剂组合的等效图分析。化合物Al和BI分别是⑶K4/6和mTOR抑制剂。使用造成50%生长抑制的浓度构建所示图。点线I代表当Al和BI的效果组合时，预测简单加成的生长抑制。线2是观察到的生长抑制，表明A1/B1组合引起強烈的协同生长抑制。图3在MDA-MB453乳腺癌细胞系中⑶K4/6和mTOR抑制剂组合的等效图分析。化合物Al和BI分别是⑶K4/6和mTOR抑制剂。与上述图2相似，使用造成50%生长抑制的浓度构建所示图，点线I代表预测的简单加成的生长抑制。线2是观察到的生长抑制，表明A1/B1组合引起強烈的协同生长抑制。图4显示在Jeko-I套细胞淋巴瘤异种移植物模型中，化合物Al与化合物BI组合增强了肿瘤生长延滞。治疗开始35天后停止给药(移植后56天)，允许肿瘤再次生长。联合给药组显著增强了肿瘤生长延滞(20天)。图5显示在PANC-I胰腺癌异种移植物模型中，化合物Al与化合物BI的组合增强了肿瘤生长延滞和肿瘤生长抑制，肿瘤体积(图5A)和存活百分比(图5B)。治疗开始22天后停止给药，允许肿瘤再次生长。联合给药组显著增强了肿瘤生长延滞(18天)。图6显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物Al和mTOR抑制剂化合物BI的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图7显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物Al和mTOR抑制剂化合物B2的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图8显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A4和mTOR抑制剂化合物BI的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图9显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A2和mTOR抑制剂化合物BI的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图10显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A3和mTOR抑制剂化合物BI的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图11显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A6和mTOR抑制剂化合物BI的组合处理 Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图12显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A5和mTOR抑制剂化合物BI的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图13显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A4和mTOR抑制剂化合物B2的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图14显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A2和mTOR抑制剂化合物B2的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图15显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A3和mTOR抑制剂化合物B2的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图16显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A6和mTOR抑制剂化合物B2的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图17显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A5和mTOR抑制剂化合物B2的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。发明详述哺乳动物细胞周期进程是严密控制的过程，其中不同时相的转换以高度有序的方式进行，并由多个校验点监控。视网膜母细胞瘤蛋白质(PRb)是Gl到S期转换的校验点蛋白质，其与E2F转录因子家族结合以在没有合适的生长刺激时阻止后者的活性。一旦有丝分裂原刺激，静默的细胞新合成D-细胞周期蛋白，从而开始进入S期，D细胞周期蛋白是细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)的活化因子。一旦与细胞周期蛋白结合，CDK4/6通过磷酸化使PRb蛋白质失活，这样释放出E2F以引导S期所需基因的转录。完全使pRb失活需要同时被细胞周期蛋白D-CDK4/6和细胞周期蛋白E-CDK2磷酸化，其中已证实CDK4/6在PRb的特定位点(Ser780，Ser795)的磷酸化是细胞周期蛋白E-CDK2磷酸化的先决条件。除了 D-细胞周期蛋白，CDK4/6的活性受到INK4a基因编码的pl6的调节，pl6抑制其激酶活性。细胞周期蛋白E-CDK2的抑制剂CIP/KIP蛋白质也与细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物结合，这样通过将CIP/KIP与其靶点隔离进ー步激活⑶K2。因此，细胞周期蛋白D-⑶K4/6是调节Gl到S期转换的关键酶复合物。癌症中，D-细胞周期蛋白-⑶K4/6-INK4a_pRb通常被破坏从而有利于细胞増殖。在大多数情况下C80%)，癌症保留了功能性的pRb，并且使用不同机制以增加CDK4/6激酶活性。最常见的ー个事件是通过突变、删除或表观遗传学沉默使P16失活。事实上，在大部分非小细胞肺癌、黑色素瘤、胰腺癌和间皮瘤中，经常观察到P16的功能性缺失。加上观察到造成P16结合阻碍的⑶K4基因的特定突变(⑶KR24C)已经证实在家族性黑色素瘤中具有成因作用，未经校验的⑶K4/6活性所造成的生长优势似乎是肿瘤发展相关的ー个重要元素。增强激酶活性的另ー机制是D-细胞周期蛋白的丰度增加，这通过基因易位、扩增或过量表达完成。在多数套细胞淋巴瘤中，细胞周期蛋白Dl基因易位到免疫球蛋白重链，这种异常导致基因的组成型表达，引起未经校验的细胞増殖。在多例多发性骨髄瘤中观察到这种易位。基因扩增的例子见于鳞状细胞食道癌，已报道约50%的病例存在细胞周期蛋白Dl扩增。这暗示大部分的食道癌生长高度依赖于活化的激酶。在乳腺癌中也经常检测到细胞周期蛋白Dl扩增。除了细胞周期蛋白Dl基因直接相关的遗传学缺陷外，该基因的转录也被作为该基因上游调节物的活化的癌基因显著升高。已显示活化的Ras或Neu癌基因主要通过上调细胞周期蛋白Dl促进小鼠乳腺癌。在起始和维持期抑制细胞周期蛋白Dl水平或抑制激酶活性也能够阻止肿瘤生长，这表明未经较验的⑶K4/6是癌症发生中的关键元素。其它有丝分裂原通路的异常激活，如MAPK中的V600E B-Raf，以及PI3K中的PTEN缺失也增加了 D-细胞周期蛋白，从而使增殖加速，这暗示CDK4/6对于携带的癌症至关重要。最后，在人肿瘤的子群中也发现⑶K4和6编码基因的扩增。⑶K4基因在100%脂肪肉瘤中与MDM2基因一起扩增，而⑶K6扩增常见于T-LBL/ALL。总之，⑶K4/6对具有功能性PRb的多种人癌症的增殖而言是关键的蛋白质，包括套细胞淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、结肠癌、食道癌和脂肪肉瘤。本发明的第一通用实施方式:包含细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (⑶K4/6)抑制剂的第一试剂以及mTOR抑制剂的第二试剂的组合，其中所述第一试剂是式I的化合物用于治疗癌症的CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂的组合。

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