专利名称：蛋白酶抑制剂的制作方法组织蛋白酶是作为半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族一部分的一族酶。组织蛋白酶B，H，L，N和S已经在文献中描述。最近，组织蛋白酶K多肽和编码这类多肽的cDNA在U.S.5,501,969中公开(本文称为组织蛋白酶O)。组织蛋白酶K最近已经被表达，纯化，和表征。参见Bossard，M.J.等，(1996)J.Biol.Chem.271，12517-12524；Drake，F.H.等，(1996)J.Biol.Chem.271，12511-12516；Bromme，D.等，(1996)J.Biol.Chem.271，2126-2132。组织蛋白酶K也已经在文献中被不同地表示为组织蛋白酶O或组织蛋白酶O2。指定的组织蛋白酶K被认为是最适合的一个。组织蛋白酶在动物，包括人体内蛋白质降解，例如结缔组织的降解的正常生理过程中起作用。但是，在体内这些酶的水平升高可能导致产生疾病的病理条件。因此，组织蛋白酶已经在各种病症，包括但不限于被卡氏肺囊虫，克氏锥虫，布氏锥虫，和短膜鞭毛虫感染；以及在血吸虫病，疟疾，肿瘤转移，异染性脑白质营养不良，肌肉营养不良，肌萎缩等中被看作病原体。参见1994年3月3日公开的WO 94/04172，并引作本文参考文献。也参见EP0603873A1，并引作本文参考文献。从P.gingivall是中分离出的称为gingipains的两种细菌半胱氨酸蛋白酶与龈炎的发病机理有关。Potempa，J.等(1994)PerspectivesinDrugDiscoveryandDesign，2，445-458。组织蛋白酶K在过量骨或软骨损失的疾病中被认为起病因的作用。骨头由其中掺入了梭状和片状羟基磷灰石结晶的蛋白基质组成。I型骨胶原代表包含大约90％蛋白基质的骨头的主要结构蛋白。剩余的10％的基质由多种非骨胶原蛋白，包括骨钙素，蛋白聚糖，骨桥蛋白，骨粘连蛋白，血小板反应蛋白，纤维粘连蛋白，和涎蛋白组成。骨骼在一生中于分散的病灶进行重构。这些病灶，或重构单元进行由骨吸收期，接着骨替换期组成的循环。骨吸收通过作为造血细胞谱系的多核细胞的破骨细胞而进行。破骨细胞粘附在骨表面并形成一个紧紧密封的区，跟着在其上(即再吸收)表面不平地覆盖延长的膜。这在不平的膜上通过质子泵酸化的骨表面产生了一个封闭的细胞外分隔空间，并破骨细胞往其中分泌蛋白酶。分隔空间的低pH在骨表面溶解羟基磷灰石结晶，而蛋白酶消化蛋白基质。以这种方式形成再吸收腔隙或窝。在此循环过程的最后，破骨细胞兴建一个基本上矿化的新蛋白基质。在几种病症，如骨质疏松和变形性骨炎中，骨再吸收和形成之间的正常平衡被破坏，因而在各个循环中就有网状骨损失。最后，这将导致骨头的弱化，并导致最小损伤引起骨折的危险增加。一些已经发表的研究证明半胱氨酸蛋白酶的抑制剂对于抑制破骨细胞-介导的骨再吸收是有效的，并表明在骨再吸收中半胱氨酸蛋白酶的重要作用。例如，Delaisse等，Biochem.J.，1980，192，365，公开了在小鼠骨器官培养体系中的一系列蛋白酶抑制剂，并表明半胱氨酸蛋白酶抑制剂(例如，亮肽素，Z-Phe-Ala-CHN2)预防骨再吸收，而丝氨酸蛋白酶抑制剂无效。Delaisse等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1984，125，441，公开了E-64和亮肽素如通过大鼠钙缺少的饮食方面血清钙的急性变化所测量的在体内预防骨再吸收也是有效的。Lerner等，J.BoneMin.Res.，1992，7，433，公开了cystatin，一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在小鼠颅盖中抑制PTH刺激的骨再吸收。其他研究，如Delaisse等，Bone，1987，8，305，Hill等，J.Cell.Biochem.，1994，56，118，和Everts等，J.Cell.Physiol.，1992，150，221，也报道了半胱氨酸蛋白酶活性抑制与骨再吸收之间的相关性。Tezuka等，J.Biol.Chem.，1994，269，1106，Inaoka等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，206，89和Shi等，FEBSLett.，1995，357，129公开了在正常条件下组织蛋白酶K，半胱氨酸蛋白酶，在破骨细胞中被大量表达，而且可能是存在于这些细胞中主要的半胱氨酸蛋白酶。组织蛋白酶K在破骨细胞中的大量选择性表达有力地说明该酶对于骨再吸收是至关重要的。因此，组织蛋白酶K的选择性抑制可以对过度骨损失，包括但不限于，骨质疏松，龈病如龈炎和牙周炎，变形性骨炎，恶性高钙血，和代谢性骨病提供有效治疗。组织蛋白酶K水平已经被证明在骨关节炎滑膜的破软骨细胞中被升高。因此，组织蛋白酶K的选择性抑制也可以用于治疗过度的软骨或基质降解，包括但不限于，骨关节炎和类风湿性关节炎。转移的瘤细胞也典型地表达高水平的降解周围基质的蛋白酶。因此，组织蛋白酶K的选择性抑制也可用于治疗某些瘤疾病。一些半胱氨酸蛋白酶抑制剂是已知的。Palmer，(1995)J.Med.Chem.，38，3193，公开了某些不可逆地抑制半胱氨酸蛋白酶，如组织蛋白酶B，L，S，O2和cruzain的乙烯基砜。其他类型的化合物如醛类，腈类，α-酮羰基化合物，卤代甲基酮类，重氮甲基酮类，(酰氧基)甲基酮类，酮基甲基锍盐和环氧琥珀酰基化合物也已经被报道能够抑制半胱氨酸蛋白酶。参见Palmer，同上，并引作本文参考文献。
US-4,518,528公开了肽基氟甲基酮作为半胱氨酸蛋白酶的不可逆抑制剂。公开的国际专利申请WO94/04172和欧洲专利申请EP0525420A1，EP0603873A1，及EP0611756A2描述了能够抑制半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B，H和L的烷氧基甲基和巯基甲基酮。国际专利申请PCT/US94/08868和欧洲专利申请EP0623592A1描述了能够抑制半胱氨酸蛋白酶IL-1β转化酶的烷氧基甲基和巯基甲基酮。烷氧基甲基和巯基甲基酮已经被描述为丝氨酸蛋白酶激肽原酶的抑制剂(国际专利申请PCT/GB91/01479)。
被设计为将氮杂氨基酸运送到丝氨酸蛋白酶活性位点，并具有良好的离去基的氮杂肽被公开于Elmore等，Biochem.J.，1968，107，103，Garker等，Biochem.J.，1974，139，555，Gray等，Tetrahedron，1977，33，837，Gupton等，J.Biol. Chem.，1984，259，4279，Powers等，J.Biol.Chem.，1984，259，4288，并已知能够抑制丝氨酸蛋白酶。另外，J.Med.Chem.，1992，35，4279，公开了某些作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的氮杂肽。
抗蛋白酶和亮肽素在McConnell等，J.Med.Chem.，33，86中被描述为半胱氨酸蛋白酶的可逆抑制剂；在Umezawa等，45Meth.Enzymol.678中，也已经被公开为丝氨酸蛋白酶的抑制剂。E64和其合成类似物也是已知的半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Barrett，Biochem.J.，201，189，和Grinde，Biochem.Biophys.Acta，，701，328)。
1，3-二酰胺基-丙酮类在US-4,749,792和4,638,010中已经被描述为止痛剂。
在结构上不同的各种蛋白酶抑制剂已经被确认。但是，这些已知的抑制剂不被认为适合用作动物，尤其是人的治疗剂，因为它们具有各种缺点。这些缺点包括缺乏选择性，细胞毒性，溶解性差，和过度迅速的血浆清除率。因而需要用于治疗由蛋白酶类，尤其是半胱氨酸蛋白酶类，更具体地组织蛋白酶，最具体地组织蛋白酶K的病理水平引起的疾病的方法，以及可用于这类方法中的新抑制剂化合物。
我们现已发现了一类新的作为蛋白酶抑制剂，最具体地是组织蛋白酶K抑制剂的C1-6烷基-4-氨基-氮杂环庚烷-3-酮(azepan-3-one)化合物。
发明提要本发明的一个目标是提供C1-6烷基-4-氨基-氮杂环庚烷-3-酮羰基蛋白酶抑制剂，具体地是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地是抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，还更具体地是抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，还更具体地是抑制组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具体地是抑制组织蛋白酶K的化合物，它们可用于治疗可通过改变这类蛋白酶的活性而改善的疾病。
因此，第一方面，本发明提供式I的化合物。
另一方面，本发明提供包含式I化合物和可药用载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供可用于制备式I化合物的中间体。
还一方面，本发明提供治疗疾病的方法，其中病理学可通过抑制蛋白酶类，具体地为半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶类，更具体地为半胱氨酸蛋白酶类，还更具体地为木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，还更具体地为组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最具体地为组织蛋白酶K而在治疗上改善。
在一个具体的方面，本发明的化合物对于治疗以骨损失为特征的疾病，如骨质疏松和龈病，如龈炎和牙周炎，或以过度软骨或基质降解为特征的疾病，如骨关节炎和类风湿性关节炎；并治疗某些寄生虫病，如疟疾。
发明详述本发明提供式I化合物 其中R1选自如下的一组 和 R2选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-，R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-，R9(R11)NSO2- 和 R3选自t如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基，ArC0-6烷基，Ar-ArC0-6烷基，Ar-HetC0-6烷基，Het-ArC0-6烷基，和Het-HetC0-6烷基；R3和R′可以连接形成吡咯烷，哌啶或吗啉环；R4选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R5C(O)-，R5C(S)-，R5SO2-，R5OC(O)-，R5R12NC(O)-，和R5R12NC(S)-；R5选自如下一组H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烷酰基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R6选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R7选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R10C(O)-，R10C(S)-，R10SO2-，R10OC(O)-，R10R13NC(O)-，和R10R13NC(S)-；R8选自如下一组H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基和ArC0-6烷基；R9选自如下一组C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R10选自如下一组C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R11选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R12选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R13选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R′选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R″选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，或Het-C0-6烷基；R?是C1-6烷基；X选自如下一组CH2，S，和O；Z选自如下一组C(O)和CH2；n是1至5的整数；和其可药用盐，水合物和溶剂化物。
在式I化合物中，当R1是 时，R3选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，Het-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Ar-ArC0-6烷基，Ar-HetC0-6烷基，Het-ArC0-6烷基，和Het-HetC0-6烷基。优选地，R3是Ar-ArC0-6烷基，更优选地是3-异丁基联苯基。
在式I化合物中，当R1是 时，n优选地为4，提供1-氨基-1-酰基环己烷化合物。该环烷基环可以被一个或多个C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基，ArC0-6烷基，或卤素取代。
环烷基环更优选地是未取代的。
在式I化合物中，当R1是 时，R3选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，Het-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Ar-ArC0-6烷基，Ar-HetC0-6烷基，Het-ArC0-6烷基，和Het-HetC0-6烷基；R3优选地选自如下一组H，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，和C1-6烷基；R3更优选地选自如下一组H，甲基，乙基，n-丙基，丙-2-基，n-丁基，异丁基，丁-2-基，环丙基甲基，环己基甲基，2-甲亚磺酰基-乙基，1-羟基乙基，甲苯甲酰基，萘-2-基甲基，苄氧基甲基，和羟基甲基。
R3更优选地选自如下一组甲苯甲酰基，异丁基和环己基甲基。
R3最优选地是异丁基。
R4选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R5C(O)-，R5C(S)-，R5SO2-，R5OC(O)-，R5R12NC(O)-，和R5R12NC(S)-。
R4优选地选自如下一组R5OC(O)-，R5C(O)-和R5SO2-。
R4最优选地是R5C(O)-。
在一些方案中，R4优选地是甲磺酰基。
R5选自如下一组H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烷酰基，Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基。
优选地R5选自如下一组C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烷酰基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基。
更优选地，尤其是当R4是R5C(O)-时，R5选自如下一组甲基，尤其是卤代甲基，更特别是三氟甲基，特别是C1-6烷氧基和芳氧基取代的甲基，更具体地是苯氧基-甲基，4-氟-苯氧基-甲基，尤其是杂环取代的甲基，更具体地是2-噻吩基-甲基；丁基，尤其是芳基取代的丁基，更具体地是4-(4-甲氧基)苯基-丁基；异戊基；环己基；戊酰基，尤其是4-戊酰基；
丁烯基，尤其是芳基取代的丁烯基，更具体地是4，4-二(4-甲氧基苯基)-丁-3-烯基；苯基，尤其是被一个或多个卤素取代的苯基，更具体地是3，4-二氯苯基和4-氟苯基，尤其是被一个或多个C1-6烷氧基或芳氧基取代的苯基，更具体地是3，4-二甲氧基-苯基，3-苄氧基-4-甲氧基-苯基，尤其是被一个或多个磺酰基取代的苯基，更具体地是4-甲磺酰基-苯基；苄基；萘基，尤其是萘-2-基；苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，尤其是苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基，呋喃基，尤其是呋喃-2-基，特别是取代的呋喃基，如5-硝基-呋喃-2-基，5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基，5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基，更具体地卤素取代的呋喃基，还更具体地5-溴-呋喃-2-基，更具体地芳基取代的呋喃基，还更具体地5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基；四氢呋喃基，尤其是四氢呋喃-2-基；苯并呋喃基，尤其是苯并呋喃-2-基，和具体地C1-6烷氧基取代的苯并呋喃基，，更具体地5-(2-哌嗪-4-羧酸叔丁基酯-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基，5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-环己基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基；7-甲氧基-苯并呋喃-2-基，5-甲氧基-苯并呋喃-2-基，5，6--二甲氧基-苯并呋喃-2-基，具体地卤素取代的苯并呋喃基，更具体地5-氟-苯并呋喃-2-基，5，6-二氟-苯并呋喃-2-基，具体地C1-6烷基取代的苯并呋喃基，最具体地3-甲基-苯并呋喃-2-基；苯并[b]噻吩基，特别是苯并[b]噻吩-2-基；具体地C1-6烷氧基取代的苯并[b]噻吩基，更具体地5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基；喹啉基，特别是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-6-基，和喹啉-8-基；喹喔啉基，尤其是喹喔啉-2-基；1，8-二氮杂萘基，尤其是1，8-二氮杂萘-2-基；吲哚基，尤其是吲哚-2-基，具体地吲哚-6-基，吲哚-5-基，具体地C1-6烷基取代的吲哚基，更具体地N-甲基-吲哚-2-基；吡啶基，尤其是吡啶-2-基，吡啶-5-基，具体地1-氧基-吡啶-2-基，具体地C1-6烷基取代的吡啶基，更具体地2-甲基-吡啶-5-基；
呋喃并[3，2-b]吡啶基，尤其是呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基，和C1-6烷基取代的呋喃并[3，2-b]吡啶基，具体地3-甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基；噻吩基，尤其是噻吩-3-基，具体地C1-6烷基取代的噻吩基，更具体地5-甲基-噻吩-2-基，具体地卤素取代的噻吩基，更具体地4，5-二溴-噻吩-2-基；噻吩并[3，2-b]噻吩，具体地噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，更具体地C1-6烷基取代的噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，更具体地5-叔丁基-3-甲基-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基；异噁唑基，具体地异噁唑-4-基，具体地C1-6烷基取代的异噁唑基，更具体地3，5-二甲基-异噁唑-4-基；和噁唑基，具体地噁唑-4-基，更具体地5-甲基-2-苯基噁唑-4-基，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基；当R4是R5SO2时，R5优选地是吡啶-2-基或1-氧代-吡啶-2-基。
R′选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基。
优选地R′选自如下一组H和萘-2-基-甲基。
最优选地R′是H。
R″选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基。
最优选地R″是H。
R?是C1-6烷基，具体地选自如下一组甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基，更具体地甲基；优选地5-，6-或7-C1-6烷基，具体地选自如下一组5-，6-或7-甲基，-乙基，-丙基，-丁基，-戊基和-己基，更具体地5-，6-或7-甲基；更优选地6-或7-C1-6烷基，具体地环如下一组6-或7-甲基，-乙基，-丙基，-丁基，-戊基和-己基，更具体地6-或7-甲基；还更优选地是如式Ia所示的顺式-7-C1-6烷基 其中R?是C1-6烷基，具体地选自如下一组甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基；最优选地是其中R?是甲基的如式Ia所示的顺式-7-甲基。
在式I化合物中，R2选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-，R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-，R9R11NSO2-， 和 优选地R2选自如下一组Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，R9SO2，R9R11NC(O)-，和 更优选地，R2选自如下一组Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，和R9SO2。
最优选地R2是R9SO2。
在这些方案中R6选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，或Het-C0-6烷基，优选地是H。
R7选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R10C(O)-，R10C(S)-，R10SO2-，R10OC(O)-，R10R13NC(O)-，R10R13NC(S)-，R7优选地是R10OC(O)。
R8选自如下一组H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基和ArC0-6烷基；优选地是C1-6烷基，更优选地是异丁基。
R9选自如下一组C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基。
更优选地，R9选自如下一组甲基；乙基，具体地C1-6烷基-取代的乙基，更具体地2-环己基-乙基；丁基，具体地C1-6烷基丁基，更具体地3-甲基丁基；叔丁基，特别是当R2是R9OC(O)时；异戊基；苯基，具体地卤素取代的苯基，更具体地3，4-二氯苯基，4-溴苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，具体地C1-6烷氧基苯基，更具体地3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，具体地氰基苯基，更具体地2-氰基苯基；甲苯甲酰基，具体地Het-取代的甲苯甲酰基，更具体地3-(吡啶-2-基)甲苯甲酰基；萘基，具体地萘-2-基；苯甲酰基，具体地2-苯甲酰基；苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，具体地苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；苯并[1，2，5]噁二唑基，具体地苯并[1，2，5]噁二唑-4-基；吡啶基，具体地吡啶-2-基，吡啶-3-基，具体地1-氧基-吡啶基，更具体地1-氧基-吡啶-2-基，1-氧基-吡啶-3-基；具体地C1-6烷基吡啶基，更具体地3-甲基-吡啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基，噻吩，具体地噻吩-2-基；噻唑基，具体地噻唑-2-基；1H-咪唑基，具体地1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，更具体地C1-6烷基取代的咪唑基，还更具体地1-甲基-1H-咪唑-2-基，1-甲基-1H-咪唑-4-基；1H-[1，2，4]三唑基，具体地1H-[1，2，4]三唑-3-基，更具体地C1-6烷基取代的1H-[1，2，4]三唑基，还更具体地5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基；和喹啉基。
当R2是R9SO2时，R9最优选地选自如下一组吡啶-2-基和1-氧基-吡啶-2-基。
R10选自如下一组C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；优选地C1-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基。
Z选自如下一组C(O)和CH2。
R2也优选地是H；甲苯甲酰基；芳基取代的乙基，具体地2-苯基乙基，2-[3-(吡啶-2-基)苯基]乙基。
其中R″是H而R?是甲基的式I化合物是优选的。
更优选的式I化合物是其中R1是 R2选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-，R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-， 和 R3选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，和Ar-C0-6烷基；R4选自如下一组R5C(O)-，R5SO2-，和R5OC(O)-；R5选自如下一组C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烷酰基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R6选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R7选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R10C(O)-，R10C(S)-，R10SO2-，R10OC(O)-，R10R13NC(O)-，和R10R13NC(S)-；R8选自如下一组H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基和ArC0-6烷基；R9选自如下一组C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R10选自如下一组C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R11选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R12U选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R13选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R′是H；R″是H；R?选自如下一组C1-6烷基，具体地选自如下一组甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基，更具体地是甲基；
优选地5-，6-或7-C1-6烷基，具体地选自如下一组5-，6-或7-甲基，-乙基，-丙基，-丁基，-戊基和-己基，更具体地5-，6-或7-甲基；更优选地是6-或7-C1-6烷基，具体地选自如下一组6-或7-甲基，-乙基，-丙基，-丁基，-戊基和-己基，更具体地6-或7-甲基；还更优选地是如式Ia所示的顺式-7-C1-6烷基 其中R?是C1-6烷基，具体地选自如下一组甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基；最优选地是其中R?是甲基的式Ia所示的顺式-7-甲基；和Z选自如下一组C(O)和CH2。
特别优选的是其中R3是异丁基的化合物。
还更优选的是这样的式I化合物，其中R1是 R2选自如下一组Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，R9SO2，R9R11NC(O)-，和 R3选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，和Ar-C0-6烷基；R4选自如下一组R5OC(O)-，R5C(O)-和R5SO2-；R5选自如下一组C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烷酰基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R6是H；R7是R10OC(O)；R8是C1-6烷基；
R9选自如下一组C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R10选自如下一组C1-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R11选自如下一组C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R′是H；R″是H；R?是甲基，优选地是5-，6-或7-甲基，更优选地是6-或7-甲基，最优选地是如式Ia所示的顺式-7-甲基 其中R?是甲基；和Z选自如下一组C(O)和CH2。
还更优选的是这类式I化合物，其中R2选自如下一组Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，R9SO2。
还更优选的式I化合物是其中R1是 R2选自如下一组Ar-C0-6烷基，R9C(O)-和R9SO2；R3选自如下一组H，甲基，乙基，n-丙基，丙-2-基，n-丁基，异丁基，丁-2-基，环丙基甲基，环己基甲基，2-甲亚磺酰基-乙基，1-羟基乙基，甲苯甲酰基，萘-2-基甲基，苄氧基甲基，和羟基甲基；R4是R5C(O)-；R5选自如下一组甲基，具体地卤代甲基，更具体地三氟甲基，具体地C1-6烷氧基和芳氧基取代的甲基，更具体地苯氧基-甲基，4-氟-苯氧基-甲基，具体地杂环取代的甲基，更具体地2-噻吩基-甲基；
丁基，具体地芳基取代的丁基，更具体地4-(4-甲氧基)苯基-丁基；异戊基；环己基；戊酰基，具体地4-戊酰基；丁烯基，具体地芳基取代的丁烯基，更具体地4，4-b是(4-甲氧基苯基)-丁-3-烯基；苯基，尤其是被一个或多个卤素取代的苯基，更具体地3，4-二氯苯基和4-氟苯基，尤其是被一个或多个C1-6烷氧基或芳氧基取代的苯基，更具体地3，4-二甲氧基-苯基，3-苄氧基-4-甲氧基-苯基，尤其是被一个或多个磺酰基取代的苯基，更具体地4-甲磺酰基-苯基；苄基；萘-2-基；苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，具体地苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基，呋喃基，具体地呋喃-2-基，具体地取代的呋喃基，如5-硝基-呋喃-2-基，5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基，5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基，更具体地卤素取代的呋喃基，还更具体地5-溴-呋喃-2-基，更具体地芳基取代的呋喃基，还更具体地5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基；四氢呋喃-2-基；苯并呋喃基，具体地苯并呋喃-2-基，和具体地C1-6烷氧基取代的苯并呋喃基，更具体地5-(2-哌嗪-4-羧酸叔丁基酯-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基，5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-环己基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基，7-甲氧基-苯并呋喃-2-基，5-甲氧基-苯并呋喃-2-基，5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-基，具体地卤索取代的苯并呋喃基，更具体地5-氟-苯并呋喃-2-基，5，6-二氟-苯并呋喃-2-基，具体地C1-6烷基取代的苯并呋喃基，最具体地3-甲基-苯并呋喃-2-基；苯并[b]噻吩基，具体地苯并[b]噻吩-2-基；具体地C1-6烷氧基取代的苯并[b]噻吩基，更具体地5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基；喹啉基，具体地喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-6-基，和喹啉-8-基；喹喔啉基，具体地喹喔啉-2-基；1，8-二氮杂萘基，具体地1，8-二氮杂萘-2-基；
吲哚基，具体地吲哚-2-基，具体地吲哚-6-基，吲哚-5-基，具体地C1-6烷基取代的吲哚基，更具体地N-甲基-吲哚-2-基；吡啶基，具体地吡啶-2-基，吡啶-5-基，具体地1-氧基-吡啶-2-基，具体地C1-6烷基取代的吡啶基，更具体地2-甲基-吡啶-5-基；呋喃并[3，2-b]吡啶基，具体地呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基，和C1-6烷基取代的呋喃并[3，2-b]吡啶基，具体地3-甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基；噻吩基，具体地噻吩-3-基，具体地C1-6烷基取代的噻吩基，更具体地5-甲基-噻吩-2-基，具体地卤素取代的噻吩基，更具体地4，5-二溴-噻吩-2-基；噻吩并[3，2-b]噻吩，具体地噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，更具体地C1-6烷基取代的噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，更具体地5-叔丁基-3-甲基-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基；异噁唑基，具体地异噁唑-4-基，具体地C1-6烷基取代的异噁唑基，更具体地3，5-二甲基-异噁唑-4-基；和噁唑基，具体地噁唑-4-基，更具体地5-甲基-2-苯基噁唑-4-基，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-基；R9选自如下一组甲基；乙基，具体地C1-6烷基-取代的乙基，更具体地2-环己基-乙基；丁基，具体地C1-6丁基，更具体地3-甲基丁基；叔丁基，特别是当R2是R9OC(O)时；异戊基；苯基，具体地卤素取代的苯基，更具体地3，4-二氯苯基，4-溴苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，具体地C1-6烷氧基苯基，更具体地3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，具体地氰基苯基，更具体地2-氰基苯基；甲苯甲酰基，具体地Het-取代的甲苯甲酰基，更具体地3-(吡啶-2-基)甲苯甲酰基；萘基，尤其是萘-2-基；苯甲酰基，具体地2-苯甲酰基；苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，具体地苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；苯并[1，2，5]噁二唑基，具体地苯并[1，2，5]噁二唑-4-基；
吡啶基，具体地吡啶-2-基，吡啶-3-基，具体地1-氧基-吡啶基，更具体地1-氧基-吡啶-2-基，1-氧基-吡啶-3-基；具体地C1-6烷基吡啶基，更具体地3-甲基-吡啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基，噻吩基，具体地噻吩-2-基；噻唑基，具体地噻唑-2-基；1H-咪唑基，具体地1H-咪唑-2-基(74)，1H-咪唑-4-基，更具体地C1-6烷基取代的咪唑基，还更具体地1-甲基-1H-咪唑-2-基，1-甲基-1H-咪唑-4-基；和1H-[1，2，4]三唑基，具体地1H-[1，2，4]三唑-3-基，更具体地C1-6烷基取代的1H-[1，2，4]三唑基，还更具体地5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基；和喹啉基；R′是H；R″是H；和R?是甲基，优选地5-，6-或7-甲基，更优选地6-或7-甲基，最优选地是如式Ia所示的顺式-7-甲基 其中R?是甲基。
还更优选的式I化合物是其中R1是 R2是R9SO2；R3是C1-6烷基；R4是R5C(O)；R5是Het-C0-6烷基；R9是Het-C0-6烷基；
R′是H；R″是H；和R?选自如下一组5-，6-或7-甲基，优选地6-或7-甲基，最优选地是如式Ia所示的顺式-7-甲基 其中R?是甲基。
还更优选的式I化合物是其中R1是 R2是R9SO2；R3是异丁基；R4是R5C(O)；R5选自如下一组5-甲氧基苯并呋喃-2-基，苯并[b]噻吩-2-基，3-甲基-苯并呋喃-2-基，噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，苯并呋喃-2-基，呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基，和3-甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基；优选地苯并呋喃-2-基，呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基，和3-甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基；最优选地是苯并呋喃-2-基。
R9选自如下一组吡啶-2-基和1-氧基-吡啶-2-基，优选地吡啶-2-基。
R′是H；R″是H；和R?选自如下一组5-，6-或7-甲基，优选地6-或7-甲基，最优选地是如式Ia所示的顺式-7-甲基 其中R?是甲基。
选自下组的式I化合物是本发明特别优选的方案5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，6S)-6-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4R，6R)-6-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[(4S，6S)-6-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺 苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[(4R，6R)-6-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[(4S，6S)-6-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[(4R，6R)-6-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺 噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[(4S，6S)-6-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[(4R，6R)-6-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺 苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4R，7S)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7S)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4R，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 2，2，4-三氘代-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
3-甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 2，2，4-三氘代-3-甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 喹啉-6-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 喹啉-3-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 喹喔啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
喹啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 5，6-二氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 5-氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 3-甲基-呋喃并[3，2-b]]吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 环己烷羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 (S)-2-(2-环己基-乙酰基1氨基)-4-甲基-戊酸[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基]-酰胺 (S)-2-(3-环己基-丙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基]-酰胺 (S)-2-(4-环己基-丁酰基1氨基)-4-甲基-戊酸[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基]-酰胺 (S)-2-(5-环己基-戊酰基氨基)-4-甲基-戊酸[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基]-酰胺 苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 5-氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 苯并呋喃-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺 噻吩-3-羧酸{(S)-3，3-二甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 呋喃-2-羧酸{(S)-3，3-二甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3，3-二甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 噻吩-3-羧酸{(S)-2-环己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 3-甲基-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 (2R，4aR，8aR)-八氢-苯并[1，4]二噁烯-2-羧酸[(S)-1-((4S，7R)-1-甲磺酰基-7-甲基-3-氧代-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺 呋喃-2-羧酸[(S)-2-环己基-1-((4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-丙基-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺
噻吩-3-羧酸[(S)-2-环己基-1-((4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-丙基-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺 苯并呋喃-2-羧酸[(S)-2-环己基-1-((4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-丙基-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺 1-(3-环己基-丙酰基氨基)-环己烷羧酸((4S，7R)-1-环己基甲基-7-甲基-3-氧代-氮杂环庚烷-4-基)-酰胺 苯并呋喃-2-羧酸[1-((4S，7R)-1-环己基甲基-7-甲基-3-氧代-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺 苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-((4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-丙基-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺 (2R，5S)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-2-甲基-6-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯 苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-1-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-3-氧代-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 (S)-2-(3-环己基-丙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[(4S，7R)-7-甲基-1-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-3-氧代-氮杂环庚烷-4-基]-酰胺 (2R，5S)-5-{(S)-2-[(1-苯并呋喃-2-基-甲酰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-2-甲基-6-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺 (S)-2-{[1-((2R，5S)-5-{(S)-2-[(1-苯并呋喃-2-基-甲酰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-2-甲基-6-氧代-氮杂环庚烷-1-基)-甲酰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲基酯 (S)-2-{[1-((2R，5S)-5-{(S)-2-[(1-苯并呋喃-2-基-甲酰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-2-甲基-6-氧代-氮杂环庚烷-1-基)-甲酰基]-氨基}-4-甲基-戊酸 (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-苯并呋喃-2-基-甲酰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-氧代-氮杂环庚烷-1-基)-甲酰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲基酯 (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-苯并呋喃-2-基-甲酰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-氧代-氮杂环庚烷-1-基)-甲酰基]-氨基}-4-甲基-戊酸 (S)-4-甲基-2-{[1-((2R，5S)-2-甲基-5-{(S)-4-甲基-2-[(1-喹啉-8-基-甲酰基)-氨基]-戊酰基氨基}-6-氧代-氮杂环庚烷-1-基)-甲酰基]-氨基}-戊酸甲基酯 (S)-4-甲基-2-{[1-((2R，5S)-2-甲基-5-{(S)-4-甲基-2-[(1-喹啉-8-基-甲酰基)-氨基]-戊酰基氨基}-6-氧代-氮杂环庚烷-1-基)-甲酰基]-氨基}-戊酸 (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-苯并呋喃-2-基-甲酰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-氧代-氮杂环庚烷-1-基)-甲酰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲基酯 (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-苯并呋喃-2-基-甲酰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-氧代-氮杂环庚烷-1-基)-甲酰基]-氨基}-4-甲基-戊酸 4，5(R，S)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[5-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺 4S，5S-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[5-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺 4S，5R-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[5-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺 4R，5R-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[5-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺 4R，5S-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[5-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺 (R)-2-联苯-3-基-4-甲基-戊酸[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基]-酰胺 3-甲基-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-羧酸{1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺 和1-(3-环己基-丙酰基氨基)-环己烷羧酸[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基]-酰胺 本发明最优选的方案是苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺 本发明具体代表性化合物在实施例1-64中给出。
与相应的5-和6-员环化合物相比，本发明的7-员环化合物在酮的α碳中心的构型更稳定。
本发明包括本发明化合物的氘代类似物。这类氘代化合物的代表性例子在实施例7，9和11中给出。本发明氘代化合物的代表性合成途径在下面的路线4中给出。与其质子异构体相比，本发明的氘代化合物显示出卓越的手性稳定性。
定义本发明包括本发明化合物的所有水合物，溶剂化物，配合物和前药。前药是在体内释放式I的活性母体药物的共价键化合物。如果在本发明化合物中存在手性中心或其他形式的异构中心，则所有形式的这类异构体，包括对映体和非对映体，都被本文所覆盖。含有手性中心的本发明化合物可以以外消旋混合物，对映体富集的混合物使用，或可以用任何已知技术分离外消旋混合物和可以单独使用单个对映体。在其中化合物具有不饱和碳-碳双键的情况下，顺式(Z)和反式(E)异构体都在本发明的范围之内。在其中化合物可以以互变异构形式，如酮-烯醇互变异构存在的情况下，不管其以平衡状态，或一种占主要地位，各互变异构形式都包括在本发明范围之内。
除非特别说明，在式I或其任何亚式中任何位置的任何取代基的意义独立于任何其他位置的其本身的意义，或任何其他取代基的意义。
常用于肽和化学领域的缩写和符号被用于本发明来描述本发明化合物。一般说来，氨基酸的缩写按照Eur.J.Biochem.，158，9(1984)中所述的IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature。
″蛋白酶″是能够催化通过酰胺键的亲核取代而进行的肽和蛋白质的酰胺键裂解，最终导致水解的酶。这类蛋白酶包括半胱氨酸蛋白酶，丝氨酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，和金属蛋白酶。本发明化合物能比底物更强地与酶结合，并且一般在酶催化的亲核试剂进攻后不裂解。因而它们能够竞争性地防止蛋白酶识别和水解天然底物，从而作为抑制剂。
本文所用的术语″氨基酸″指丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸和缬氨酸的D-或L-异构体。
″氢″或″H″包括所有的同位素，包括″氘″或″D″或″2H″；和″氚″或″T″或″3H″。
本文所用的″C1-6烷基″包括取代的和未取代的甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基，戊基，正戊基，异戊基，新戊基和己基和其简单的脂族异构体。C1-6烷基可以被选自如下一组基团非强制性取代OR14，C(O)R14，SR14，S(O)R14，NR142，R14NC(O)或5，CO2R14，CO2NR142，N(C＝NH)NH2，Het，C3-6环烷基，和Ar；其中R5选自如下一组H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；和R14选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；本文所用的″C3-6环烷基″包括取代的和未取代的环丙烷，环丁烷，环戊烷和环己烷。
本文所用的″C2-6烯基″指其中碳-碳单键被碳-碳双键代替的2至6碳烷基。C2-6烯基包括乙烯，1-丙烯，2-丙烯，1-丁烯，2-丁烯，异丁烯和几种异构体戊烯和己烯。顺式和反式异构体都包括在内。
本文所用的″C2-6烷酰基″包括未取代的和取代的乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，和己酰基。
″C2-6炔基″指其中一个碳-碳单键被碳-碳叁键代替的2至6碳烷基。C2-6炔基包括乙炔，1-丙炔，2-丙炔，1-丁炔，2-丁炔，3-丁炔和戊炔和己炔的简单异构体。
″卤素″指F，Cl，Br，和I。
″Ar″或″芳基″指苯基或萘基，非强制性地被一个或多个Ph-C0-6烷基；Het-C0-6烷基；C1-6烷氧基；Ph-C0-6烷氧基；Het-C0-6烷氧基；OH，(CH2)1-6NR15R16；O(CH2)1-6NR15R16；C1-6烷基，或OR17，N(R17)2，SR17，CF3，NO2，CN，CO2R17，CON(R17)，F，Cl，Br或I取代；其中R15和R16是H，C1-6烷基，Ph-C0-6烷基，萘基-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；和R17是苯基，萘基，或C1-6烷基。
″Ar-Ar″指与第二个芳基共价连接的芳基。″Ar-Ar″的例子包括联苯基或萘基-苯基或苯基-萘基。
本文所用的″Het″或″杂环″表示稳定的5-to7-员单环，稳定的7-to10-员双环，或稳定的11-至18-员三环杂环，它们是饱和或不饱和的，并由碳原子和一至三个选自N，O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可以非强制性地被氧化，而氮杂原子可以非强制性地被季铵化，并包括任意的如上定义的杂环与苯环稠合的双环基团。该杂环可以在导致稳定结构产生的任何杂原子或碳原子上连接，并可以非强制性地被一个或两个选自C0-6Ar，C1-6烷基，或17，N(R17)2，SR17，CF3，NO2，CN，CO2R17，CON(R17)，F，Cl，Br和I的基团取代，其中R17是苯基，萘基，或C1-6烷基。这类杂环的例子包括可以通过常规的化学合成途径得到并且稳定的哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代吖庚因基，吖庚因基，吡咯基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，吡啶基，1-氧代-吡啶基，吡嗪基，噁唑烷基，噁唑啉基，噁唑基，异噁唑基，吗啉基，噻唑烷基，噻唑啉基，噻唑基，奎核碱基，吲哚基，喹啉基，喹喔啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，苯并噁唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并[b]噻吩基，噻吩并[3，2-b]噻吩基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，1，8-二氮杂萘基，吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，苯并噁唑基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，和噁二唑基，以及三唑基，噻二唑基，噁二唑基，异噻唑基，咪唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基和四嗪基。本文所用的术语杂原子指氧，氮和硫。
″Ar-Het″指与杂环共价连接的芳基。″Ar-Het″的例子包括苯基-哌啶，苯基-哌嗪，苯基-2-氧代哌嗪，萘基-哌啶，萘基-哌嗪，和萘基-2-氧代哌嗪。
″Het-Ar″指与芳基共价连接的杂环。″Het-Ar″的例子包括哌啶基-苯基，哌嗪基-苯基，2-氧代哌嗪基-苯基，哌啶基-萘基，哌嗪基-萘基，和2-氧代哌嗪基-萘基。
″Het-Het″指与第二个杂环共价连接的杂环。这类″Het-Het″的例子包括联吡啶，吡啶基-哌啶，吡啶基-哌嗪，吡啶基-2-氧代哌嗪，噻吩基-哌啶，噻吩基-哌嗪，和噻吩基-2-氧代哌嗪。
本申请全文所用的术语C0指直接跟随的取代基不存在；例如，在基团ArC0-6烷基中，当C是0时，取代基是Ar，例如，苯基。相反，当基团ArC0-6烷基与具体的芳基例如，苯基相同时，应该理解C的数值为0。
一些基团在本文被缩写。t-Bu指叔丁基，Boc指t-丁氧羰基，Fmoc指芴基甲氧基羰基，Ph指苯基，Cbz指苄氧基羰基。
一些试剂在本文被缩写，m-CPBA指3-氯过氧苯甲酸，EDC指N-乙基-N′(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺，DMF二甲基甲酰胺，DMSO指二甲亚砜，TEA指三乙胺，TFA三氟乙酸，而THF指四氢呋喃。
制备方法通式I的化合物可以通过在路线1至8中概括的方式制备。
路线1 2-甲基-戊4-烯酸乙基酯通过还原为醛，用烯丙基胺还原性胺化，用2-吡啶基磺酰化，并用Grubbs′催化剂烯烃易位而转化为N-2-吡啶磺酰基-氮杂环庚烯(azapine)。用mCPBA环氧化得到的环氧化物混合物通过柱色谱纯化分离。该顺式环氧化物通过用叠氮化钠开环，接着用三苯膦还原而转化为氨基醇。游离的胺用Boc-亮氨酸和诸如HBTU或EDC的偶合剂酰胺化，接着用HCl将Boc基脱保护，并用各种芳香羧酸和诸如HBTU或EDC的偶合剂酰胺化，给出中间体醇。最后用Dess-Martin高碘烷(periodinane)氧化并HPLC，给出所需的酮。
路线2 5-己烯-2-酮通过用烯丙基胺还原胺化，用苄氧羰基氯保护，并用Grubbs′催化剂使烯烃易位而转化为N-苄氧羰基-氮杂环庚烯。用mCPBA环氧化给出可通过柱色谱纯化分离的环氧化物混合物。每个环氧化物通过用叠氮化钠开环，接着用三苯膦还原而转化为氨基醇。游离的胺用Boc-亮氨酸和诸如HBTU或EDC的偶合剂酰胺化，接着用氢解将Cbz基脱保护，得到仲胺，用2-吡啶磺酰氯磺酰化。用HCl将Boc基脱保护，并用各种芳香羧酸和诸如HBTU或EDC的偶合剂酰胺化，给出中间体醇。最后用Dess-Martin高碘烷氧化并BPLC，给出所需的酮。
路线3 苄氧羰基-D-丙氨醇(Cbz-D-丙氨醇)首先被转化为碘化物，然后与带有铜(I)催化剂的烯丙基Grignard试剂或类似的烯丙基有机金属试剂反应。该胺然后用烯丙基碘烷基化。然后用Grubbs′催化剂通过闭环易位形成氮杂环庚烯(azapine)环。将烯烃环氧化，接着分离非对映体，接着用叠氮化钠使次要的环氧化物开环给出中间体叠氮基醇。叠氮化物被还原，接着用保护的氨基酸如Boc-亮氨酸进行胺的酰化，接着使Cbz脱保护，给出二级胺中间体。然后用诸如吡啶磺酰氯的磺酰氯进行磺酰化。接着用诸如喹啉-6-羧酸，HBTU，NMM的酰化剂进行酰化，最后用诸如三氧化硫-吡啶或Dess-Martin高碘烷的氧化剂氧化给出所需的产物。
路线4 氘代的抑制剂可以通过用诸如三乙胺的碱在氘代质子性溶剂如CD3ODD2O中处理诸如苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺的母体抑制剂并搅拌几天而制备。
路线5 中间体(S)-3-环己基-N-((3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-2-甲基-丙酰胺，如路线3所述(用Boc-环己基丙氨酸代替Boc-L-亮氨酸)，用醛或酮如丙醛还原性胺化，然后用还原剂如硼氢化钠处理。使Boc基脱保护，接着用酰化剂如2-呋喃羧酸，HBTU，NMM酰化，最后用氧化剂如三氧化硫-吡啶氧化，给出所需的产物。
路线6 中间体[(S)-1-((S)-3-羟基-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁基酯，如路线3中所述，用异氰酸酯如(S)-(-)-2-异氰酸-4-甲基戊酸甲基酯酰化。使Boc基脱保护，接着用酰化剂如苯并呋喃-2-羧酸，HBTU，NMM酰化，最后用氧化剂如三氧化硫-吡啶或Dess-Martin高碘烷氧化给出所需的产物。
路线7
C-5甲基吖庚因酮，4，5(R，S)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[5-甲基-3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺(实施例61)的合成在上面路线7中概括。硝基甲烷与巴豆酸乙酯7-1进行Michael加成接着用还原剂如氢化二异丁基铝(Dibal-H)还原中间体酯给出醛7-2。用N-苄基乙醇胺在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行7-2的还原性胺化，给出硝基-醇7-3。7-3用本专业常用的氧化剂如DMSO和草酰氯氧化，接着用碱如三乙胺处理粗的中间体醛，进行硝基-醛醇反应，给出氮杂环庚烷醇7-4。用锌在盐酸存在下还原硝基，接着使产生的胺与N-Boc-亮氨酸在本专业常用的偶合剂如EDC存在下偶合给出中间体7-5。用氢气在催化剂如10％Pd/C存在下还原性除去N-苄基部分，接着用磺酰氯在诸如N-甲基吗啉或三乙胺的碱存在下磺酰化，给出磺酰胺中间体7-6。在酸性条件下除去N-Boc保护基，接着使产生的胺盐与苯并呋喃-2-羧酸偶合，并用本专业常用的氧化剂如三氧化硫-吡啶或Dess-Martin高碘烷氧化醇给出酮7。7-7的单独非对映体可以通过HPLC法分离给出非对映体7-8，7-9，7-10和7-11。
路线8 中间体(2R，5R，6R)-5-氨基-6-羟基-2-甲基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯(从路线3的主要环氧化物衍生出来)用Boc酸酐保护。然后，通过氢解除去Cbz基。然后用2-吡啶磺酰氯完成磺酰化。Boc基用盐酸在二噁烷中除去。该伯胺然后与2-联苯基-3-基-4-甲基-戊酸(如J.Am.Chem.Soc.1997，120，9114所述)偶合，然后使该二级醇用氧化剂如Dess-Martin高碘烷或三氧化硫-吡啶氧化成酮。该氮杂环庚烷酮然后用三乙胺在MeOH中差向异构化，给出非对映体的混合物。所需的化合物通过用手性HPLC分离非对映体而得到。
本文所用的原料是可购买的氨基酸或通过本专业技术人员公知，并且可以在标准参考书如COMPENDIUM OF或GANIC SYNTHETIC METHODS，Vol.I-VI(Wiley-Interscience出版)中找到的方法制备。
本文的形成酰胺键的偶合方法是本专业公知的。由Bodansky等，THEPRACTICE OF PEPTIDE SYNTHES，Springer-Verlag，Berlin，1984；E.Gross和J.Meienhofer，THE PEPTIDES，Vol.1，1-284(1979)；和J.M.Stewart和J.D.Young，SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS，2d Ed.，Pierce Chemical Co.，Rockford，Ill.，1984。给出的肽的合成方法用于举例说明该技术，并引作本文参考文献。
制备本发明化合物的合成方法常用保护基来保护反应活性的官能团，或者使不需要的副反应最小化。这类保护基在Green，T.W，PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，John Wiley & Sons，New York(1981)中描述。术语″氨基保护基″通常指Boc，乙酰基，苯甲酰基，Fmoc和Cbz基和其本专业已知的衍生物。保护和脱保护，和氨基保护基被其他部分置换的方法是公知的。
式I化合物的酸加成盐以标准方法在适合于母体化合物的溶剂和过量的酸，如盐酸，氢溴酸，氢氟酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，马来酸，琥珀酸或甲磺酸中制备。一些化合物形成可接受的内盐或两性离子盐。阳离子盐通过用过量碱试剂，如含有合适的阳离子的氢氧化物，碳酸盐或醇盐，或用合适的有机胺处理母体化合物而制备。阳离子如Li+，Na+，K+，Ca++，Mg++和NH4+是在药用盐中存在的阳离子的具体例子。卤化物，硫酸盐，磷酸盐，烷羧酸盐(如乙酸盐三氟乙酸盐)，苯甲酸盐，和磺酸盐(如甲磺酸盐)是存在于药用盐中的阴离子的例子。
本发明也提供包含式I化合物和药用载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物。因此，式I化合物可用于生产医药。如前所述制备的式I化合物的药物组合物可被配制为用于肠胃外给药的溶液或冻干的粉末。粉剂可以在使用前加入合适的稀释剂或其他药用载体而重新构成。液体制剂可以是缓冲等渗的水溶液。合适的稀释剂的例子有普通等渗盐溶液，标准5％葡萄糖水溶液或缓冲的醋酸钠或醋酸铵溶液。这类制剂特别适合于肠胃外给药，但也可以用于口服给药，或含于用于吹入法的计量吸入器或喷雾器中。可能需要加入赋形剂如聚乙烯基吡咯烷酮，明胶，羟基纤维素，阿拉伯胶，聚乙二醇，甘露糖醇，氯化钠或柠檬酸钠。
另外，这些化合物可以被制成用于口服的胶囊，片剂，或被制成乳剂或糖浆。药用固体或液体载体可被加入用于强化或稳定组合物，或促进组合物的制备。固体载体包括淀粉，乳糖，硫酸钙二水合物，白土，硬脂酸镁或硬脂酸，滑石，果胶，阿拉伯胶，琼脂或明胶。液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，盐水和水。载体也可以包括缓释材料如单独的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或与蜡一起。固体载体的量可以变化，但优选地每剂量单位在约20mg至约1g之间。药物制剂按照制药的常规技术，包括研磨，混合，造粒，当对于片剂需要时可压片，或对于明胶胶囊形式还有研磨，混合和填充。当使用液体载体时，制剂将为糖浆，酏剂，乳剂或水悬浮液或非水悬浮液。这类液体制剂可以通过p.o直接使用，或填充到软胶囊中。
对于直肠给药，本发明化合物也可与赋形剂如可可脂，甘油，明胶或聚乙二醇混合并模制为栓剂。
新中间体参照在上面路线1-8中给出的制备式I化合物的方法，本专业技术人员将会明白本发明包括制备式I化合物所需的所有新中间体。具体地本发明提供式II化合物 其中R1选自如下一组 和 R2选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-，R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-，R9(R11)NSO2- 和 R3选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基，ArC0-6烷基，Ar-ArC0-6烷基，Ar-HetC0-6烷基，Het-ArC0-6烷基，和Het-HetC0-6烷基；R3和R′可以连接形成吡咯烷，哌啶或吗啉环；R4选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R5C(O)-，R5C(S)-，R5SO2-，R5OC(O)-，R5R12NC(O)-，和R5R12NC(S)-；R5选自如下一组H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R6选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，或Het-C0-6烷基；R7选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R10C(O)-，R10C(S)-，R10SO2-，R10OC(O)-，R10R13NC(O)-，和R10R13NC(S)-；R8选自如下一组H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基和ArC0-6烷基；R9选自如下一组C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0- 6烷基；R10独立地选自如下一组C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；R11选自如下一组H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R12选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R13选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R′选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；R″选自如下一组H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，或Het-C0-6烷基；R?选自如下一组C1-6烷基，具体地选自如下一组甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基，更具体地甲基；优选地5-，6-或7-C1-6烷基，具体地选自如下一组5-，6-或7-甲基，-乙基，-丙基，-丁基，-戊基和-己基，更具体地5-，6-或7-甲基；更优选地6-或7-C1-6烷基，具体地选自如下一组6-或7-甲基，-乙基，-丙基，-丁基，-戊基和-己基，更具体地6-或7-甲基；还更优选地是如式Ia所示的顺式-7-C1-6烷基 其中R?是C1-6烷基，特别是选自如下一组甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基；
最优选地是如式Ia所示的顺式-7-甲基，其中R?是甲基；X选自如下一组CH2，S，和O；Z选自如下一组C(O)和CH2；n是1至5的整数；和其药用盐，水合物和溶剂化物。
下列化合物是优选的新中间体3-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因；5-甲基-3-(吡啶-2-磺酰基)-8-氧杂-3-氮杂-双环[5.1.0]辛烷；4-叠氮基-5-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-醇；4-氨基-6-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-醇；{(S)-1-[3-羟基-6-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯；5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-羟基-6-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；烯丙基-(1-甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸苄基酯；2-甲基-2，3，4，7-四氢-吖庚因-1-羧酸苄基酯；4-甲基-8-氧杂-3-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-羧酸苄基酯；5-叠氮基-6-羟基-2-甲基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯；5-氨基-6-羟基-2-甲基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯；(2R，5S，6S)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-6-羟基-2-甲基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯；(2S，5R，6R)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-6-羟基-2-甲基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯；[(S)-1-((3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁基酯；[(S)-1-((3R，4R，7S)-3-羟基-7-甲基-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁基酯；[(S)-1-((3S，4S，7R)-1-苯磺酰基-3-羟基-7-甲基-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁基酯；[(S)-1-((3R，4R，7S)-1-苯磺酰基-3-羟基-7-甲基-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁基酯；
(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸((3S，4S，7R)-1-(2-吡啶)-磺酰基-3-羟基-7-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-酰胺；(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸((3R，4R，7S)-1-(2-吡啶)-磺酰基-3-羟基-7-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-酰胺；苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[(3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[(3R，4R，7S)-3-羟基-7-甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；((R)-1-甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸苄基酯；烯丙基-((R)-1-甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸苄基酯；2-甲基-2，3，4，7-四氢-吖庚因-1-羧酸苄基酯；(1S，4R，7R)-4-甲基-8-氧杂-3-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-羧酸苄基酯；(2R，5S，6S)-5-叠氮基-6-羟基-2-甲基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯；(2R，5S，6S)-5-氨基-6-羟基-2-甲基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯；(2R，5S，6S)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-6-羟基-2-甲基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯；[(S)-1-((3S，4S，7R)-3-羟基-7-甲基-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁基酯；[(S)-1-((3S，4S，7R)-2-吡啶磺酰基-3-羟基-7-甲基-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁基酯；(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸((3S，4S，7R)-1-(2-吡啶)-磺酰基-3-羟基-7-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-酰胺；5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(3R，4R，6R)-6-甲基-3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[(3S，4S，6S)-6-甲基-3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[(3R，4R，6R)-6-甲基-3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[(3S，4S，6S)-6-甲基-3-羟基