专利名称：一种用于防治心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 心脑血管疾病是现代社会严重威胁人类健康，发病人数居首的大病种之一，也是主要致死疾病。此病为临床常见多发病，症见心悸不宁，胸闷不适，胸部刺痛、绞痛，固定不移，入夜更甚，头昏头痛；冠心病、心肌梗塞、脑动脉硬化、脑血栓等多见上述证候。研究开发一种治疗此类疾病的药物一直是医药工作者努力的方向。随着我国人口老龄化的日益严重，心脑血管疾病用药的需求量也会急剧增加。在中药领域，有血塞通制剂系列，对多种心脑血管疾病和周围神经病变有着软为理想的疗效。但现有药品及制剂尚存在较多不足，包括1、药物吸收慢，生物利用度低；2、临床应用范围窄，不适合吞服固体困难得病人使用。经查阅文献，在申请号02133464.1中，公开了一种分散片的制备工艺，但国家药品食品监督管理局药品审评中心已经明确规定中药分散片要作药物溶出度的测定，而按该制备工艺得到的产品将出现以下问题1、药物溶出度不能达到药典规定标准；2、压片过程中，压力控制范围较窄，压力偏高一些，分散均匀性超出药典规定要求，工业生产不好控制。
本发明的目的之一是提供一种新的药物组合物，用于治疗心脑血管疾病；本发明的另一目的是提供该药物组合物的制备方法。本发明目的是通过如下技术方案实现的。该药物组合物是由五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的根中提取的总皂甙为主要原料制成的，加以适宜的辅料后，被制成临床及药学可行的各种制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、分散片、软胶囊剂、注射剂等。经药理学研究证明，三七总皂苷具有多方面的生物活性，是防治心血管疾病的一种有效药物。其作用主要表现在强心、扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、改善心肌代谢、抗自由基、抗凝、钙拮抗等方面。临床试验也证明，则三七总皂苷制成制剂(片、胶囊、注射液)对多种心脑血管疾病和周围神经病变有着理想的疗效。
为了方便临床应用，达到速效的目的，发明人优选将该药物制成分散片，此时原辅料的重量配比为三七总皂苷50～100份，微晶纤维素120～240份，交联聚乙烯吡咯烷酮10～80份，低取代羟丙纤维素5～50份，阿斯帕坦1～10份，羟丙甲基纤维素1～10份，40％～80％乙醇适量，微粉硅胶或硬脂酸镁1～5份，羧甲淀粉钠5～30份。
相应制备过程为将原辅料分别粉碎成细粉，按处方称取三七总皂苷、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素，混合均匀；取羟丙甲基纤维素，用水润胀，加到乙醇溶液中，制成1～3％的羟丙甲基纤维素的乙醇溶液，以此溶液作润湿剂制软材，30目筛制粒，湿颗粒于50℃条件下进行干燥，用30目筛整粒，加入微粉硅胶或硬脂酸镁、阿斯帕坦和羧甲淀粉钠，混匀，压片，即得本发明的分散片。
经优选后的原辅料配比为三七总皂苷50份，微晶纤维素185份，交联聚乙烯吡咯烷酮40份，低取代羟丙纤维素10份，阿斯帕坦1份，羟丙甲基纤维素1份，50％乙醇适量，微粉硅胶1份，羧甲淀粉钠12份。
相应制备过程为将原辅料分别粉碎成细粉，按处方称取三七总皂苷、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素，混合均匀；取羟丙甲基纤维素，用水润胀，加到50％乙醇溶液中，制成1％的羟丙甲基纤维素的50％乙醇溶液，以此溶液作润湿剂制软材，30目筛制粒，湿颗粒于50℃条件下进行干燥，用30目筛整粒，加入微粉硅胶、阿斯帕坦和羧甲淀粉钠，混匀，压片，即得本发明的分散片。
以下通过筛选过程及验证方法来说明本发明的效果。
本发明的制备研究包括下述顺序的步骤不同崩解剂的选择分散片所用崩解剂种类很多，但不同的药物与不同的崩解剂配比，其崩解效果影响很大，故先筛选不同崩解剂的崩解效果。将三七总皂甙50g，按表1中的填充剂、崩解剂混合，以1％羟丙基甲基纤维素制粒，干燥，压片。
表1不同处方配比组成表

注交联聚乙烯吡咯烷酮-PVPP；低取代羟丙纤维素-L-HPC、羧甲淀粉钠-CMS-Na、微晶纤维素-MCC结果表明，以PVPP崩解效果最好，其次是低取代羟丙基纤维素；从崩解剂的加入量来看，PVPP的加入量增加，崩解加快。CMS-Na、L-HPC的加入量增加，崩解效果不明显。
亲水性粘合剂的选择采用聚维酮或羟丙甲基纤维素制成的颗粒，表面具亲水性，压片后水分易湿润、渗入，片剂易崩解，也有利于药物的溶出。但其本身粘性较大，多数应用于普通片剂。本品采用聚维酮和羟丙基甲基纤维素的稀醇溶液，用量一般为处方量的1-2％。按上述处方1配料，以不同的粘合剂制粒，制成成品。通过试验，羟丙基甲基纤维素的稀醇溶液作粘合剂，压片成型好，崩解合格，而且用量较少。具体试验结果见表2。
表2不同粘合剂成型性结果表

助流剂的选择据研究报道，颗粒流动性是固体药物制剂工艺中的一项重要性质。常用的助流剂有微粉硅胶、硬酯酸镁。考虑到硬酯酸镁是疏水性，会增加崩解时限；采用微粉硅胶作助流剂，它可在制粒压片或粉末直接压片时有效地改善颗粒或粉末的流动性。同时，硅胶表面的硅醇基吸附药物后能显著提高难溶性药物的崩解与溶出速率。微粉硅胶用量在1％以上时可加速片剂的崩解，有利于药物的溶出。
崩解剂加入方法的考察崩解剂内加是指在制粒之前加入，外加是指压片前加入干颗粒中。分散片常采用崩解剂既内加也外加，有的是内加一种崩解剂，外加另一种。外加崩解剂使药片崩解为粗粒，起着首次崩解的作用，而内加崩解剂则使粗颗粒二次崩解为细颗粒，使颗粒均匀分散在溶液中。
试验方法①取三七总皂甙50g，加交联聚乙烯吡咯烷酮40g，低取代羟丙纤维素10g，微晶纤维素190g，以1％羟丙基甲基纤维素的50％乙醇制粒，干燥，整粒，加微粉硅胶1g，压片。
②取三七总皂甙50g，加交联聚乙烯吡咯烷酮40g，低取代羟丙纤维素10g，微晶纤维素180g，以1％羟丙基甲基纤维素的50％乙醇制粒，干燥，整粒，加交联聚乙烯吡咯烷酮10g，加微粉硅胶1g，压片。
③取三七总皂甙50g，加交联聚乙烯吡咯烷酮40g，低取代羟丙纤维素10g，微晶纤维素180g，以1％羟丙基甲基纤维素的50％乙醇制粒，干燥，整粒，加羧甲基淀粉钠10g，加微粉硅胶1g，压片。
结果见表3。
表3崩解剂加入方法考察结果表

试验结果表明，外加崩解剂可以很大程度上提高分散均匀性，外加交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠对分散均匀性影响不大。考虑到交联聚乙烯吡咯烷酮价格较贵，故选择外加羧甲基淀粉钠。
成型工艺的确定通过试验和文献资料的研究，交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素配合使用，崩解效果更好。为方便患者服用，可以加入适量矫味剂；而且药物溶出度与颗粒粒径大小有关，粒径越小，药物溶出越快。分散片的湿粒要求在1mm(18目)以下，干颗粒整粒要求在0.6mm(30目)以下。故确定工艺为取三七总皂甙细粉50g，加交联聚乙烯吡咯烷酮40g，低取代羟丙纤维素10g，微晶纤维素185g，混匀，用1％羟丙基甲基纤维素的50％乙醇制粒；干燥(50℃)，整粒，加阿司帕坦1g、微粉硅胶1g，并加羧甲基淀粉钠适量，至总量300g，混匀，压成1000片。通过试验本品符合分散片项下的各项规定。
吸湿性检查取压片前的颗粒4份，各2g，精密称定，分别置于4个已干燥至恒重的称量瓶中，再分别将其置于恒湿(不同浓度硫酸造成的湿度环境)的干燥器内，室温为26℃，1小时后，取出，称重，计算吸湿量。结果表明，RH＞55％时，本品吸湿性较强，而RH在40％以下时则吸湿性不强，为保证压片顺利进行，生产中应控制相对湿度40％以下。
颗粒流动性的考察休止角的测定取一直径80.0mm的表面皿，将一漏斗固定于支架上，下口正对表面皿中心，高60.0mm，然后取颗粒让其从漏斗上自然流下，直至得到最高的圆锥体为止，测得锥体高度，计算休止角。经测定，本颗粒的休止角为32度，表明颗粒流动性良好。
三批中试样品制备根据以上优选的工艺，三批中试样品在中试规模生产，得到的产品，按药典方法检查，5分钟时药物溶出达到标示量的70％以上；压片过程中压力控制范围较宽，其分散均匀性也符合药典规定。说明该工艺先进，可行，适于大生产。

处方三七总皂甙50g制法取三七总皂甙细粉50g，加交联聚乙烯吡咯烷酮40g，低取代羟丙纤维素10g，微晶纤维素185g，混匀，用1％羟丙基甲基纤维素的50％乙醇溶液制粒；干燥(50℃)，整粒，加阿司帕坦1g、微粉硅胶1g，并加羧甲基淀粉钠适量，至总量300g，混匀，压成1000片。
溶出度取本品5片，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第三法)，以水250ml为溶剂，转速为每分钟100转±1转，依法操作，经5分钟时，取溶剂适量，过微孔滤膜(0.45μm)，照高效液相色谱法(中国药典2000年版附录VID)测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的75％，应符合规定。
分散均匀性取本品2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。
稳定性血塞通分散片的三批中试样品按上市包装条件下，按室温留样观察法及加温加速试验法对三批样品进行观察。(1)室温留样观察法在室温条件下(25±2℃，RH＝60％±10％)，在规定时间内进行连续12个月的稳定性考察；(2)加温加速试验法在恒温恒湿条件下(T＝40±2℃，RH＝75％±5％)，将样品置于以饱和氯化钠饱和的干燥器内，再将其置于40℃恒温箱中)，在规定时间内进行连续6个月的稳定性考察。结果表明，其性状、鉴别、含量测定与片重差异、分散均匀性、溶出度、微生物限度等项检查，各项指标均无明显变化，说明本样品是稳定的。暂定本品有效期为1.5年。


本发明公开了一种用于防治心脑血管疾病的中药组合物，属中药领域。该药物组合物是由三七总皂甙为主要原料制成的，加以适宜的辅料后，被制成临床及药学可行的各种制剂。该药物组合物对各种心脑血管疾病有明显的治疗效果。本发明还公开了该药物分散片的制备方法，即将三七总皂苷、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素混合均匀；取羟丙甲基纤维素，加到乙醇溶液中，制成1％的羟丙甲基纤维素的乙醇溶液，以此溶液作润湿剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁、阿斯帕坦和羧甲淀粉钠，混匀，压片，即得本发明的分散片。该制备方法工业可行性强。