专利名称：一种可快速溶出的地诺孕素口服制剂及其制备方法地诺孕素(17 α-氰甲基-17 β-羟基-13 β-甲基甾烷-4，9_ ニ烯-3-酮)是ー种高选择性的雌激素，最初由德国Jenapharm公司开发作为ロ服避孕药使用。日本持田制药株式会社获得了本品在日本的研究许可，对其单独应用于子宮内膜异位症的用途进行了研究，并且于2007年获得日本厚生省的批准，规格为lmg，适应症为子宫内膜异位症。地诺孕素是ー种白色或微黄色结晶性粉末，在水及生理pH范围内均不溶解。对于这种在生理pH范围内均不溶解的药物，ロ服后在胃肠道至少可能会产生两方面的问题一是药物晶体可能损伤胃肠道粘膜；ニ是生物利用度低，药物不能吸收达不到最小有效血药浓度。本品分配系数2. 15 2. 17，是脂溶性药物，属于生物药剂学分类系统的第二类药物，体外溶出度与体内吸收具有相关性。因此，要解决本品生物利用度方面的问题，使本品在体内迅速吸收起效，需要将本品制成速释制剂。为解决溶解性及生物利用度的问题，已有报道如下如由日本持田制药生产的地诺孕素速释片，在水中5min溶出度即可达90%以上，但目前无文献报道制备这种快速溶出的具体技术方法。又如中国专利申请CN101926782A公开了ー种含地诺孕素的ロ服固体药物组合物，它是应用微粉化技术来改善地诺孕素溶解性的技木，该微粉化技术是控制地诺孕素的粉末粒径范围在I 10 μ m，通过“小颗粒易溶解”改善在生理环境下溶解性差的问题。但即便是选用了如此小的颗粒，也不能轻易的达到理想的效果，该文献指出“将地诺孕素微粉后，尤其在一定平均粒径范围内，能对地诺孕素的溶出起到一定的作用”，如要“达到药物快速完全溶出”，还须“再加入极少量的表面活性剤”，虽然加入的表面活性剂是极少量的，然而要起到使“药物快速完全溶出”的效果，表面活性剂的加入却是很关键的。因此，该文献是通过“微粉化的地诺孕素与含有表面活性剂的辅料”制备ロ崩片，实现“ 口味良好、无沙砾感，而且崩解迅速，溶出完全”。以及“解决地诺孕素溶出慢及不完全的问題”。分析现有资料后，发明人认为地诺孕素在体内溶解成为ロ服地诺孕素影响其发挥药效的首要关键因素，临床应用地诺孕素较理想的状态是ロ服地诺孕素能被完全且迅速、的吸收，绝对生物利用度大于90%，达到最大血清和血浆浓度的时间分别约为2和I 2小时。在血浆中，约10%的地诺孕素以游离形式存在。
本发明所解决的技术问题是提供ー种可快速溶出的地诺孕素ロ服制剂，可实现地诺孕素在5min内迅速溶解95%以上，达到快速起效的目的。本发明地诺孕素ロ服制剂，由地诺孕素和药用辅料制成，其特征在于控制地诺孕素的粒径为15-50 μ m ;药用辅料为制备ロ服制剂的常规药用辅料。进ー步优选，控制地诺孕素的粒径为20 40 μ m。应用上述微粉化的地诺孕素制备片剂、颗粒剂或胶囊剂的所用的药用辅料为填充齐U、崩解剂、粘合剂、润滑剤。其中填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇或预胶化淀粉中的一种或其混合；优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉的组合物；其中乳糖用量为20-60% (w/w);微晶纤维素用量 20-60% (w/w)、预胶化淀粉为 5-30% (w/w)。崩解剂选自淀粉、部分预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠中的一种或其混合；优选羧甲基淀粉钠或部分预胶化淀粉；部分预胶化淀粉或羧甲基淀粉钠用量为1-8% (w/w)。粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或淀粉浆中的一种或其混合；优选羟丙基甲基纤维素，用量适量。润滑剂为硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠或聚こニ醇；优选硬脂酸镁。本发明所解决的第二个技术问题是提供了ー种制备该快速溶出的地诺孕素ロ服制剂的方法，ロ服制剂的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂。其中，地诺孕素片剂的制备方法如下，采用的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剤、润滑剤。I)将地诺孕素制成粒度为15-50 μ m的微粒，称为微粉化地诺孕素；2)制备1-5%浓度的粘合剂溶液；3)将微粉化地诺孕素与填充剂、崩解剂混合；4)将步骤2)所得粘合剂溶液与步骤3)所得混合物混合，制粒，干燥；5)过筛整粒，加入润滑剂，混匀、压片，即得。上述方法中地诺孕素的粒径优选为20 40 μ m ;采用的填充剂优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉的组合物；其中乳糖用量为20-60% (w/w);微晶纤维素用量20-60% (w/w)、预胶化淀粉为5-30% (w/w)。在添加上述填充剂时，即在步骤3时，是将微粉化地诺孕素先与乳糖混合，再与其他填充剂、崩解剂混合；并优选以等量递加法的方式混合微粉化地诺孕素与乳糖。然后再按照常规方法制粒、压片即可得到可快速溶出的地诺孕素片剂。其中，地诺孕素颗粒剂的制备方法如下，采用的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合齐 。I)将地诺孕素制成粒度为15-50 μ m的微粒，称为微粉化地诺孕素；2)制备1-5%浓度的粘合剂溶液；3)将微粉化地诺孕素与填充剂、崩解剂混合；4)将步骤2)所得粘合剂溶液与步骤3)所得混合物混合，制粒，干燥，整粒即得。上述方法中地诺孕素的粒径优选为20 40 μ m ;采用的填充剂优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉的组合物；其中乳糖用量为20-60% (w/w);微晶纤维素用量20-60% (w/w)、预胶化淀粉为5-30% (w/w)。在添加上述填充剂时，即在步骤3时，是将微粉化地诺孕素先与乳糖混合，再与其他填充剂、崩解剂混合；并优选以等量递加法的方式混合微粉化地诺孕素与乳糖。然后再按照常规方法制粒即可得到可快速溶出的地诺孕素颗粒剂。其中，地诺孕素胶囊剂的制备方法如下，采用的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合、齐IJ、润滑剂。I)将地诺孕素制成粒度为15-50 μ m的微粒，称为微粉化地诺孕素；2)制备1-5%浓度的粘合剂溶液；3)将微粉化地诺孕素与填充剂、崩解剂混合；4)将步骤2)所得粘合剂溶液与步骤3)所得混合物混合，制粒，干燥；5)过筛整粒，加入润滑剂，混匀、装胶囊，即得。上述方法中地诺孕素的粒径优选为20 40 μ m ;采用的填充剂优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉的组合物；其中乳糖用量为20-60% (w/w);微晶纤维素用量20-60% (w/w)、预胶化淀粉为5-30% (w/w)。在添加上述填充剂时，即在步骤3时，是将微粉化地诺孕素先与乳糖混合，再与其他填充剂、崩解剂混合；并优选以等量递加法的方式混合微粉化地诺孕素与乳糖。然后再按照常规方法制粒、装胶囊即可得到可快速溶出的地诺孕素胶囊剂。本发明的有益效果如下I、本发明地诺孕素ロ服制剂的关键在于控制地诺孕素的粒径范围在15_50μπι;较CN101926782A的微粉化粒径1_10 μ m大的多。一般情况下微粒越小溶解性能越好，但发明选择了更大的粒径，并且在未添加表面活性剂的情况下，在水、生理PH范围内的体外溶出度在5min内迅速溶解95%以上的地诺孕素，达到了更好的溶出效果。2、降低了エ艺和设备要求，节约成本和能耗。若制备较小的颗粒，エ艺条件也越苛亥IJ，对设备的要求也越高，故制备较大的颗粒在这方面颇具优势，能降低设备成本和生产能耗。3、极大的減少了有关物质的产生。发明人发现微粉化过程中的热量是促使有关物质增加的主要因素之一，若制备较大的颗粒，能减少微粉化过程中释放的热量，降低エ艺温度，从而极大的减少有关物质的广生，提闻了药品的质量和安全性。4、本发明制备エ艺简单易操作，制得产品质量可靠，效果好，有利于エ业化规模生产。综上，本发明提供了ー种能快速溶出的地诺孕素ロ服制剂(如片剂、颗粒剂、胶囊齐U)及其制备方法，产品质量可靠，安全，能起到速效作用；而且制备方法简单易行，有利于エ业化生产。图I :片剂样品在溶出评价系统I中的溶出曲线图。图2 :片剂样品在溶出评价系统2中的溶出曲线图。图3 :片剂样品在溶出评价系统3中的溶出曲线图。图4 :颗粒剂样品在溶出评价系统I中的溶出曲线图。图5 :颗粒剂样品在溶出评价系统2中的溶出曲线图。图6 :颗粒剂样品在溶出评价系统3中的溶出曲线图。图7 :胶囊剂样品在溶出评价系统I中的溶出曲线图。图8 :胶囊剂样品在溶出评价系统2中的溶出曲线图。图9 :胶囊剂样品在溶出评价系统3中的溶出曲线图。的描述说明但不限制本发明。本发明地诺孕素ロ服制剂是采用粒径为15-50 μ m的地诺孕素，与药用辅料按照ロ服制剂的常规方法制备而成。以下为本发明ロ服制剂的制备实例，及证明本发明ロ服制剂有益效果的实验。一、制备实例片剂实施例实施例1处方

本发明属于制药领域，具体涉及一种可快速溶出的地诺孕素口服制剂及其制备方法。本发明所解决的技术问题是提供一种可快速溶出的地诺孕素口服制剂，可实现地诺孕素在5min内迅速溶解95％以上，达到快速起效的目的。该地诺孕素口服制剂，由地诺孕素和药用辅料制成，其特征在于所述地诺孕素的粒径为15-50μm；所述药用辅料为制备口服制剂的常规药用辅料。综上，本发明提供了一种能快速溶出的地诺孕素口服制剂(如片剂、颗粒剂、胶囊剂)及其制备方法，产品质量可靠，安全，能起到速效作用；而且制备方法简单易行，有利于工业化生产。