专利名称：具有高抗疲劳性的植入物、植入物输送系统及使用方法支架广泛地用于在病人的身体中维持敞开的腔管。例如，支架可以用于维持冠状动脉、颈动脉、脑动脉、胭动脉、髂动脉、股动脉、胫动脉、肾动脉、包括静脉在内的其他血管、 或诸如输尿管、尿道、支气管、食道、泪道、输卵管、鼻腔之类的其他身体腔管、或其他通道的通畅。支架一般为由不锈钢、镍钛诺、埃尔基洛伊耐蚀游丝合金(elgiloy)、钴铬合金、 钽、和其他金属制成的金属管状结构，尽管聚合物支架也是已知的。支架能够为长期持久的植入物，或者能够为至少部分生物可吸收的。生物可吸收的支架能够为聚合的、生物聚合物的、陶瓷的、生物陶瓷的、或金属的，并且能够随时间流出诸如药物之类的物质。非生物可吸收的支架也可以随时间释放药物。在一些设计中，支架为敞开单元式或闭合单元式圆筒形结构。支架以折叠状态穿过身体腔管。在身体腔管中的梗阻点或其他部署位置处，支架扩展到扩展直径以在部署位置处支承腔管壁并且维持敞开的腔管。一种支架常常称为“囊状可扩展”支架。用于囊状可扩展支架的支架输送系统通常包括安装在多腔管上的可充气的囊状物。在其上带有被卷曲的支架的支架输送系统能够常常通过导丝行进至治疗位置，并且囊状物能够充气以扩展和部署支架。在形状记忆支架的情况下，支架被预编程以记住在一个温度下的减小的直径或形状以及在较高温度下的扩展的直径或形状。支架在较冷的温度下被压缩到支架输送系统的远端部上，而在其上带有卷曲的支架的支架输送系统能够在维持为低于支架的相变温度的同时常常通过导丝行进至治疗位置。在部署位置处，支架变暖或被允许变暖到一较高温度， 在该温度下，形状记忆材料的相变导致支架从折叠状态扩展到扩展状态。其他支架是所谓的“自扩展”支架并且不使用囊状物来导致支架的扩展。自扩展支架的一个示例是由可弹性形变的材料(例如，诸如镍钛诺之类的超弹性材料)制成的管 (例如，盘管、网状管、或包括具有或不具有焊接线接头的成形线的管)。敞开式或闭合式单元支架一般通过对管的激光切割、或者在将板材焊接为管形状之前或之后将图案切割到板材中、以及其他方法形成。一种很普遍的自扩展支架由超弹性镍钛诺形成，例如由明尼苏达州普利茅斯市的ev3公司制造的EverFlex支架。自扩展支架一般以折叠状态在径向压缩或轴向拉紧的作用下固定到支架输送系统上。这种系统能够包括外管状构件和内管状构件。内管状构件和外管状构件能够相对于彼此轴向滑动。支架(处于折叠状态下)围绕内管状构件的远端部安装到支架输送系统上。 外管状构件(也称为外护套)在远端部处围绕支架。在使支架输送系统通过身体腔管行进之前，导丝首先穿过身体腔管到达部署位置。输送系统的内管在其长度的至少一部分上为中空，以使其能够通过导丝行进至部署位置。组合的结构(即，安装在支架输送系统上的支架)穿过病人的腔管直到输送系统的远端部抵达身体腔管内的部署位置为止。部署系统和/或支架可以包括不透射线的标记以容许医生在部署之前通过荧光透视法看到支架的定位。在部署位置处，将外护套缩回以使支架暴露。被暴露的支架在身体腔管中自由地自扩展。在支架的扩展之后，内管自由地穿过支架，以使输送系统能够通过身体腔管被移除，从而将支架留在部署位置中的适当位置。支架输送系统可以包括通过经导丝(OTW)输送导管、快速交换型(RX)输送导管、 或固定导丝型(FW)输送导管。OTW输送导管允许导丝穿过在输送导管的整个长度上延伸的腔管。RX输送导管允许导丝穿过在输送导管的部分长度(通常10cm-30cm)上延伸的腔管。OTW输送导管比RX输送系统提供更好的支承，但是它们需要使用较长的导丝，这对于操作来说是不方便的。FW输送系统非常简单之处在于它们没有导丝腔管。FW系统行进至治疗位置而没有通过预设的导丝进行跟踪的益处。为了确保支架能够被输送到预期的治疗位置，在其上安装有支架的支架输送导管必须至少具有足够的跟踪能力、柔性和抗绞缠性，并且支架一旦被植入就必须至少具有足够的径向作用力、抗绞缠性和疲劳寿命。植入到一些位置中的支架与植入到其他位置中的支架相比可能需要不同的物理属性。在管状动脉或肾动脉中使用的支架可能因脉管的狭窄区域通常很短而相当短，然而在腿部中使用的支架常常必须很长，以使腿部脉管中常见的病症能够被治疗而没有短支架的交迭。在其他示例中，植入到动脉中的支架必须具有高的脉动疲劳寿命以经得住由动脉的直径变化(随每次心跳发生)所导致的小的直径变化，而植入到非脉管管道中的支架不需要该属性。在又一示例中，植入到诸如股浅动脉(SFA)之类的四肢血管中的支架必须具有高的疲劳寿命以经得住在腿部弯曲或伸直时发生的血管长度和方向的变化，而植入到冠状动脉中的支架不需要满足该需求。长支架还必须容忍因在支架植入期间医生的技术以及支架输送系统的实际限制而导致的与设计长度大不同(通常更长)的植入长度。不幸地，对于部署在诸如SFA之类的一些血管中的支架的常见问题是支架因血管的动态载荷环境而随时间破裂。次于支架破裂的问题可能包括内膜增生、疼痛、 出血、血管栓塞、血管穿孔、高的支架内再收窄速率、不均勻的药物输送分布、不均勻的血管覆盖以及其他问题，并且可能需要再干预以解决问题。如在不同的临床试用 (Durability I, Resilient, Scirocco and Absolute)禾口石if 究论文(例如，Prevalence and clinical impact of stent fractures after femoropoliteal stenting ；J. Am. Coll.Cardiol. 2005Jan 18 ；45 (2) ；312 禾口 Long-Segment SFA stenting-The Dark Sides In-Stent Restenosis, Clinical Deterioration, and Stent Fractures ；J Endovasc Ther2005 ；12 :676-684)中所报告的，在SFA中的支架破裂速率范围为在植入之后的1年-3 年内从2%到观％。尽管支架通常获得高的脉动疲劳寿命，但是它们在除脉动以外的病人体内的载荷条件下比如对于一些植入位置合适的纵向伸展、扭转及屈曲等常常具有不足的对破裂的抵抗性。植入到胭动脉、髂动脉、股动脉、胫动脉、颈动脉、股胭动脉及其他位置中的支架可能经受较大量的轴向的、弯曲的或扭转的循环载荷。近期的数据已经显示，诸如那些植入到 SFA中的一些支架在植入时必须经得住高达35%的轴向伸长率/压缩率。尽管已经进行多种尝试来改进可植入支架的抗疲劳性，但是具有用于这些需要的解剖学位置的合适属性(尤其是高的疲劳寿命)的植入物仍有待开发。所需要的是一种能够容易制造的支架，并且该支架在被植入到除经受由心脏跳动产生的那些力以外还经受由病人活动产生的高机械力的位置中时能够经受得住而不会破裂。还需要的是一种在植入之后具有高的疲劳寿命的支架、以及一种经受得住植入期间的伸长而不会破裂的支架。
根据本发明的一个方面，抗疲劳支架包括柔性管状结构，该柔性管状结构具有内径、外径和位于它们之间的侧壁，并且具有延伸穿过所述侧壁的孔隙。根据本发明的其他方面，公开了用于制造抗疲劳支架的过程。根据本发明的另外的方面，提供了用于抗疲劳支架的输送系统及使用方法。通过参照结合附图的以下描述，本发明的以上和另外的优点可以被更好地理解， 其中图1示出了现有技术的支架的一个实施例的示意等距视图；图IA示意地示出了图1的支架，其中支架轴向伸长；图2和图2A示出了图1的支架的一部分的放大图。支架示出为径向扩展并且支架结构示出为纵向切开并铺平；图3示出了图2的支架，其中支架轴向伸长。支架示出为径向扩展并且支架结构示出为纵向切开并铺平；图3A示出了图3中的支架的一部分的等距视图，其中带有计算得来的支架内应变分布的标记；图4示出了根据本公开的原理的抗疲劳支架的一部分。支架示出为径向扩展并且支架结构示出为纵向切开并铺平；图4A示出了图4中的支架的一部分的等距视图，其中带有计算得来的支架内应变分布的标记；图5示出了图4的支架，其中支架轴向伸长。支架示出为径向扩展并且支架结构示出为纵向切开并铺平；图6和图7示出了示例支架单元的几何形状和尺寸的比例图。支架单元示出为径向压缩并且支架结构示出为纵向切开并铺平；图8A、图8B、图8C和图9示出了用于抗疲劳支架的示例输送系统的平面图。 图1和图2示出了现有技术的支架10，其具有长度L、外周长C、以及纵向轴线A_A。 图2示出了现有技术的支架10的一部分，其径向完全扩展、平行于轴线A-A纵向切开、并且铺平。支架10包括管，该管具有外径12、内径14和具有厚度的壁部16。开口被切割到壁部16中以形成单元15(图2中为阴影区域)和支杆17。每个单独的支杆均具有厚度13和位于顶点19之间的长度L。相邻的支杆在顶点19、19A处接合并且具有交角18、18A。相邻的单元通过接头21接合。位于单元15的相对侧上的接头21彼此周向偏移。当与具有沿着轴线A-A直接相对的接头21的其他支架设计相比时，周向偏移的接头为支架10提供了增大的轴向的、弯曲和扭转柔性以及改进的抗绞缠性。单元长度22可以定义为沿轴线A-A 的方向在单元的任一端部处的接头21之间的长度。支架10能够由不锈钢、镍钛诺、埃尔基洛伊耐蚀游丝合金、钴铬合金、钽和其他金属、或者聚合物制成，能够为长期持久的植入物，能够为至少部分的生物可吸收的，并且能够随时间流出诸如药物之类的物质。支架10的单元15可以通过如下方法形成比如激光切割，并且进行后继处理，比如微粉喷砂以移除熔渣、电解抛光以移除具有热影响区和其他缺陷的支架材料、以及表面钝化以向支架的表面赋予更高的耐腐蚀性。当支架10的直径12减小时，支架周长C的关联减小通过支杆之间的角度18的减小来提供，其中支杆17并且尤其是顶点19的邻近区域中的弯曲应变关联地增大。集中在顶点附近的应变量能够使用有限元分析(FEA，下面讨论)或通过其他方法算出。单个支杆在顶点的邻近区域中的应变也能够借助于下面的公式进行近似(参照图2和图2A)。当与图2中的支架10相比时，在图2A中支架10已经减小周长而长度22不变。通过该变化，在顶点19A的邻近区域中在支杆中引致的应变能够计算如下
支杆中的应变的变化=SW[si料_”]其中LS=支杆长度11Sff =支杆宽度13θ 2 =最终角 18cθ 1 =初始角 18A当支架在支架完全扩展时在支杆的顶点附近没有应变的情况(如用于自扩展支架的常见情况)下，在顶点附近在支杆中的初始应变为零，从而当变形时在支架的顶点附近在支杆中的应变等于使用以上公式所计算的。重要地，从该公式，我们知道，计算得来的支杆应变的变化在角18的变化较小时较小，在支杆宽度SW较小时较小，并且在支杆长度LS 增大时较小。在形变支架中的最大应变被称为峰值应变。峰值应变通常出现在顶点的邻近区域中的单个支杆中，尽管取决于支架设计的细节其也可以出现在支架的其他位置。在支架中的主要应变可以为拉伸应变(通常定义为正)或压缩应变(通常定义为负)。在一些植入位置例如SFA或胭动脉中的支架可能经受除上述拉伸和压缩应变以外的弯曲应变和扭转应变。在一些支架实施例中，在支架上的这种扭转和弯曲应变将主要分解为在支架顶点的邻近区域中的拉伸或压缩应变。高的拉伸应变可能导致裂缝出现并且通过支架扩散，从而引致减小的疲劳寿命和支架的破裂。压缩应变不倾向使裂缝敞开，从而除非应变的大小非常大，一般不会导致减小的支架寿命。形变支架的一些部分在使用期间可能为高应变，而其他部分可能根本没有应变，所述后面的部分具有零应变。形变支架能够被认为是微小体积区域的集合体，每个区域均具有应变水平；共同地，区域的应变水平范围为从最大负值到最大正值。对于在身体中服务的支架而言，如果支架应变被维持为低于支架材料的耐久极限， 则只要支架材料已经经受适当的材料处理、表面加工并且具有合适的生物相容性，可以期望高的疲劳寿命。但是，如果在身体中服务的支架经受比支架材料的耐久极限高的支架应变，则不管支架材料处理、表面加工以及生物相容性也不能期望高的疲劳寿命。诸如支架10之类常见的现有技术的支架设计为使得在脉动载荷的条件下，即在振动的周向压缩应变下，将支架中的应变维持在低的水平。支架10还已知的是提供有限量的轴向伸长率(最多大约10% -15% )而不会减少脉动疲劳寿命。该有限量的轴向伸长率适合于一些支架植入位置。但是，已经确定，植入到其他位置例如SFA或胭动脉中的支架可能使支架经受很大的伸长率。例如腿部能够因正常的腿部运动而给予士 5%的伸长率，而医生可能在支架植入期间向支架给予多达30%的伸长率并且可能更大。另外，支架可能因正常的腿部运动而被加载扭转载荷和弯曲载荷。支架的百分数伸长率能够定义为支架单元的长度沿轴线A-A的变化。图1示出了支架10处于静止中并且具有如先前定义的长度L。图IA示出了支架10伸长50%并且具有长度L’。支架伸长率定义为长度的增加(伸展的长度L’减去未伸展的长度L)除以未伸展的长度L。如果支架已经在其整个长度上均勻地伸长，则每个支架单元均将伸长与支架总体相同的量。图2示出了具有如前面定义的单元长度22的未伸长的支架10。图3示出了支架10伸长50%并且具有单元长度22’。单元伸长率定义为单元长度的增加(单元长度22’减去长度22)除以未伸展的单元长度22。实践中，发现的是支架伸长率通常在支架的长度上不是均勻的，其中一些单元比其他单元伸长得更长。有时还见到一些单元缩短， 即一些单元具有负的计算伸长率。还可能的是支架的总体长度缩短。支架伸长是用于在较复杂的载荷条件下预测支架疲劳寿命的有用的代替模型。支架伸长能够导致在支架顶点的邻近区域中的高的拉伸应变，该拉伸应变能够代表由较复杂的载荷条件比如当支架经受拉伸、扭转和弯曲的组合时所给予的应变。图3示出了轴向伸长50%的支架10，其表示为伸长条件下的支架10’。支架10’ 示出为径向扩展、平行于轴线A-A纵向切开并铺平。支架10’单元的几何形状基本变形于支架10的几何形状(图幻。该变形能够通过对伸长支架10’中的角18与未伸长支架10 中的那些角进行比较而看到。能够见到的是角18K、18N、18P和18r已经分别减小到18K’、 18N，、18P，和 18r，，而角度 18M、18Q、18S 和 18T 已经分别增大到 18M，、18Q，、18S，和 18T，。 图3中见到的变形的单元几何形状通过将一些支架支杆中的拉伸应变增大到较高的水平而导致伸长支架10’的减小的疲劳寿命。特别地，如图3中所示，在顶点19X附近在支杆中的拉伸应变已经因一些支杆之间的增大的角18M’、18Q’、18S’和1ST’而增大，从而使在顶点19X附近支杆的疲劳寿命较低。 在支架单元15的其他区域处，在顶点19Y附近在支杆中因支杆之间的减小的角18K、18N、 19P和18r而被加载压缩载荷，从而允许在顶点19Y附近支杆维持较高的疲劳寿命。换言之，支架10的伸长导致在顶点19X的邻近区域中的支架体积中的拉伸应变的集中以及在顶点19Y的邻近区域中大的支架体积中的压缩应变的集中。图4示出了发明支架的一个实施例，其在伸长时具有较少的或不具有高拉伸区域。支架40具有长度、外周长、以及纵向轴线A-A。在图4中，支架40的一部分示出为完全径向扩展、平行于轴线A-A纵向切开并铺平。支架40包括管，该管具有外径、内径以及具有厚度的壁46。开口被切割到壁46中以形成单元45 (图4中为阴影区域)和支杆47，并且单元45具有包括由支杆47限界的开口的长度在内的周长。每个单独的支杆均具有厚度 43和在支点49之间的长度41。相邻的支杆在顶点49处接合并且具有交角48。相邻的单元通过接头51接合。在一些实施例中，位于单元45的相对侧上的接头51沿着轴线A-A对齐。在这些实施例中，当与具有沿着轴线A-A直接相对的接头51的其他支架设计相比时， 单元45的周缘——其包括在单元周缘的一部分上的较细的支杆(下面讨论)——的不对称性为支架40提供了增大的轴向的、弯曲和扭转柔性以及改进的抗绞缠性。在其他实施例中，位于单元45的相对侧上的支架51彼此周向偏移。当与具有沿着轴线A-A直接相对的接头51的一些支架设计相比时，周向偏移的接头也能够为支架40提供增大的轴向的、弯曲和扭转柔性以及改进的抗绞缠性。单元长度52能够定义为沿轴线A-A的方向在单元的任一端部处的接头51之间的长度。在一些实施例中，支架40可以包括不锈钢、镍钛诺、埃尔基洛伊耐蚀游丝合金、钴铬合金、钽和其他金属、或者聚合物，可以为长期持久的植入物，可以为至少部分的生物可吸收的，并且可以随时间流出诸如药物之类的物质。在一些实施例中，支架40的支架单元 45可以通过如下方法形成比如激光切割，并且进行后继处理，比如微粉喷砂以移除熔渣、 电解抛光以移除具有热影响区和其他缺陷的支架材料、以及表面钝化以向支架的表面赋予更高的耐腐蚀性。支架40可以包括自扩展的、形状记忆的、或囊状可扩展的特性。在不同的实施例中，支架40可以使用诸如激光切割、化学腐蚀、冲压、磨削、钻孔、EDM的工艺，或其他工艺而由管材制成。在其他实施例中，支架40可以通过在将板材焊接为管形状之后或之前将图案切割到板材中、通过将支架电铸到合适的图案或模具上、或者通过其他方法制被。 在另外的实施例中，支架40通过交联、连接、层叠、织、编、针织、圆形针织、压缩、或者用别的方法组合细丝或线而制成。细丝或线可以通过烧结、粘合、钎焊、熔接、焊接或其他方法在它们重叠的一个或更多个区域处结合。在如此形成的结构中，支架40的支杆47包括结合区域之间的细丝或线的长度，而支架40的顶点49包括结合区域。当与支架10的支杆17相比时，支架40的支杆47已被修改。支杆47B沿着支架的周向方向加厚，而支杆47A沿着支架的轴向方向加长并且沿着支架的周向方向变薄。在所有其他尺寸和材料处理方面，支架40与支架10相类似。作为上述支杆修改的结果，与相似伸长的支架10( S卩，支架10’)相比，支架40在伸长时具有改进的疲劳寿命。改进的疲劳寿命因所述支杆修改在支架40或者一个或更多个单元45伸长、弯曲或扭转时防止在顶点 49的邻近区域中产生高拉伸应变而实现。图5示出了轴向伸长50%的支架40，其表示为伸长条件下的支架40’。支架40’ 示出为完全径向扩展、平行于轴线A-A纵向切开并铺平。支架40’单元几何形状45’变形于支架40的几何形状。该变形能够通过对伸长支架40’中的角48与非伸长支架40中的那些角进行比较而看到。能够见到的是角48K、48N、48P和48R已经分别减小到角度48K，、 48N，、48P，和 48R，，而角 48M、48Q、48S 和 48T 已经分别增大到角 48M，、48Q，、48S，和 48T，。与支架10’不同，由支架40的伸长或者在顶点49X的邻近区域中的一个或更多个单元45 的伸长而引致的拉伸应变尽管增大但是已经增大到可接受的水平，这是因为支杆47B的增大的厚度限制了增大到角48M’、48Q’的量，并且当角48S’、48T’增大时，较薄且较长的支杆 47A减小了在顶点49X的邻近区域中所引致的拉伸应变。换言之，支架40或者一个或更多个单元45的伸长导致了在顶点49X的邻近区域中的支架体积内的拉伸应变的较小集中和在顶点49Y的邻近区域中的体积内的压缩应变的较大集中。在图5中所见的伸长的单元几何形状通过将拉伸应变限制到在支架单元顶点的邻近区域中的可接受的水平而允许伸长支架40’的改进的疲劳寿命。支架40具有另一特性，该特性在其部署在治疗位置中时提高其抗破裂性和疲劳寿命。在单元45的内部中，顶点49没有沿着轴线A-A彼此直接相对，相反，它们彼此周向偏移。因此，当支架40经受轴向压缩(负的计算伸长率)时，不相对的顶点不会彼此相撞或摩擦。相对顶点的这种碰撞或摩擦能够导致支架表面缺陷形成，这些缺陷能够随时间循环扩散，从而导致支架破裂。计算在顶点的邻近区域中的材料应变的另一方法涉及到有限元分析(FEA)的使用。在一种方法中，利用市售FEA软件包(Abaqus)来计算应变。关键的模型参数如下使用20节点三维砖形状的二阶连续元；使用在高应变区中的高的局部网格密度和在低应变区域中的较低的网格密度；以及在较高与较低网格密度区域之间的合适的网格过渡(即， 10或更小的砖面长宽比以及介于45度与135度之间的砖夹角)。为了使拟合收敛速度和计算时间与拟合准确性平衡，对高应变区域执行试运行并且选取合适的网格密度，在该密度处，更小的网格不会在公差范围内改变结果。支架材料的性能通过对具有与模拟支架相同的组成和相似的热-机械历史的试样的拉伸试验来确定。支架的最终几何形状通过模拟前兆管以及支架制造工艺(热膨胀、 退火、锉削、打磨、喷砂、以及电解抛光)对模拟管的影响来确定，尽管能够使用其他确定最终的支架几何形状的方法。通过以上模拟确定的最终的支架几何形状在FEA拟合中在拉伸载荷条件下发生应变，并且算出最大理论应变、平均应变以及在静态条件下应变的值。通过以上模拟确定的最终的支架几何形状还在FEA拟合中在股浅动脉植入位置的载荷条件(包括收缩、伸展、用于疲劳的单轴拉伸重复载荷、走动、以及爬梯载荷)下发生应变。最大理论应变、平均应变、以及在循环条件下应变的振幅被算出并且预测应变支架的疲劳寿命。图3A示出了在支架10’(支架10，伸长50% )中的应变的FEA分析的部分结果。 仅仅示出了支架10’中具有最高应变的部分。能够见到，6. 3%的峰值拉伸应变位于与角 18S’相对的顶点19X的邻近区域中。因为在该顶点附近在支杆中的高拉伸应变，支杆趋于低疲劳寿命。而且，对单元15的16个顶点中的每一个的邻近区域中的最高应变的平均显示出在顶点的邻近区域中的平均应变为3. 0% 士2. 6%。图4A示出了在支架40’(支架40，伸长50% )中的应变的FEA分析的部分结果。仅仅示出了单元45’中具有最高应变的部分。能够见到，2. 97%的峰值拉伸应变位于与角48T’相对的顶点49X的邻近区域中。因为与现有技术相比的减小的拉伸应变，与支架10相比，在该顶点附近支杆能够维持改进的疲劳寿命。而且，对单元45’的16个顶点中的每一个的邻近区域中的最高应变的平均显示出在顶点的邻近区域中的平均应变为2. 6% 士0.6%，因较低的平均应变及应变中的减小的变化而同样是对现有技术支架10的改进。应变中的减小的变化导致支架的沿着支架的周向确定的径向扩展力更均勻。因此，根据以上教导设计的支架将具有更均勻的部署性能并且将更均勻地抵抗趋于使支架的部署直径减小的血管作用力。已经使用FEA分析在不同的伸长率下对在支架40的单元45、45’的16个顶点的邻近区域中的平均应变作进一步表征。这些结果显示在下面的表格中。


根据本发明的一个方面，一种抗疲劳支架包括柔性管状结构，该柔性管状结构具有内径、外径和位于它们之间的侧壁，并且具有延伸穿过所述侧壁的孔隙。根据本发明的其他方面，公开了用于制造抗疲劳支架的工艺。根据本发明的另外的方面，提供了用于抗疲劳支架的输送系统及使用方法。