专利名称：前房内持续释放治疗药植入物的制作方法前房内持续释放治疗药植入物发明人 :Michael R. Robinson，James Bueke, Rhett Schiffman交叉引用本申请要求2010年I月22日提交的美国临时专利申请系列No. 61/297，660的权益，其公开内容通过这种具体引用整体并入本文。 发明领域本发明涉及前房内持续释放植入物和制备并使用它们的方法。概述本文描述了用于治疗眼部病况的眼内系统和方法。具体而言，描述了局部施用持续释放治疗药递送系统至前房和/或至眼的前部玻璃体腔以治疗眼房升高的的眼内压。另外，本文描述了用于治疗眼部病况的方法，包括步骤提供含有至少一种治疗药的至少两种生物可降解性持续释放植入物；将至少两种生物可降解性持续释放植入物植入眼的前房中；并且治疗所述眼部病况，其中至少两种生物可降解性持续释放植入物每天释放约IOOng的至少一种生物活性物质持续大于约I个月时间。另外，本文描述了用于治疗眼中青光眼的方法，包括步骤提供含有至少一种治疗药的至少两种生物可降解性持续释放植入物；将至少两种生物可降解性持续释放植入物植入所述眼的前房中；允许至少两种生物可降解性持续释放植入物在下角中稳定下来的足够时间；允许至少两种生物可降解性持续释放植入物释放至少一种治疗药的足够时间；并且治疗青光眼，其中至少两种生物可降解性持续释放植入物每天释放约IOOng的至少一种生物活性物质持续大于约I个月时间。在一个实施方案中，眼部病况是青光眼和/或升高的眼内压。持续释放植入物可以在第一个月内释放约70%的至少一种治疗药。在一些实施方案中，至少一种治疗药可以包含约30%的至少两种生物可降解性持续释放植入物并且选自拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素以及它们的盐、酯和前药。在另一个实施方案中，至少两种生物可降解性持续释放植入物包含约5%至约70%的聚(D，L-丙交酯)。在其他实施方案中，至少两种生物可降解性持续释放植入物包含约5%至约40%的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。在其他实施方案中，至少两种生物可降解性持续释放植入物包含约5%至约40%的聚乙二醇。在其他示例实施方案中，至少两种生物可降解性持续释放植入物包含约30%的治疗药、65%的聚(D，L-丙交酯)和5%的聚乙二醇或约20%的治疗药、55%的聚(D，L-丙交酯)、10%的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)和5%的聚乙二醇。植入物本身可以使用适宜的施加器插入眼部组织中。一旦植入，至少两种生物可降解性持续释放植入物可以在前房内部植入24小时之内在下角中稳定下来。在一个实施方案中，至少两种生物可降解性持续释放植入物释放至少一种治疗药的足够时间是大于约42天。附图简述图I显示均以虹膜角膜角存在的用于房水从前房流出的两条不同途径。图2显示在房水从前房流出的位置处安置如本文所述的植入物。图3显示位于眼前房内部的液流以及如本文所述的一个植入物或多个植入物的可能位置。图4图示地显示本发明描述的植入物的释放曲线。图5图示地显示本发明描述的植入物的释放曲线。图6显示根据本发明描述的植入物的安置。术语的定义“约”意指如此定性的数字、参数或特征的正或负10个百分数。 “生物可降解性聚合物”意指在体内降解的一种聚合物或多种聚合物，并且其中所述聚合物或多种聚合物随时间推移的侵蚀与治疗药的释放同时或相继发生。术语“生物可降解的”和“生物可侵蚀的”在本文可互换地使用。生物可降解性聚合物可以是均聚物、共聚物或包含多于两种不同聚合单元的聚合物。聚合物可以是凝胶或水凝胶型聚合物、聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚乙二醇聚合物或其混合物或衍生物。“眼部病况”意指影响或牵涉眼部区域的疾病、异常或病况。广义而言，眼部包括眼球和构成眼球的组织及流体、眼周肌肉(如斜肌和眼直肌)和位于眼球内部或与之相邻的部分视神经。前眼部病况是影响或牵涉前眼部(即，眼前部)区域或部位(如位于晶状体囊或睫状肌后壁之前的眼周肌肉、眼睑或眼球组织或流体)的疾病、异常或病况。因此，前眼部病况主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、后房(在视网膜之后但是在晶状体囊后壁的前部)、晶状体或晶状体囊和使前眼区域或部位血管化或神经支配的血管及神经。因此，前眼部病况可以包括疾病、异常或病况，例如，无晶状体、假晶状体、散光、眼睑痉挛、白内障、结膜疾病、结膜炎、角膜疾病、角膜溃疡、干眼综合征、眼睑疾病、泪器疾病、泪道阻塞、近视、老视眼、瞳孔失调、屈光不正和斜视。青光眼也可以视为前眼部病况，因为青光眼治疗的临床目的可以为降低眼前房中房水的高压(即，降低眼内压)。后眼部病况是主要影响或牵涉后眼部区域或部位如脉络膜或巩膜(处于贯穿晶状体囊后壁的一个平面之前的位置内)、玻璃体、玻璃体房、视网膜、视神经(即，视盘)和使后眼区域或部位血管化或神经支配的血管及神经的疾病、异常或病况。因此，后眼部病况可以包括疾病、异常或病况，例如，急性黄斑性视神经视网膜病变；BehCet病；脉络膜新生血管形成；糖尿病性葡萄膜炎；组织胞浆菌病；感染，如真菌或病毒引起的感染；黄斑变性如急性黄斑变性、非渗出性年龄相关黄斑变性和渗出性年龄相关黄斑变性；水肿，如黄斑水肿、囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿；多灶性脉络膜炎；影响后眼部位或位置的眼部创伤；眼部肿瘤；视网膜病，如视网膜中央静脉闭塞、糖尿病性视网膜病变(包括增生性糖尿病性视网膜病变)、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜脱落、葡萄膜视网膜疾病；交感性眼炎；Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征；葡萄膜渗漏；由眼部激光治疗引起或受其影响的后眼部病况；由光动力疗法引起或受其影响的后眼部病况、光凝固术、辐射视网膜病变、视网膜外病、视网膜分支静脉闭塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变糖尿病性视网膜功能障碍、视网膜色素变性和青光目艮。青光眼可以视为后眼部病况，因为治疗目的是防止视力丧失或减少视力丧失的发生，所述视力丧失归因于视网膜细胞或视神经细胞损伤或丧失(即，神经保护作用)。“眼部区域”或“眼部位”意指眼球的任何区域，包括眼的前段和后段，并且所述区域总体上包括，但不限于眼球中存在的任何功能性(例如，对于视力)或结构性组织或部分地或完全内衬于眼球外部或外部的组织或细胞层。眼部区域中眼球区域的具体实例包括前房(房水)、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜周隙、结膜、结膜下空间、巩膜外隙、角膜内空间(intracorneal space)、角膜表面空间(epicornea l space)、巩膜、睫状环、手术引起的无血管区域、黄斑和视网膜。“持续释放”或“受控释放”指至少一个治疗性生物活性物质或药物从植入物以预定速率释放。持续释放表示，治疗性生物活性物质不从植入物定期以不可预测的方式释放并且与生物环境接触时不从植入物中“迸发”(本文中还称作一级动力学)除非特别地希望这样做。然而，如本文所用的术语“持续释放”不排除与展开相关的“迸发现象”。在根据本发明描述的一些实例实施方案中，至少一种治疗药的初始迸发可以是合乎需要的，随后是一个更逐步的释放过程。释放速率可以是稳态的(常称作“定时释放”或零级动力学)，即，至少一种治疗药以均匀的量在预定的时间内释放(伴随或不伴随初始迸发相)，或可以是梯度释放。例如，与局部施用相比，持续释放可以基本上没有治疗药递送方面的波动。“治疗有效量”意指药剂的水平或量，其是治疗眼部病况或减少或防止眼部损害或损伤所需要的，而不对眼部或眼部区域造成明显不利或有害的副作用。考虑到上述情况，治疗药(如拉坦前列素)的治疗有效量是有效减少眼部病况的至少一种症状的量。详细描述本文中描述了包含至少一种治疗药的前房内植入物。本文所述的植入物安置于眼的前房内，而不锚定至眼部组织，相反，所述植入物由眼前房中存在的液流和重力固定就位。植入物优选地是聚合的、生物可降解的并且向小梁网(TM)及相关的眼部组织以及所植入眼的前房内部的流体提供至少一种治疗药的持续释放。如本文中所述，持续释放植入物或治疗药递送系统的直接前房内或前段玻璃体内施用有效治疗本文中概述的一系列眼部病况。一种这样的病况是以升高的眼内压为特征的青光眼，它可以如本文所述通过绕过稳健巩膜药物清除机制(例如，局部滴剂)来治疗。眼内压力(IOP)变动似乎是青光眼损伤的独立风险因子。治疗眼部高压或青光眼的常规疗法是使用抗高血压局部用眼科滴剂以降低Ι0Ρ。不幸地，采用局部用眼科滴剂的推注剂给药产生具有峰水平和谷水平的前房治疗药水平，这导致IOP控制随时间推移的变动性。IOP的这种波动可以导致青光眼视域进展，尤其在晚期青光眼患者中。解决需要医学治疗的眼部高压或青光眼患者中这种未满足的需要在于本文所述的持续释放前房内植入物。这些植入物可以在局部用滴剂不便时在整个白天和夜晚自始至终建立IOP的低波动。夜间IOP突增在开角青光眼患者中出现在晚上11点和早晨6点之间，并且这可以在一些患者中引起进行性视域丧失。局部用药疗法的额外限制是前房中缺少稳态药物浓度，同时推注剂给药不控制众多患者中的夜间IOP升高。本文所述的植入物也彻夜建立IOP的低波动，从而减轻在夜晚时间各小时局部施用的并发症。在超过50%的患者中出现对含有一种或多种治疗眼部高压或青光眼的局部用滴眼剂的医疗方案的不依从性，并且这种不依从性可以引起在不按正规方案使用滴剂的时白天期间的IOP波动。本文所述的植入物不要求这种依从性，并且因此是更为患者友好的。本文中描述了前房内持续释放治疗药植入物，它们提供治疗药的连续释放，从而避免采用局部给药时眼房水中出现的治疗药峰水平和谷水平。不同于药物的常规局部施用，用本文所述的植入物在眼房水中实现的稳态药物浓度可以显著地降低白天和夜晚期间的IOP波动。眼的前房和后房充满眼房水，一种由睫状体优势分泌的与血液具有相似离子组成的流体。眼房水的功能为两个方面1)供应养分至眼的无血管结构，如晶状体和角膜，2)维持IOP于其生理范围内。维持IOP和供应养分至前段是维持正常视敏度的关键因素。眼房水主要地通过睫状体的睫状突分泌至眼的后房，并且眼房水产生的次要机制是通过从动脉血中超滤(图I)。眼房水随后通过穿过瞳孔而抵达前房，并且存在对流流，其中与虹膜相邻的房水流是向上的并且与角膜相邻的房水流向下流动(图2)。 存在房水流出的两条不同途径，二者均以眼的虹膜角膜角存在(图I)。葡萄膜巩膜途径或非常规途径指眼房水通过睫状肌纤维之间的细胞间空隙离开前房。虽然这似乎在人体内是次要流出途径，但是葡萄膜巩膜途径或非常规途径是通过重建胞外基质来增加这条途径的功能的特异性抗高血压药物如降压脂类的靶。眼房水呈360度流出进入小梁网，所述小梁网在人体内起初具有范围从10微米至不足30微米的孔径直径。眼房水经施莱姆管(Schlemm’ s canal)流出并且经25条至30条收集通道离开眼进入房水静脉，并最终进入巩膜上脉管系统和静脉眼眶(见图3)。图3是其中箭头指示眼前房内眼房水对流流的示意图。在下方显示如本文所述的释放至少一种治疗药的植入物。从植入物洗脱的游离治疗药进入眼房水对流流(箭头)。治疗药随后分散遍及前房并且经虹膜根部区域进入靶组织如小梁网和睫状体区域。前房内注射和安置本文中描述的生物可降解性植入物的优点在于前房是身体内免疫赦免部位并且较不可能与外来物质如聚合治疗药递送系统反应。这在其中常见针对外来物质的炎症反应的Tenon囊下间隙中并非如此。除含有赋予免疫赦免的免疫调节因子的前房之外，直径大于30微米的粒子具有较少免疫原性并且具有引起眼部炎症的较低倾向性。眼中的驻留巨噬细胞是防御外来物体或感染介质的第一防线；然而，大于30微米的粒子难以胞吞。因此，大于30微米的粒子较不易于引起巨噬细胞活化和随之而来的炎性级联。炎症反应的这种减弱是对患者有益的。与Tenon囊下间隙施加相比时，以聚合释放系统递送治疗药或药物至眼房水的效率在前房内位置的情况下大得多。因此，小于1%的在Tenon囊下间隙中递送的治疗药将进入眼房水，而100%的前房内释放的药物将进入房水。因此，与Tenon囊下间隙施加相比，本文所述的前房内药物递送系统需要较低的治疗药荷载。因此，结膜将较少暴露于治疗药，并且作为结果，当递送局部用治疗药如前列腺素和前列酰胺时，形成结膜充血的倾向较小。最后，治疗药将在前房内植入后直接经房水静脉进入结膜/巩膜血管。与Tenon囊下注射相比，这使伴随例如前列腺素类似物的结膜充血最小化，其中在高浓度的治疗药在结膜的血管外间隙中扩散存在时，众多血管存在扩张风险。直接前房内植入还避免需要防腐剂，所述防腐剂在局部用滴剂中使用时，可以刺激眼部表面。本文中描述的植入物由使得植入物最大程度接近于虹膜角膜角的聚合材料制成。此外，植入物的尺寸，其范围从约O. Imm至约Imm的直径、宽度或截面和约O. Imm至约6mm的长度，使植入物能够利用施加器插入前房中，所述施加器带有范围从约22G至约30G的小号针头。用来形成本文所述植入物的聚合材料可以是提供治疗药随时间推移持续释放入眼流出系统中的聚乳酸、乙醇酸和/或聚乙二醇的任何组合。用于降压脂类的其他基于聚合物的持续释放治疗药递送系统也可以用于前房内来降低Ι0Ρ。本文所述的前房内植入物可以在多个时间段内释放治疗药荷载。当前房内插入或插入前部玻璃体时，植入物提供治疗水平的至少一种治疗药持续延长的时间段。延长的时间段可以是约I周、约6周、约6个月、约I年或更长。用于植入物中的合适聚合材料或组合物包括这些材料，它们与眼相容，即与眼生物相容，从而不导致严重干扰眼的功能或生理学。此类材料优选地是至少部分地并且更优选地基本上生物可降解的或生物可侵蚀的。在一个实施方案中，有用的聚合材料的实例包括，而不限于源自和/或包括有机 酯和有机醚的这类材料，它们在降解时产生生理可接受的降解产品，包括单体。另外，也可以使用源自和/或包括酐、酰胺、原酸酯等的本身或与其他单体组合的聚合材料。所述聚合材料可以是加聚物或缩聚物，有利地是缩聚物。聚合材料可以是交联的或非交联的，例如不超过轻度交联，如少于约5%或更少于1%的聚合材料交联。对于大部分聚合物而言，除碳和氢之外，聚合物将包括氧和氮的至少一种，有利地包括氧。氧可以作为氧基存在，例如羟基或醚、羰基，例如，非氧代羰基，如羧酸酯等。氮可以作为酰胺、氰基和氨基存在。在一个实施方案中，羟基脂族羧酸的聚合物(均聚物或共聚物)和多糖用于植入物中。聚酯可以包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、聚已酸内酯及其组合的聚合物。总体上，通过使用L-乳酸酯或D-乳酸酯，实现了缓慢侵蚀性聚合物或聚合材料，而侵蚀作用随乳酸酯外消旋体而大幅度增强。有用的多糖和聚醚可以包括，而不限于聚乙二醇(PEG)、藻酸钙和官能化纤维素，特别是以水不溶性和具有例如约5kD至约500kD分子量为特征的羧甲基纤维素酯。其他目的聚合物包括，而不限于，作为生物相容并且可以是生物可降解和/或生物可侵蚀的聚乙烯醇、聚酯及其组合。用于本发明植入物中的聚合物或聚合材料的一些优选特征可以包括生物相容性、与所选择治疗药的相容性、易于在制备本文所述的治疗药递送系统中使用所述聚合物、在生理环境中合乎需要的半寿期和水不溶性。在一个实施方案中，根据本发明描述的前房内植入物具有以下配方30%治疗药、45%R203S聚(D, L-丙交酯)、20%R202H聚(D, L-丙交酯)和5%PEG 3350。在另一个实施方案中，该配方是20%治疗药、45%R203S聚(D, L-丙交酯)、10%R202H聚(D, L-丙交酯)、20%RG752S聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)和5%PEG 3350。可以使用的组分的浓度范围是约5%至约40%治疗药、约10%至约60%R203S、约5%至约20%R202H、约5%至约40%RG752S、和O至约15%PEG 3350。具体的聚合物可以省略，并且可以添加其他的类型以调节治疗药释放速率。所用的聚合物是商购的。用来形成植入物的聚合物具有与它们相关的独立特性，从而当组合时，一旦植入则提供持续释放至少一种治疗药物所需要的特性。例如，R203S聚(D，L-丙交酯)具有约O. 25dl/g至约O. 35dl/g的固有粘度或平均粘度，而R202H聚(D，L_丙交酯)具有约O.16dl/g至约O. 24dl/g的较低固有粘度。因此，本文所述的聚合组合物可以具有较高和较低分子量聚(D，L-丙交酯)的混合物。类似地，RG752S聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)具有约73:27至约77:23的D，L-丙交酯乙交酯摩尔比和约O. 16至约O. 24dl/g的固有粘度。本文所用的聚乙二醇可以具有例如约3，OOO至约3，500g/mol、优选地约3，350g/mol的分子量。具有不同固有粘度和/或分子量的聚合物可以是组合以实现适于持续释放特定治疗药或药物的聚合组合物。被包括以形成植入物的聚合基质的生物可降解性聚合材料优选地易遭受酶促或水解不稳定作用。水可溶性聚合物可以采用水解或生物可降解性不稳定交联键交联以提供有用的水不溶性聚合物。稳定性的程度可以大幅度变动，这取决于单体的选择、是否使用均聚物或共聚物、使用聚合物的混合物和聚合物是否包括酸端基。对于控制聚合物的生物降解并且因此延长植入物的释放曲线同等重要的是植入物中所用的聚合组合物的相对平均分子量。可以包括相同或不同聚合组合物的不同分子量以调节至少一种治疗药的释放曲线。 本文所述的植入物可以是整体式的，S卩，使得至少一种治疗药均匀地分布遍及整个聚合基质，或被包裹，其中治疗药储集物由聚合基质包裹。此外，治疗药可以按非均匀样式分布于基质中。例如，植入物可以相对于具有较小浓度治疗药的植入物第二部分，包括具有较大浓度治疗药的部分。植入物的总重量取决于前房的体积和治疗药的活性或溶解度。经常地，治疗药的剂量总体上是每剂量约O. Img至约200mg的植入物。例如,植入物可以重约lmg、约3mg、约5mg、约8mg、约10mg、约lOOmg、约150mg、约175mg或约200mg,包括掺入的治疗药。与植入物结合的治疗药的载量将具有与自身相关的持续释放特性或谱。例如，在植入后前30天内，本文所述的植入物可以释放约I μ g/天至约20 μ g/天。在植入物的寿命内，可以释放约IOOng/天至约900ng/天。在其他实施方案中，释放约300ng/天、约675ng/天或约700ng/天的治疗药。治疗药、聚合物和任何其他调节物的比例可以通过以变动的平均比例配制几个植入物批次而经验地确定。释放速率可以例如使用无限沉陷(infinite sink)法估计，将称重的植入物样品添加至测量过体积的在水中含有O. 9%NaCl的溶液，其中溶液体积会是这样的，从而释放后的治疗药浓度小于5%饱和度。混合物在37°C维持并且缓慢搅拌。溶解的治疗药的出现可以作为时间的函数由本领域已知的多种方法追踪，如分光光度方式、HPLC,质谱等，直至吸光度变得恒定或直至大于90%的治疗药已经释放。可以随本文中描述的植入物一起使用的治疗药是前列腺素类、前列腺素类似物和前列酰胺类。实例包括前列腺素受体激动剂，包括前列腺素E1 (前列地尔)、前列腺素E2 (地诺前列酮)、拉坦前列素和曲伏前列素。拉坦前列素和曲伏前列素是前列腺素前药(即，前列腺素的I-异丙基酯)；然而，将它们称作前列腺素的原因在于它们在水解成I-羧酸后作用于前列腺素F受体。前列酰胺(也称作前列腺素-乙醇酰胺)是前列腺素类似物，这种来自前列腺素的类似物是药理学独特的(即，因为前列酰胺作用于与前列腺素不同的细胞受体[前列酰胺受体])并且是作为环氧合酶2( “C0X-2”)酶促氧合内源性大麻素(如花生四烯酸乙醇胺)的产物所形成的中性脂。额外地，前列酰胺不原位水解成I-羧酸。前列酰胺的实例是比马前列素(17-苯基前列腺素F2a的合成产生的乙基酰胺)和前列酰胺F2a。可以用作治疗药的其他前列腺素类似物包括，但不限于乌诺前列酮和EP2/EP4受体激动剂。如本文所用的前列腺素还包括一个或多个类型的前列腺素衍生物，前列腺素类似物包括前列酰胺和前列酰胺衍生物、前药、其盐及其混合物。在某些植入物中，前列腺素包括具有以下结构的化合物本发明描述了包含至少一种用于治疗至少一种眼部病况的治疗药的前房内植入物。本文所述的植入物不锚定至眼部组织，而是由眼前房中存在的液流和重力固定就位。植入物优选地是聚合的、生物可降解的并且向小梁网及相关的眼部组织以及眼前房内部的流体提供至少一种治疗药的持续释放。