专利名称：用于支持糖尿病治疗的包含α-酮酸的膳食补充剂的制作方法一些研究证实II型DM的发病率可以通过体育锻炼而降低。体育锻炼是DM的最佳预防性措施，同时也是DM治疗最重要的治疗机会之一。据证实，体育锻炼使得葡萄糖代谢得以改善并由此也改善了临床过程。体育锻炼导致其中发生许多细胞过程的肌肉适应，该肌肉适应还包括肌肉损伤、 肌肉再生、肌肉肥大以及肌纤维转化。在这些细胞过程中，能量和蛋白代谢起到重要作用。 在这种情况下，氨基酸是重要的参与者。然而，对于糖尿病患者，进行体育锻炼由于他们患有肌萎缩而变得更为困难。肌萎缩的原因之一是由于用于产生能量的葡萄糖的可用性降低导致蛋白质分解以产生能量。α -酮酸在代谢中具有不同的功能。支链氨基酸的酮酸类似物在氨基酸代谢中起到重要作用，特别是在骨骼肌和肝中。三分之一的肌肉蛋白由不能通过机体形成而必须通过饮食吸收的支链氨基酸组成。在肌肉中，特别是在强体力活动的情况下，蛋白质连续地合成和分解，其中在氨基酸的分解过程中，通过将氨基转移至载体而形成相应的α-酮酸。随后，所得的酮酸可以通过进一步的酶促氧化而用于产生能量。载体被转运至肝并在那里释放氨，氨则转化成尿素并通过肾排出。长久以来已知源自支链氨基酸的α-酮酸应用于营养目的。例如，特别是α-酮异己酸(酮亮氨酸)可以用于在肌肉活动后减少肌肉中的蛋白分解，并用于减少蛋白分解而导致的尿素形成(US 4，677，121)。该文献还描述了酮亮氨酸在营养不良、肌营养不良或尿毒症或者导致肌肉中蛋白分解的次级结果的其他病症中用途。在这种情况下静脉内给予酮亮氨酸。特别地，在功能食品领域，支链氨基酸直接用于例如在运动员中(Shim0mura，Y. et al.，American Society for Nutrition)支持肌肉合成。然而，已知经由氨基酸的氮供应增加导致肌肉中氨释放增加，这又导致疲劳症状。US 6，100，287描述了 α -酮酸在应激之后改善肌肉能力和用于支持肌肉恢复的用途，其中使用相应的阴离子酮酸与作为反离子的诸如精氨酸或赖氨酸的阳离子氨基酸的盐。然而，这也导致形成已知可导致凋亡(编程细胞死亡)的多胺。此外，多胺的分解产物通过肾排出，由此产生渐增的压力。因此精氨酸或赖氨酸的摄入是不推荐的。在糖尿病患者，特别是II型糖尿病患者的病例中，亟需食品补充剂来促进运动期间和之后的健康状况(Wohlbefinden)和效率，并促使糖尿病代谢状态正常化。
这一问题通过提供如下的制品得到解决，所述制品包含α-酮异己酸(KIC)、α-酮异戊酸(KIV)、α-酮-β -甲基戊酸(KMV)和α -酮戊二酸(AKG)中的至少一种 α-酮酸，基本上不含氮并且优选不包含任何含氮化合物。所述制品为食品补充剂，并且还任选地进一步包含维生素和矿物质。基本上不含氮表示以总重量计，所述制品的氮含量低于6重量％，优选低于3重量％，特别地低于0. 5重量％。除了 α-酮酸以外，α-酮酸的盐也可以存在于本发明的制品中。具体而言，合适的盐是所述α -酮酸的碱金属或碱土金属盐，特别是Na+、K+、Ca2+和Mg2+盐。优选的实施方案是这样的制品，其包含α-酮戊二酸和α-酮异己酸、或α-酮戊二酸和α-酮异戊酸、或α-酮戊二酸和α-酮-β-甲基戊酸的组合，或者全部四种α-酮酸和/或它们的盐的组合。优选地，确立所述制品中AKG与BCKA(支链酮酸)的量的比为 5:1-1: 5，特别是3 1-1 3，优选为2 1-1 2。通过所述制品吸收的α -酮酸的每日剂量不应超过2000mg/kg体重的量。AKG的优选剂量为10mg/kg体重-1000mg/kg体重，BCKA的优选剂量为10mg/kg体重-1000mg/kg体重。AKG、KIC、KIV和KMV的特别优选剂量为25mg/kg体重-150mg/kg体重，条件是在成人的情况下给予的α -酮酸的总量约为 1.25g-25g0而且，还可以向所述制品中加入其他添加剂。特别强调的是那些促进再生过程的化合物，例如维生素，特别是维生素A，维生素A、B2、 和B12，维生素C，维生素D，维生素E， 维生素K ；泛酸；烟酸；叶酸；生物素；胆碱和肌醇。另外，所述制品中还可以存在抗氧化剂， 如β-胡萝卜素、柠檬酸钾、柠檬酸、乳酸、生育酚、抗坏血酸钠或抗坏血酸钾或者抗坏血酸。来自钠、钾、镁、钙、铁、锌、锰、铜、硒、铬、磷和碘的矿物质和微量元素也可作为添加剂。 在这种情况下，所述添加剂以食品领域常规的量加入。制品表示这样的产品，其在相关技术人员所参与的领域中是有活性的，并且对于所关注的单独物质/物质组具有确定且可重复的组成，通过所述产品意图以靶向的方式为身体提供一种或多种特定物质。当然，这包括这样的事实，即所关注的物质在制品中具有确切的剂量。以胶囊、片剂等形式的剂型相应地给予制品。优选地，制品可以例如包含以下成分(量表示各自的优选每日剂量)10-500mg 的钠、10-500mg 的钾、50-500mg 的钙、10-300mg 的镁、l-20mg 的锌、
5-50mg 的铁、
0. I-Img 的碘、
5-100 μ g 的硒、
5-100 μ g 的铬、
高达IOOmg的维生素B”
高达IOOmg的维生素B2、
高达IOOmg的维生素B6、
高达200 μ g的维生素B12、
高达5g的维生素C、高达500mg的维生素E、高达300mg的泛酸、高达Ig的烟酸、高达IOmg的叶酸、高达Img的生物素。所考虑加入的其他添加剂为饱和或不饱和脂肪酸，特别是C6-C22-脂肪酸。例如，可以使用来自向日葵油、芝麻油、菜籽油、棕榈油、蓖麻油、椰子油、红花油、豆油、猪油和牛油的脂肪和油的脂肪酸。此外，防腐剂、食用染料、甜味剂、增味剂(Geschmacksverstarker). 和/或调味剂可以本领域技术人员已知的习惯量存在于食品补充剂中。如果所用添加剂的用量相对较大，则使用不含氮的添加剂。特别优选的食品补充剂不包含任何含氮的添加齐U。例如，可以粉末、片剂形式或者以溶液或悬浮液形式使用所要求保护的制品。在片剂形式中，优选以所述制品中约30-90体积％来配制α-酮酸或其盐，优选使用不含氮的添加剂，特别是难吸收的碳水化合物和脂肪(油)，并且任选存在氨基酸，特别是L-鸟氨酸或 L-精氨酸，其中量设定在所述制品总量的氮含量范围之内。如果期望直接给予粉末或片剂形式的制品，则常规载体的加入是有利的。合适的载体为，例如线型或(超)支化聚酯、聚醚、聚甘油、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(乙交酯-丙交酯)共聚物(Polylactid-co-glycolide)、聚酒石酸酯和多糖、或者基于聚环氧乙烷的树状大分子(Dendrimere)、聚醚树状大分子、包衣的PAMAM树状大分子，例如聚(乙交酯-丙交酯)共聚物包衣、或者聚芳醚。此外，粉末或片剂可以与包衣一起提供，例如为了使食品补充剂能够仅在肠道中释放。在这种情况下优选使用以下胶囊外壳材料羧甲基纤维素、硝基纤维素、聚乙烯醇、 紫胶、角叉菜胶、海藻酸盐、明胶、乙酸纤维素、邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、聚甘油、聚酯或 Eudragit 0相比之下，如果以食品补充剂的溶液或悬浮液形式给予所述制品，为了能够尽可能地摄取水溶液中的所有期望组分，可加入乳化剂或胶体。合适的添加剂为，例如聚乙烯醇，食用脂肪酸的甘油酯，食用脂肪酸与乙酸、柠檬酸、乳酸或酒石酸的酯，食用脂肪酸的聚氧乙烯硬脂酸酯、碳水化合物酯、丙二醇酯、甘油酯或脱水山梨醇酯，或十二烷基硫酸钠。本发明还涉及包含所要求保护的制品的食品(功能食品)。这些可以是，例如特别适合接受所述制品的饮料或棒(Riegel)。在优选实施方案中，食品本身同样不包含任何大量的含氮化合物，或者甚至无含氮化合物。可以在食品生产期间将所要求保护的制品加入食品，或者可以后来将食品补充剂的制品加入食品，例如以粉末或片剂的形式。例如，在本文中，泡腾片或粉末的溶解可以在矿泉水中起始。所要求保护的制品促进肌肉中的氮解毒作用或氨解毒作用，由于肌肉中蛋白质和氨基酸的分解，这是必需的。将释出的氨基转移至酮酸产生了相应的氨基酸，反过来这些氨基酸可用于肌肉合成，并且减少通过肝和肾的耗费能量的氮解毒作用和排泄。因此，在血液或尿中检测到较少的含氮分解产物，例如尿素。同时，增加肌肉系统的效率，或者通过食品补充剂支持肌肉合成，因为通过转氨基作用，可以将肌肉中给予的酮酸转换为相应的可用于合成代谢反应的氨基酸。最终，建立了更快速的肌肉组织再生，并且提高了体能。因为氨积累明确地可以影响中枢神经系统，引起增加应激或疲劳症状，酮酸的这种生物效应可以作用于心身方面，因此可以在更大范围和以更高强度进行体育锻炼，并且恢复时间更短。这对于患有II型糖尿病的患者特别重要，因为该疾病模式常与缺少身体运动和身体能力减少相关，其中氨积累可以作为原因。已发现通过酮酸潜在的生物学功能，可以防止或至少减少体育锻炼期间的氨积累，因此患者可以更活跃和进行更多锻炼。然后，随着体育锻炼增加，还可以期望葡萄糖代谢提高。从上述方面，本发明的制品和包含所述制品的食品特别关注希望通过体育活动的支持方式来治疗特别是II型糖尿病的糖尿病患者。已知经常另外忍受限制性氮转运或限制性氮排泄能力的老年人使用这些产品同样特别有利。因此，本发明还涉及酮酸在制备口服吸收(oral aufnehmbar)的制品和产品如功能食品、片剂、粉末等中的用途，所述口服吸收的制品和产品用于使糖尿病患者的糖尿病代谢状态正常化、用于肌肉合成、限制肌肉系统的效率、保护肌肉系统以防止在应激下的细胞损伤、以及增强整体健康状况。实验方法为了确定耐力的提高，测定了个体厌氧-需氧阈值(IAAT)。这在利用平板运动实验测量乳酸体能曲线的基础上进行(锻炼阶段方案起始6km/h，增加2km/h，这对应于约 25-50瓦(Watt)Aiin的增加，阶段持续时间3min)。锻炼阶段之前和之后，在30秒间歇内采血样，并且通过 YSI 2300 STAT 加上来自 YSI Life Sciences, Yellow Springs，USA 的分析仪测定葡萄糖和乳酸值，以及利用来自Cosmed (Rome，Italy)的K4测量仪器通过肺活量法测定最大氧摄入量(VO2 Λλ)。可以利用来自Kistler，ffinterthur, Switzerland的跳跃力量测量板来测量跳跃力量的提高。为了通过跳跃力量测试测定爆发力，使用装置“蹲跳”和“计数运动跳跃”的特定方案。在测量板上的接触时间和跳跃高度的基础上测量跳跃力量，并且与体重比较计算。为了测定例如体力活动期间对肌肉细胞的损伤，测定了血液或尿中的尿酸水平或者血液中的肌酸激酶活性。肌酸激酶活性的增加与肌肉损伤程度相关，并且可以通过利用来自Roche Diagnostics, Mannheim, Germany的试剂盒编号1087533的酶促反应来测定。 尿酸水平可以利用来自 Biocon Diagnostics, Vohl/Marienhagen, Germany 的"Fluitest UA ”试剂盒来光度测定。所要求保护的食品补充剂对蛋白代谢的影响可以通过测定血液或尿中的尿素来证实。可以利用在334nm波长的光度终点测定，利用尿素S测试组合(来自Boehringer Mannheim, Germany的试剂盒编号777510)来测定尿素水平。(Brunetti , A. and I. D. Go 1 df ine. "Role of myogenin in myoblast differentiation and its regulation by fibroblast growth factor.，，J. Biol. Chem. 265. 11(1990) :5960-63. Fernandez,Α. Μ. ,et al. "Muscle-specific inactivation of the IGF-I receptor induces compensatory hyperplasia in skeletal muscle. ” J. Clin. Invest 109. 3(2002) :347-55. Ragolia, L. , Q. Zuo, and N. Begum. "Inhibition of myogenesis by depletion of the glycogen-associated regulatory subunit of protein phosphatase-1 in rat skeletal muscle cells.，，J. Biol. Chem. 275. 34(2000)26102-08. Sun, Ζ. , et al. “Muscular response and adaptation to diabetes mellitus. ”Front Biosci. 13(2008) :4765-94.)
实施例研究方法在II型糖尿病患者的病例中，为了测试支链α酮酸(BCKA)与AKG的混合物和体育锻炼的组合对葡萄糖和胰岛素代谢、肌肉合成、肌肉效率的增加、氮代谢以及整体健康状况增强的影响，我们进行了以下人体研究对象招募2组对象，每组15名。根据研究计划的纳入标准评价这30名对象，并且在临床和人体测量数据的基础上指定。然后以“双盲”方式随机化这些对象(表1)。对于性别分布、年龄和身高，两组之间没有统计上的显著差异。表1.招募对象的人体测量数据


本发明涉及用于支持糖尿病治疗的包含α-酮酸的膳食补充剂。本发明涉及用作膳食补充剂的包含α-酮酸的制品，其用于支持II型糖尿病(DM)治疗。所述制品包含选自α-酮异己酸(KIC)、α-酮异戊酸(KIV)、α-酮-β-甲基戊酸(KMV)和α-酮戊二酸(AKG)的至少一种α-酮酸。