专利名称：包括化学品渗透增强剂的透粘膜药物输送装置和方法透粘膜药物输送(transmucosal drug delivery)是ー个令人感兴趣的领域，因为可能通过避免首过代谢作用(first-pass metabolism effect)而以高相对生物利用度输送全身作用药物，可能向所关心的部位局部输送治疗剂，以及给药途径方便。透粘膜药物输送的ー些可能部位包括口腔、鼻、阴道和直肠给药途径。存在许多与透粘膜药物输送有关的挑战，特别是透粘膜输送包括某些氨基酸序列的大分子。存在于由粘膜组织分泌的流体中的酶分解某些氨基酸。由粘膜组织呈现的酶的类型根据粘膜组织的位置而变化。存在于阴道流体中的酶包括核酸酶(nuclease)、溶菌酶(Iysozyme)、酯酶(esterase)、愈创木酌 过氧化物酶(guaiacol peroxidase)、醒缩酶(aldolase)和 3 -葡糖苷酸酶(3-glucuronidase)。另外，氨肽酶(aminopeptidase)、3 -葡糖苷酸酶、磷酸酯酶(phosphatase)、乳酸脱氢酶、酯酶和5型磷酸ニ酯酶与沿阴道粘膜表面的顶端细胞层结合。这些酶，特别是氨肽酶的存在是降低阴道施用蛋白和肽药物的生物利用度的ー个因素。其它粘膜组织呈现可以分解某些药物的其它酶。例如，胃肠道呈现混合功能氧化酶系统、醇脱氢酶、单胺氧化酶、还原酶、/7-硝基茴香醚脱甲基酶、こ氧基香豆素-O-脱こ基酶(ethoxycournarin-o-deethylase)、环氧化物水解酶、UDP-葡糖醒酸基转移酶、硫激酶、谷胱甘肽-S-转移酶、甘氨酸转移酶、こ酰基转移酶和calechol-0-甲基转移酶。这些酶降低施用于此类粘膜组织的蛋白和肽药物的生物利用度。此外，大多数粘膜组织不断分泌粘稠的水基液体。这种粘稠的液体对透粘膜药物输送提出另外的挑战。首先，粘稠的液体拦截和减慢外来物的侵入，由此允许其内在的酶促及其它防卫机理有时间来分解和/或杀灭外来物。其次，随着其从组织排出，粘稠的液态流体不断清洁和洗涤粘膜组织表面。因此，使用常规施用技术可能浪费大量的药物。在阴道药物输送的情况下，可以将阴道粘膜的膜看作两个连续的阻挡层，水性阻挡层和粘膜膜阻挡层。粘膜内层为糖原生成(glycogenated)和未角化(nonkeratinized)的复层鳞状上皮。人类阴道上皮由大约25个细胞层组成，取决于成熟度和位置。与大多数其它复层上皮类似，人类阴道上皮含有紧密结合(tight junction) (TJ)系统，其位于最上面的细胞层。这些TJ将顶端细胞表面域与基底细胞表面域分离，并且为水溶性物质的透粘膜输送提供首要的阻挡层。正是这些存在于身体的所有粘膜中而不仅仅是阴道中的上皮和TJ阻碍了药物的局部给药。 因此，需要的是提供改善透粘膜药物输送效率的装置和方法
在ー个方面，提供用于透粘膜药物输送的腔内装置。透粘膜药物输送装置可以包括配置用于腔内置入人类或动物受试者的外売；容纳至少ー种药物的药物-分配部分，该药物-分配部分配置为通过积极位移将药物从外壳分配；和滲透性增强剂-分配部分，其配置为释放或产生渗透性增强物质，当置入人类或动物受试者吋，在选定时间破坏相邻外壳的粘膜阻挡层的至少ー个区域。可操作所述装置将药物从外壳分配至被滲透性增强物质破坏的粘膜阻挡层区域。在另ー个方面，提供从内腔内部经由粘膜组织输送药物的方法。该方法可以包括将药物输送装置置入内腔中；从所述装置释放或产生渗透性增强物质，使滲透性增强物质接触粘膜组织区域；和通过积极位移法将药物从所述装置分配，使得药物被输送至与滲透性增强物质接触的粘膜组织区域。 在另一方面，提供用于透粘膜药物输送的阴道内装置。该装置可以包括配置用于阴道内置入人类或动物受试者的外売；容纳药物的药物分配器，该药物分配器具有ー个或多个喷嘴和适宜于通过积极位移经由所述ー个或多个喷嘴将药物从外壳分配的积极位移元件；和滲透性增强剂分配器，其配置为释放或产生渗透性增强物质，当阴道内置入人类或动物受试者时，在选定时间破坏相邻外壳的粘膜阻挡层的至少ー个区域。可操作所述装置将药物从外壳分配至被滲透性增强物质破坏的粘膜阻挡层区域。图I为剖面图，图示说明透粘膜药物输送装置在组织内腔中的放置。图2为剖面图，图示说明从放置在内腔中的药物输送装置输送渗透性增强物质。图3为剖面图，图示说明在输送渗透性增强物质之后，从放置在内腔中的药物输送装置输送药物。图4为剖面图，图示说明具有渗透增强剂产生能力的透粘膜药物输送装置在内腔中的放置。图5为端视图，图示说明图4的透粘膜药物输送装置。图6为剖面图，图示说明产生渗透增强剂之后，从图4的装置中输送药物。图7为剖面图，图示说明透粘膜药物输送装置的替代实施方案。图8为剖面图，图示说明从图7的透粘膜药物输送装置输送药物。在一些实施方案中，渗透性增强物质和药物容纳在装置中的独立的存储贮藏室中。例如，如图I中图示的，可以提供透粘膜药物输送装置10，其具有包括滲透性增强剂贮藏室18、药物贮藏室20和控制模块34的外壳16。外壳16可以配置为放置在具有粘膜组织14的内腔12内。外壳16包括用于分配容纳在滲透性增强剂贮藏室18中的滲透性增强物质的渗透性增强剂分配器，和用于分配容纳在药物贮藏室20中的药物的药物分配器。滲透性增强剂分配器可以包括喷嘴26和致动器(actuator) 22，喷嘴26和致动器22共同配置为以轴向从外壳16分配滲透性增强物质(即离开外壳16末端进入内腔12)。药物分配器也可以包括喷嘴28和致动器24，喷嘴28和致动器24共同配置为从外壳16轴向分配药物。虽然本实例举例说明轴向分配布局，但是该装置也可以配置为以径向注入渗透性增强物质和药物(即朝粘膜组织14的方向离开外壳16的侧壁)。例如，在替代实施方案中，喷嘴26和28可以设置在朝向粘膜组织14的外壳的ー个或多个侧面上。控制模块34包括电源32，例如电池，以及控制器30。控制器30可以配置为通过控制致动器22和致动器24，独立地控制输送药物和滲透性增强剂的时机和顺序。如在下文中更详细地描述的，各种致动器机构可以用于致动器22和24，来经由积极位移法(positivedisplacement process)将渗透性增强剂和药物从外壳中分配。在一些实施方案中，渗透性增强物质在外壳之外产生，并且药物容纳在装置中的独立的存储贮藏室中。例如，如图4中图示的，可以提供透粘膜药物输送装置，其具有包括药物贮藏室56、泵储罐58和控制模块50的外壳36。在外壳36之外提供电化学元件38的阵列，用于当将外壳36置入内腔12中时，在一个或多个时段产生渗透性增强物质。如图5中图示的，电化学元件38的阵列可以围绕外壳36的纵向侧壁设置。或者，可以在外壳36之内提供电化学元件阵列，用于在外壳36之内产生渗透性增强物质。每个电化学元件38可以包括第一对电极60和第二对电极62。以下更详细地描述使用电化学元件38产生渗透性增强物质(H2O2)的机理。可以在外壳36的侧面提供与药物贮藏室56流体连通的分配喷嘴40的阵列，用于将药物输送进入粘膜组织14。在其它实施方案中，可以在外壳36的末端设置ー个或多个分配喷嘴，以轴向分配药物。在这种实施方案中，可以在外壳36的末端或邻近末端设置ー个或多个电化学元件，用于在药物输送部位附近产生渗透性增强物质。可以在泵储罐58中或相邻泵储罐58提供内部气体-体积位移泵，以经由积极位移法驱动分配药物贮藏室56中容纳的药物。在一个实施方案中，泵可以包括接触泵储罐58内的水或水溶液的阴极44和阳极46。可以在外壳36中提供通道42，以允许来自粘膜组织14的水性分泌物进入通道42并接触阴极44和阳极46。在其它实施方案中，可以省略与内腔的内部空间流体连通的通道42，并且可以在装置上提供电解质。例如，泵储罐58可以包括例如亚硝酸钠的离子溶液。或者，泵储罐58可以容纳去离子水，以及可以提供固体电解质代替通道42，使得固体电解质接触朝向通道42的阴极44和阳极46的表面。在下文中更详细地描述使用阴极44和阳极46在泵储罐58内产生气体的机理。控制模块50包括电源54，例如电池，以及控制器52。控制器52可以配置为通过向电化学元件38以及阴极44和阳极46施加电势，独立地控制输送药物和滲透性增强剂的时机和顺序。如在下文中更详细地描述的，可以使用各种其它致动器机构经由积极位移法将药物从外壳中分配。外壳通常配置为促进药物输送装置在粘膜内腔内的置入。在一些实施方案中，所述装置可以通过经由外部身体孔ロ(exterior body orifice)插入内腔而放置在内腔中。因此，在一些实施方案中，外壳被成型和加工成一定尺寸，以允许经由外部身体孔ロ将所述 装置插入和放入，即置入预定内腔中。具体地，外壳可以成型和加工成一定尺寸，用于阴道、宫颈、子宮或直肠插入和放置。配置装置外壳的构成材料、尺寸、形状和表面特征及其它特征，使得所述装置可以置入粘膜内腔中，在装置工作期间安全地停留在内腔中，以及通常在装置工作之后或当另外需要移除时从内腔中回收。装置结构基于特定的腔内部位以及人类或动物解剖学因素，以对患者的最小不适置入。外壳可以包括设置在外壳内的一个或多个贮藏室，用于容纳药物和/或滲透性增强物质。该外壳也可以包括用于分配药物和/或滲透性增强物质的分配器，和用于控制药物和/或滲透性增强物质的释放和输送的控制模块。分配器可以包括用于分配药物和/或滲透性增强物质从中通过的喷嘴。这些喷嘴可以设置为以相对于外壳的轴向(即离开外壳的末端)，以相对于外壳的径向(即离开外壳的侧壁)，或以其组合注入药物和/或滲透性增强物质。药物和滲透性增强物质可以容纳在独立的外壳中。独立的存储可以有利地促进配制药物的简易性，因为某些共同-配制料可能存在相容性和/或溶剂选择的困难。外壳可以由任何生物相容性材料形成。另外，外壳材料可以耐受内腔环境中的降解作用。合适的材料的实例包括不锈钢、钛和某些聚合物。形成外壳的材料可以包括涂层，以提高装置的生物相容性和/或操作。提供用于通过积极位移将药物从药物输送装置中主动分配的药物分配器。药物可以存储在所述装置的贮藏室中，并在选定时间经由ー个或多个喷嘴分配进入内腔或粘膜组织中。可以设置该药物分配器以将药物从外壳分配至被滲透性增强物质破坏的粘膜阻挡层区域。药物分配器可以使用各种积极位移元件用于从所述装置分配药物，所述积极位移包括机械位移、滲透溶胀位移、气体-体积位移、静电-感应挤压、压电驱动、或热/磁感应相变。积极位移元件可以包括与静压头结合的可驱动分配阀门。如在此使用的，术语“积极位移”泛指在由药物输送装置内部提供的力下从药物输送装置分配药物的任何方法。因此，该术语不表示药物从所述装置中被动的化学扩散。在一些实施方案中，药物存储在外壳内的贮藏室中，并通过例如活塞或弹簧片的机械位移元件，经由ー个或多个分配喷嘴从外壳主动分配。例如，在图I的实施方案中，集成控制模块34可以将电或机械能有选择地输送至致动器22，推进致动器22的活塞穿过药物贮藏室20并经由分配喷嘴28分配药物。在一些实施方案中，通过气体-体积位移分配药物。例如,如图4中图示的，所述装置可以包括含水或水溶液的泵储罐58。可以在泵储罐58内提供一对电极(阴极44和阳极46)，用于产生气体，例如氧气。可以在电极之间提供通道42，以允许来自内腔12内的水与泵储罐58内的水或水溶液交换质子和电子。在其它实施方案中，可以省略与内腔的内部空间流体连通的通道42，并且可以在装置上提供电解质。例如，泵储罐58可以包括例如亚硝酸钠的离子溶液。或者，泵储罐58可以容纳去离子水，以及可以提供固体电解质代替通道42，使得固体电解质接触朝向通道42的阴极44和阳极46的表面。可以向电极施加约1.0 V或更大的电势，以在阳极产生02。阳极处的反应由公式I描述。在水中，在带负电阴极处发生还原反应，来自明极的电子被赋予氢阳离子，形成氢气，如公式2所示。由产生的氧气和氢气施加的压カ引起活塞48前进进入药物贮藏室56中，由此引起药物经由分配喷嘴40分配进入内腔12或粘膜组织14中。可以由外壳36中装置上负载(on-board)提供的集成控制模块50控制氧气和氢气的产生。控制模块50可以包括电源54，例如电池，和控制器52，该控制器52被编程为在选定时间向阴极44和阳极46提供电势
2H20 (7) — O2 (§ ) + 4H+ {aq) + 4e_公式 I
2H+ (aq) + 2e — H2 (g)公式 2。參考图7和8可以更好地理解其它积极位移元件。在这些实例中，通过部件64的扩张分配药物贮藏室56中容纳的药物。部件64可以为例如可溶胀材料(例如可溶胀凝胶)或可扩张贮藏室。在一些实施方案中，通过渗透溶胀位移分配药物。任选地，可以提供阀门66，以有选择地控制水进入贮藏室或可溶胀材料。来自内腔12的水可以被引入贮藏室或可溶胀材料，引起贮藏室或可溶胀材料体积膨胀。贮藏室或可溶胀材料的膨胀可以位移外壳中容纳的药物的体积，引起药物从装置分配进入内腔。可以通过集成控制模块50控制阀门66的驱动。在其它实施方案中，可以通过由感应相变提供的膨胀カ分配药物。例如，部件64可以包括容纳可相变材料的可膨胀储罐。可相变材料可以为当受热或经受电磁场时，将经历从固体或液体至气体相变的任何液体或固体。当材料转化为气体吋，该材料膨胀并前进穿过药物贮藏室56，将药物从装置中分配。可以通过负载控制模块50控制相变的驱动。在其它实施方案中，可以通过静电感应挤压或使用压电致动器，从外壳积极位移和分配药物。例如，可以安装介电弹性致动器或压电致动器，使得送至致动器的电压或电流中的变化引起致动器对药物贮藏室中的药物施加挤压力。这种挤压カ可以引起药物从装置中分配。可以通过负载控制模块控制致动器的驱动。在其它实施方案中，可以使用静压头和可驱动阀门实现药物的积极位移。阀门可以例如以模拟方式工作，用于幅值调制剂量给药(amplitude-modulated dosing),或者其可以以数字方式工作，用于频率/荷周调制剂量给药(frequency/duty-cycle modulateddosing)。可以通过在压カ下将药物载入装置中来提供静压头压力，或者可以在将药物载入装置中之后将装置增压。
各种药物可以由药物输送装置给药。药物可以为蛋白或肽。例如，在一些实施方案中，所述药物输送装置可以用来给药激素或类固醇，包括但不限于促卵泡激素、甲状旁腺激素、促黄体激素、促性腺激素释放激素(GnRH)、雌ニ醇、黄体酮、褪黑素、血清素、甲状腺素、三碘甲腺原氨酸、肾上腺素、降肾上腺素、多巴胺、缪氏管抑制因子、脂联素、促肾上腺皮质激素、血管紧张素原、血管紧张素、抗利尿素、前房-利钠剂肽、降血钙素、缩胆囊素、促肾上腺皮质激素释放激素、促红细胞生成素、促胃液素、生长素释放因子、胰高血糖素、生长激素-释放激素、人绒毛膜促性腺激素、人胎盘催乳激素、生长激素、抑制素、胰岛素、胰岛素状生长因子、勒帕茄碱、促黑激素、食欲素、催产素、催乳激素、松弛素、分泌素、促生长素释放抑制因子、促血小板生成素、促甲状腺激素、促甲状腺激素释放激素、皮质留醇、醛甾酮、睾酮、脱氢表雄留酮、雄烯ニ酮、ニ氢睾酮、雌激素酮、雌三醇、钙三醇、钙ニ醇、前列腺素、白细胞三烯、前列环素、血栓素、催乳激素释放激素、促脂解素、脑利钠剂肽、神经肽Y、组胺、内皮素、脑啡肽、肾素和胰多肽。在一些实施方案中，药物输送装置可以用于给药细胞传达中使用的细胞活素信号分子或免疫调制剂。这些分子通常包括蛋白质、肽或糖蛋白。细胞活素信号分子包括例如四族a-螺旋束，包括IL-2亚族(例如促红细胞生成素(EPO)和促血小板生成素(THPO))，干扰素(IFN)亚族和IL-10亚族。细胞活素信号分子还包括IL-I、IL-18和IL-17族。
在一些实施方案中，药物输送装置可以用于给药疼痛治疗用药物，包括但不限于皮质留类、阿片样物质、抗抑郁剂、抗惊厥剂(抗痉挛药物)、非留族消炎药、C0X2抑制剂(例如罗非昔布(rofecoxib)和塞来昔布(celecoxib))、三环抗抑郁药(例如阿米替林)、酰胺咪嗪、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)、可待因、氧可酮、氢可酮、海洛因和哌替啶。在一些实施方案中，药物输送装置可以用于给药心血管药物。可以用所述装置给药的心血管药物的实例包括B-型利钠剂肽(BNP)、前房利钠剂肽(ANP)、前房利钠剂因子(ANF)、前房利钠剂激素(ANH)和心房肽。可以由所述装置给药的心血管药物还包括例如抗心律不齐试剂，例如I型(钠通道阻断剂)，包括奎尼丁、利多卡因、苯妥英、丙胺苯丙酮；II型阻断剂)，包括美托洛尔；III型(钾通道阻断剂)，包括こ胺碘呋酮、多非利特(dofetilide)、苏特罗；IV型(慢性钙通道阻断剂)，包括地尔硫卓、异搏定；V型(强心苷)，包括腺苷和地高辛。可以由所述装置给药的其它心血管药物包括ACE抑制剂，例如卡托普利、依那普利、培哚普利、雷米普利；血管紧张素II受体拮抗剂，例如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦；P阻断剂；和钙通道阻断剂。药物可以根据需要与一种或多种药学可接受赋形剂一起配制，以促进药物在所述装置中存储和从所述装置释放。在ー个实施方案中，药物可以为液态溶液或悬浮液的形式。药物可以为微粒或纳米颗粒的形式。溶剂或载体可以为水性或有机的。可以提供用于从外壳分配滲透性增强物质的渗透性增强剂分配器。滲透性增强物质可以存储在所述装置中，或者其可以由该装置产生。如在此使用的，当涉及渗透性增强剂或滲透性增强物质时，术语“分配器”和“分配部分”表示释放、产生或释放和产生渗透性增强剂或滲透性增强物质的装置部分或部件。在一个实施方案中，渗透性增强物质存储在贮藏室中，然后通过扩散或主动方法，例如积极位移法从所述装置中分配。前述积极位移机理的实例的任ー种，包括但不限于机械位移、滲透溶胀位移、气体-体积位移、静电感应挤压、压电驱动、热/磁感应相变、或与静压头结合的可驱动分配阀门也可以用于从贮藏室分配滲透性增强物质。
在一些实施方案中，渗透性增强物质由所述装置在外壳之内或之外产生。在某些实施方案中，滲透性增强物质在体内产生。例如，外壳可以包括用于产生过氧化氢(H2O2)并将其分配进入粘膜组织的外部分配器。可以使用水、电和氧气产生过氧化氢。可以在装置中提供水，或者可以从内腔中的环境获得水。可以由负载电源供电。通过将氧气溶于所述装置中容纳的流体中，通过捕集或者向所述装置提供空气，或通过电化学生成，可以提供用于反应的氧气。如图4中图示的，可以在外壳36的外部提供电化学元件38的阵列。每ー电化学元件38可以包括两组分离的电极和质子交換膜。可以设置第一对电极，使得阳极从外壳36伸入内腔12中。可以向该电极施加约1.0 V或更大的电势，以在阳极从内腔12中存在的水中产生02。阳极处的反应由公式I描述。可以设置第二对电极，其可以与第一对电极相邻，使得阴极从外壳36伸入内腔12中。可以向该电极施加约I. 6 V至约2.0 V的电势，以在阴极产生H202。阴极处的反应由公式3描述
O2+ 2H+ {aq) + 2e — H2O2 {ag)公式 3。可以由外壳36中在所述装置上负载提供的集成控制模块50控制H2O2的产生。控制模块50可以包括电源54,例如电池,和控制器52,该控制器52被编程为在一个或多个选定时间激活电化学元件38。可以提供各种渗透性增强物质。术语“渗透性增强物质”表示促进输送药物穿过粘膜组织的物质。该术语包括化学增强剂，当施加于粘膜组织时，其赋予组织对药物和酶抑制剂更高的可滲透性，防止药物被粘膜组织酶降解。化学增强剂包括诸如ニ甲基亚砜(DMSO)、过氧化氢(H2O2)、丙ニ醇、油酸、十六烷醇、苯扎氯铵、十二烷硫酸钠、肉豆蘧酸异丙酷、吐温80、ニ甲基亚砜、ニ甲基甲酰胺、ニ甲基こ酰胺、月桂酰肌氨酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酷、甲基磺酰基甲烷、氮酮、萜烯、卵磷脂依赖磷脂酶C、三酰基甘油水解酶、酸性磷酸酶、磷脂酶A2和浓缩的盐溶液(例如PBS和NaCl)的此类物质。酶抑制剂包括可逆抑制剂和不可逆抑制剂。可逆抑制剂包括例如蛋白酶抑制剂和抗逆转录病毒，例如沙奎那,(saquinavir)、利托那,(ritonavir)、却地那,(indinavir)、奈__男|3宰(nelfinavir)、安普男|3宰(amprenavir)、洛匹男|3宰(Iopinavir) >阿扎那,(atazanavir)、夫沙那,(fosamprenavir)、替拉那,(tipranavir)和地瑞那,(darunavir)。不可逆抑制剂包括例如ニ异丙基氟磷酸(DFP)、a - ニ氟甲基鸟氨酸(DFMO)、锥虫硫酮(trypanothione)还原酶、氨甲蝶呤、别嘌呤醇和阿昔洛,。提供用于控制滲透性增强物质和药物输送进入粘膜组织的控制模块。可以在外壳中在药物输送装置上负载提供控制模块。控制模块可以包括电源和控制器。电源可以为任何机械或电能源，例如电池或燃料电池。控制器可以是可编程的，或者其可以被预先编程，以根据预先指定的进程输送滲透性增强物质和药物。在一些实施方案中，控制模块可以进ー步包括一个或多个用于分析所述装置周围或者内腔内部环境的传感器。例如，可以使用传感器来检测内腔中药物-降解酶的存在。在这种实施方案中，控制器可以进一歩配置为在检测药物-降解酶减少或者检测用于药物输送的其它适宜环境条件之后，分配药物。
在一些实施方案中，控制模块可以进ー步包括用于从分开的、独立的发送装置接收无线控制信号的无线接收器。在某些实施方案中，所述装置可以由患者或医师置入内腔中，并且随后，患者或医师可以使用发送装置向已放置的装置发送控制信号来驱动渗透性增强剂和药物的释放。此外，在一些实施方案中，控制模块接收器和发送装置都可以为能够彼此发送和接收控制信号和其它信息的收发器。因此，在某些实施方案中，控制模块收发器可以发送与装置工作有关的数据，例如关于已经给药的剂量、剂量给药进程、贮藏室中药物或滲透增强物质剩余水平以及剩余电池电量的数据，以及与内腔环境有关的数据，例如由集成传感器检测或测量的数据。在一些实施方案中，控制模块也可以为无线供电的。
在各种实施方案中，所述装置可以配置为用于无线操作，例如在置入人类或动物受试者中之后。在这种情况下，所述装置包括本领域中已知的适当遥测部件。例如，渗透增强物质的分配和/或生成和/或药物分配的驱动可以由例如人类或动物受试者体外的远距离控制器完成。通常，使用第一个线圈将电磁能与匹配/相应的第二个线圈感应偶合，实现遥测(即发送和接收)。实现这一点的手段建立已久，包括各种调制方案，例如用于发送关于载波频率的数据的幅值或频率调制。载波频率和调制方案的选择将取决于装置的位置和所需带宽，连同其它因素。也可以使用本领域中已知的其它数据遥测系统。在另ー种情况下，装置被配置为远距离供电或充电。例如，所述装置可以包括用于接收无线发送至装置的能量的转换器，用于将接收的能量引导或转化成为可被使用或存储的形式的电路，和如果存储的话，存储装置，例如可再充电电池或电容器。在另ー种情况下，所述装置同时为无线供电和无线控制的。提供使用腔内装置用于透粘膜药物输送的方法。该方法包括将药物输送装置放置在患者内腔中。患者可以为人类或其它哺乳动物(例如母牛、马、猪或狗)。所述方法包括各种医疗和兽医学疗法，以及畜牧学应用。内腔可以为例如阴道、宫颈、子宮、膀胱或直肠。所述装置可以适合于接触基本上任何粘膜组织表面。所述装置可以通过将该装置经由患者的外部孔ロ插入内腔而放置在内腔中。在一些实施方案中，所述装置可以为可以ロ服给药的形式，用于通过胃肠道粘膜组织输送药物。将药物输送装置放置在粘膜内腔之后，药物输送装置可以在内腔或粘膜侧壁上主动地产生或释放渗透性增强物质。滲透性增强物质的产生或释放可以由集成控制模块在选定时间驱动。药物输送装置然后可以将药物分配至被滲透性增强物质破坏的粘膜组织区域。这种给药的方法和顺序可以有利地減少或避免药物，特别是蛋白药物的降解，否则在没有滲透增强作用的情况下，其可能在粘膜表面处发生降解。药物从所述装置的释放也可以在滲透性增强物质已经释放或者已经破坏粘膜组织之后，由控制模块在另一个选定时间驱动。如图I中图示的，透粘膜药物输送装置10可以放置在内腔12中。药物输送装置10可以通过粘膜组织14和外壳16之间的摩擦啮合固定就位。如图2中图示的，滲透性增强物质然后可以通过致动器22的驱动，经由喷嘴26从贮藏室18分配。可以通过控制模块34控制致动器22的驱动。如图3中图示的，在滲透增强剂通过阻碍酶活性或赋予粘膜组织14对药物更高的滲透性，已经破坏粘膜组织之后，药物通过致动器24的驱动经由喷嘴28从贮藏室20分配。也可以通过控制模块34控制致动器24的驱动。所述装置然后可以从内腔中移出。參考图4，在其中渗透增强物质由所述装置产生的实施方案中，控制模块50可以首先驱动电化学元件38的阵列，产生渗透增强物质。产生渗透增强物质之后，控制模块50可以通过向阴极44和阳极46施加电势来驱动药物的输送。如图6中图示的，当泵储罐58内产生气体吋，活塞48前进穿过药物贮藏室56，引起药物分配穿过喷嘴40。所述装置然后可以从内腔中移出。參考图7，在其中使用可溶胀材料或可扩张贮藏室的实施方案中，滲透增强剂首先由所述装置产生或分配。例如，控制模块50可以向每个电化学元件38施加电势，以产生渗透增强物质。然后可以驱动阀门66，以允许水进入可溶胀材料或可膨胀储罐64中。或者，控制模块50可以驱动诱导可膨胀储罐64中的材料的相变。例如，控制模块50可以驱动加热元件来加热相变材料，或者可以驱动电路产生电磁场。如图8中图示的，可溶胀材料或可膨胀储罐64的扩张推动药物离开喷嘴40并进入粘膜组织14。所述药物输送装置和方法可以用于各种医疗和治疗应用。在一些实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗雌性受试者的不育症。例如，可以将所述药物输送装置放置在雌性受试者的阴道(或子宮，或产道的其它部分)中。所述药物输送装置然后可以在内腔中分配和/或产生渗透性增强物质。其后，所述药物输送装置可以输送促卵泡激素，以促 进雌性受试者排卵。在一些实施方案中，所述药物输送装置可以配置为以适当顺序，在适当时间，和以治疗不育症的适当量，単独地或组合地输送多种激素，包括促卵泡激素、促黄体激素、促性腺激素释放激素。所述装置也可以分配雌ニ醇，以调节雌性受试者的天然激素产生。可以由生殖药物学领域技术人员确定适当的剂量给药进程和量。在另ー个实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗受试者的胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)。所述药物输送装置可以放置在受试者内腔中。所述药物输送装置然后可以在内腔中分配和/或产生渗透性增强物质。其后，所述药物输送装置可以在ー个或多个选定时间向患者输送胰岛素(Humulin R、Novolin R)、低精蛋白胰岛素(Humulin N、Novolin N)、赖脯胰岛素(Humalog)、门冬胰岛素(NovoLog)、格鲁辛胰岛素(Lantus)或地特胰岛素(Levemir)。在另ー个实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗受试者的糖尿病(II型糖尿病)。所述药物输送装置可以放置在受试者内腔中。所述药物输送装置然后可以在内腔中分配和/或产生渗透性增强物质。其后，所述药物输送装置可以在ー个或多个选定时间向患者输送艾塞那肽(exenatide)。在另ー个实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗受试者的乳房或卵巣癌。所述药物输送装置可以放置在受试者内腔中，例如雌性受试者的阴道中。所述药物输送装置然后可以在内腔中分配和/或产生渗透性增强物质。其后，所述药物输送装置可以在ー个或多个选定时间向患者输送紫杉醇制剂(abraxane)(或其它对治疗或控制癌症具有疗效的药物)。在另ー个实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗受试者的HIV/AIDS。所述药物输送装置可以放置在受试者内腔中。所述药物输送装置然后可以在内腔中分配和/或产生渗透性增强物质。其后，所述药物输送装置可以在ー个或多个选定时间向患者输送阿巴卡韦(Abacavir) (ABC)或西多福韦(Cidofovir)(或其它对治疗或控制HIV/AIDS具有疗效的药物)。所述装置也可以用于治疗其它性传播疾病。在另ー个实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗受试者的生殖器疱疹。所述药物输送装置可以放置在受试者内腔中，例如雌性受试者的阴道中。所述药物输送装置然后可以在内腔中分配和/或产生渗透性增强物质。其后，药物输送装置可以在ー个或多个选定时间向患者输送阿昔洛,(acyclovir)、泛昔洛,(famciclovir)或伐昔洛,(valacyclovir)(或其它对治疗或控制生殖器疱疹具有疗效的药物)。在另ー个实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗受试者的尿崩症。所述药物输送装置可以放置在受试者内腔中。所述药物输送装置然后可以在内腔中分配和/或产生滲透性增强物质。其后，所述药物输送装置可以在ー个或多个选定时间向患者输送去氨加压素(desmopressin)(或其它对治疗或控制尿崩症具有疗效的药物)。
在另ー个实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗受试者的骨质疏松症。所述药物输送装置可以放置在受试者内腔中，例如雌性受试者的阴道中。所述药物输送装置然后可以在内腔中分配和/或产生渗透性增强物质。其后，所述药物输送装置可以在ー个或多个选定时间向患者输送伊本磷酸盐(ibandronate)、降血钙素或甲状旁腺激素(或其它对治疗或控制骨质疏松症具有疗效的药物)。由此，在此公开以下实施方案。方案I.用于透粘膜药物输送的腔内装置，包括
配置用于腔内置入人类或动物受试者的外壳；
容纳至少ー种药物的药物-分配部分，该药物-分配部分配置为通过积极位移从外壳分配药物；和
滲透性增强剤-分配部分，其配置为当腔内置入人类或动物受试者中时，在选定时间释放或产生渗透性增强物质来破坏邻近于外壳的粘膜阻挡层的至少ー个区域，
其中可操作所述装置以将药物从外壳分配至被滲透性增强物质破坏的粘膜阻挡层区域。方案2.方案I的装置，其中该装置被配置为在体内产生渗透增强物质。方案3.方案I的装置，其中滲透增强-分配部分包括电化学元件。方案4.方案I的装置，其中渗透增强物质包括过氧化氢。方案5.方案I的装置，其中外壳被配置用于阴道内置入。方案6.方案I的装置，其中渗透性增强物质存储在第一个贮藏室中，药物存储在与滲透性增强物质分开的第二个贮藏室中。方案7.方案I的装置，其中药物包括蛋白或肽。方案8.方案I的装置，其中药物包括激素或类固醇。方案9.方案I的装置，进ー步包括当将该装置置入内腔中时，适宜于从发送装置接收能量或控制信号的接收器。方案10.方案I的装置，进ー步包括配置为顺序操作药物-分配部分和滲透性-增强剂分配部分的控制器。方案11.方案I的装置，其中药物分配部分包括用于将药物从外壳主动分配的积极位移元件，该积极位移元件选自机械位移元件、滲透溶胀位移元件、气体-体积位移元件、磁感应相变元件、热感应相变元件、压电致动器、静电感应挤压元件、具有静压头的可驱动分配阀门及其组合。方案12.方案I的装置，其中滲透性增强物质包括化学增强剂，该化学增强剂选自DMS0、过氧化氢、丙ニ醇、油酸、十六烷醇、苯扎氯铵、十二烷硫酸钠、肉豆蘧酸异丙酷、吐温80、ニ甲基亚砜、ニ甲基甲酰胺、ニ甲基こ酰胺、月桂酰肌氨酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酷、甲基磺酰基甲烷、氮酮、職烯、卵磷脂依赖磷脂酶C、三酰基甘油水解酶、酸性磷酸酶、磷脂酶A2、浓缩的盐溶液及其组合。方案13.方案I的装置，其中滲透性增强物质包括酶抑制剂，该酶抑制剂选自蛋白酶抑制剂、抗逆转录病毒、ニ异丙基氟磷酸(DFP)、a - ニ氟甲基鸟氨酸(DFMO)、锥虫硫酮还原酶、氨甲蝶呤、别嘌呤醇、阿昔洛韦及其组合。方案14.方案I的装置，其中滲透性增强剂-分配部分包括用于将药物从外壳主动分配的积极位移元件，该积极位移元件选自机械位移元件、滲透溶胀位移元件、气体-体积位移元件、磁感应相变元件、热感应相变 元件、压电致动器、静电感应挤压元件、具有静压头的可驱动分配阀门及其组合。方案15.用于向人类或动物受试者局部透粘膜输送药物的方法,包括
在粘膜组织内腔中置入药物输送装置；
从所述装置释放或用该装置产生渗透性增强物质，使得滲透性增强物质接触粘膜组织区域；和
通过积极位移法从所述药物输送装置分配药物，使得药物被输送至与滲透性增强物质接触的粘膜组织区域。方案16.方案15的方法，其中所述药物输送装置被置入人类或动物受试者的阴道、子宮或直肠内。方案17.方案15的方法，其中药物包括蛋白或肽。方案18.方案15的方法，其中积极位移法包括机械位移、渗透溶胀位移、气体-体积位移、磁感应相变、热感应相变、压电驱动、静电感应挤压、经由可驱动分配阀门的静压头位移或者其组合。方案19.方案15的方法，其中渗透增强物质包括过氧化氢。方案20.方案15的方法，其中滲透性增强物质包括化学增强剂，该化学增强剂选自DMS0、过氧化氢、丙ニ醇、油酸、十六烷醇、苯扎氯铵、十二烷硫酸钠、肉豆蘧酸异丙酷、吐温80、ニ甲基亚砜、ニ甲基甲酰胺、ニ甲基こ酰胺、月桂酰肌氨酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酷、甲基磺酰基甲烷、氮酮、萜烯、卵磷脂依赖磷脂酶C、三酰基甘油水解酶、酸性磷酸酶、磷脂酶A2、浓缩的盐溶液及其组合。方案21.方案15的方法，其中渗透性增强物质包括酶抑制剂，该酶抑制剂选自蛋白酶抑制剂、抗逆转录病毒、ニ异丙基氟磷酸(DFP)、a - ニ氟甲基鸟氨酸(DFMO)、锥虫硫酮还原酶、氨甲蝶呤、别嘌呤醇、阿昔洛韦及其组合。方案22.用于透粘膜药物输送的阴道内装置，包括
配置用于阴道内置入人类或动物受试者的外壳；
容纳药物的药物分配器，该药物分配器具有一个或多个喷嘴和积极位移元件，该积极位移元件适宜于通过积极位移经由ー个或多个喷嘴从外壳分配药物；和
滲透性增强剂分配器，其配置为当阴道内置入人类或动物受试者中时，在选定时间释放或产生渗透性增强物质，来破坏邻近于外壳的粘膜阻挡层的至少ー个区域，
其中可操作所述装置以将药物从外壳分配至被滲透性增强物质破坏的粘膜阻挡层区域。
方案23.方案22的装置，其中滲透增强剂分配器包括ー个或多个配置为在体内产生过氧化氢的电化学元件。方案24.方案22的装置，进ー步包括配置为控制积极位移元件和滲透性增强剂分配器驱动的控制器。方案25.方案22的装置，其中积极位移元件选自机械位移元件、滲透溶胀位移元件、气体-体积位移元件、磁感应相变元件、热感应相变元件及其组合。方案26.方案21的装置，其中药物包括蛋白或肽。方案27.医疗装置，包括
配置用于腔内置入人类或动物受试者的外壳；和滲透性增强剤-分配部分，其配置为当腔内置入人类或动物受试者中时，在选定时间释放或产生过氧化氢，来破坏邻近于外壳的粘膜阻挡层的至少ー个区域。


在此公开包括化学品渗透增强剂的透粘膜药物输送装置和方法。透粘膜药物输送装置可以包括配置用于腔内置入，例如阴道内置入人类或动物受试者的外壳；容纳至少一种药物的药物-分配部分，该药物-分配部分配置为通过积极位移将药物从外壳分配；和渗透性增强剂-分配部分，其配置为当腔内置入人类或动物受试者时，在选定时间释放或产生渗透性增强物质，来破坏相邻外壳的粘膜阻挡层的至少一个区域。可操作所述装置以将药物从外壳分配至被渗透性增强物质破坏的粘膜阻挡层区域。