专利名称：用于抑制par2 活化角质细胞的组合物和方法黑素是皮肤色素沉着的基础化合物。黑素是黑素细胞中由一组复杂的反应产生的，这些反应在基本水平上涉及酪氨酸酶以及作为底物的L-酪氨酸。酪氨酸酶催化L-酪氨酸至DOPA (L-3，4-二羟基苯丙氨酸)的转化和DOPA至多巴醌的转化。多巴醌经历进一步转化以形成黑素。黑素在被称作黑素小体的细胞器中聚集，所述黑素小体沿着被称为枝状体的黑素细胞的细丝转移到角质细胞。在黑素小体中表达有大约1500种基因产物，其中的600种在任何给定的时间表达，同时其中的100种被认为是黑素小体所独有的。此外，还有许多调控元件涉及信号发送、黑素小体在黑素细胞内的转移、以及将黑素小体转移到角质细胞。黑素的生产周期的一种机理是通过细胞的吞噬作用将黑素小体从黑素细胞中转移到角质细胞。研究已发现，在角质细胞上表达的蛋白酶-活化的受体2 (PAR-2)参与了黑素小体的转移，并因此PAR-2可调控色素沉着。参见 Seiberg,M.等人发表的 The Protease-Activated Receptor 2RegulatesPigmentation via Keratinocyte-Melanocyte Interactions, Experimental CelIResearch254，25 - 32(2000)。用胰蛋白酶(或胰蛋白酶样蛋白酶)(或用肽激动剂SLIGRL)活化PAR-2可引起色素沉着，所述色素沉着在某些情况下可表现为色素沉着斑点或不均匀的皮肤色调。因此，可抑制胰蛋白酶(或胰蛋白酶样蛋白酶)活化PAR-2的化合物被认为通过角质细胞破坏或降低黑素细胞的吞噬作用。抑制PAR-2活化的化合物可能会调控色素沉着过度和黑素过度产生。与黑素过度产生相关的病症被称为色素沉着过度。例如，黑变病或黄褐斑是一种病症，其特征在于边界清晰的斑点状褐色斑点的发育，它们通常对称地分布于脸颊、额头之上，并且有时出现在上嘴唇和颈部上。这种病症在很多情况下在孕期(妊娠期黑斑或“妊娠面斑”)和绝经期发生。另外，此病症在很多情况下存在于口服避孕药的人群中，也偶尔存在于一些没有口服避孕药的未孕妇女中，有时存在于男人中。与上文所述相似的面部色素沉着过度形态可能与被称作黄褐斑的慢性肝病相关。另一种与老化的皮肤相关的常见病症是有时被称为“老年斑”的暗斑的发展。色素沉着过度的其它形式能够由紫外线辐照或其它炎性刺激引起。色素沉着过度也可由对这种病症的遗传倾向引起，或者可在伤口愈合期间产生。市场上销售用于改善色素沉着过度外观的许多活性成分。例如，使用诸如N-酰基苯丙氨酸和N-酰基酪氨酸的N-酰基氨基酸化合物和维生素B3已显示有益于体外调控黑素产生。参见Millikin, C. L.等人中。(2008年2月)。2008年在San Antonio, TX举行的美国皮肤病学会上，一个海报介绍了十一碳-10-烯酰基-苯丙氨酸(酰苯胺#)在体外调控黑素产生方面能给化妆品成分N-乙酰基葡糖胺和 烟酰胺提供附加的有益效果。虽然现有的产品在调控色素沉着过度上是有效的，但持续需要更有效的产品。糖海带(褐色的藻类物质)的提取物是本领域已知的。一个实例是以商品名菲罗蕊金由Biotech Marine, France出售的。如美国专利申请公开2008/0119527A1所描述,菲罗蕊金已知为可调控皮脂腺活性的反脂溢性剂。褐色藻类的提取方法也是已知的。欧洲专利1074262B1描述了用于一种类褐藻类与楔基海带种的提取方法。这些提取物被描述为用于化妆品组合物中作为渗透保护膜、自由基清除剂、或抗皮肤老化作用。以品牌名SK-1I面部 精华(Procter&Gamble, Cincinnati, 0H)销售的化妆品组合物具有约1. 25%的菲罗蕊金浓度。SK-1I面部精华以一种滋润皮肤而不增加油性光泽的补水水凝面膜进行销售。发明概述抑制PAR2活化角质细胞的组合物包含维生素B3化合物、N-酰基氨基酸化合物和糖海带提取物。在某些实施方案中，抑制PAR2活化角质细胞的组合物包含烟酰胺、N-1^一碳烯酰基L-苯丙氨酸和糖海带提取物。本发明还涉及通过施用本发明所公开的组合物来抑制PAR2活化角质细胞的方法。响应于在发明背景中已被确认的技术问题，本发明可采用其它形式。本发明的其它形式可从下面的发明详述中了解。附图简述据信，通过下文说明结合附图将更好地理解本发明。参考图片不应被理解为是对本发明范围的限制。图1是点滴器形式的示例性施用装置。图2是棒状形式的示例性施用装置。图3是窄头管形式的示例性施用装置。图4是一张参与者的全彩图像。发明详述除非另外指明，本文所用的所有百分比和比率均按组合物的总重量计，并且所有的测量均在25°C下进行。所有数值范围是包括端值在内的较窄的范围；描述的范围上限和下限是可互换的以形成没有明确描述的范围。本发明的组合物可包含基本组分以及本文所描述的任选成分，基本上其组成或由其组成。如本文所用，“基本上由组成”是指所述组合物或组分可包括附加成分，只要附加成分不会在本质上改变本发明权利要求保护的组合物或方法的基本特性和新型特性。本文参照组合物所用的术语“施用”是指将本发明的组合物施用或铺开在人类的皮肤表面上，例如表皮上。如本文所用，术语“皮肤病学可接受的”是指所述组合物或组分适用于与人类的皮肤组织接触，而无不适当的毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等等。如本文所用的术语“安全且有效量”是指可足以显著地引起积极有益效果的化合物或组合物的量。如本文所用的术语“发炎后色素沉着过度”是指响应瞬时发炎事件(尤其是在深色皮肤的受体者身上)而发生的色素沉着的急性或暂时增加。一旦瞬时发炎事件消失，发炎后色素沉着过度通常就平息了。瞬时发炎事件的实例包括但并不限于痤疮病变、毛发向内生长、刮伤、昆虫叮咬、表面活性剂的损害和短期紫外线曝光。如本文所用的术语“色素沉着斑点”是指限定的皮肤区域，其中由于局部的和慢性的或系统性过度产生黑素，所述色素沉着大于邻近区域的皮肤。色素沉着斑点的直径通常介于约2_和约IOmm之间，但是斑点也可能更小或更大。色素沉着斑点可包括老年斑、太阳斑、阳光雀斑、低黑色素病变、雀斑、以及黄褐斑点中的一者或多者。如本文所用的术语“老年斑”是指限定的皮肤区域，其中因由固有的或外在的老化因素引起的局部的和慢性黑素过度产生而使得该区域的色素沉着大于相邻区域。如本文所用的术语“皮肤调色剂”是指一种试剂，所述试剂调控黑素产生信号、黑素的合成、黑素在黑素细胞和 角质细胞之间的系统性传送、和/或黑素降解。皮肤调色剂可通过作为淡色或减少色素沉着的美容剂来改善不均匀皮肤色调的外观。如本文所用的术语“皮肤色调”是指在皮肤上由系统性而非瞬时的黑素合成所形成的黑素的总体外观。皮肤色调通常在较大的皮肤区域之上表征。理想地，所述区域可小于100mm2，但是想象成如整个面部皮肤或任何面部皮肤表面的较大区域。皮肤色调可通过图像分析来测量。例如，总体明度可通过在L*a*b色彩空间中的L*坐标来测量(国际照明委员会)。发色团作图，例如黑素作图和黑素浓度，可用作整体皮肤色调的指示。平均黑素可从发色团图谱数据来计算。另外，皮肤色调的均匀度可通过黑素的均匀度确定，所述黑素的均匀度也可从发色团图谱数据来计算。合适的发色团作图技术在以下实例中进行了讨论。如本文所用的术语“面部皮肤表面”是指额头、眶周、脸颊、口周、下巴和鼻部皮肤表面中的一者或多者。1.组合物本发明的组合物用于治疗、调控、改善、和/或预防黑素沉着过度。所述组合物用于施用到哺乳动物的皮肤表面，尤其是人类的皮肤。所述组合物可为各种各样的产品形式，包括但不限于溶液、悬浮液、乳液、面霜、凝胶、调理剂、棒状产品、笔状产品、喷剂、气溶胶、油膏、清洁液体洗涤剂和固体棒、洗发剂和毛发调理剂、软膏、泡沫、粉末、摩丝、剃刮膏、擦拭物、试纸、遮瑕膏、电子粉片遮瑕膏、伤口敷料和粘合剂绷带、水凝胶、成膜产品、面部和皮肤面膜(有或没有不溶薄片)，诸如基础粉底、眼线和眼影的化妆品等等。所述组合物形式可符合所选择的特定的皮肤病学可接受的载体，如果这些载体在所述组合物中存在的话。A.糖海带提取物本发明的组合物包含安全且有效量的糖海带提取物，褐色藻类提取物。优选的提取物是购自Marine Biotech, France的菲罗蕊金和/或菲罗蕊金BG。另一种合适的糖海带提取物以产品代号HG657购自Ennagram, France。所述组合物可以按所述组合物的重量计至少约0. 001%、0. 0006%,0. 2%、或1%的量包含菲罗蕊金和/或菲罗蕊金BG。所述组合物可以按所述组合物的重量计至少约50%、20%、10%、5%或1%的量包含菲罗蕊金和/或菲罗蕊金BG0使用的菲罗蕊金和/或菲罗蕊金BG的示例性范围包括按所述组合物的重量计0. 008%至 50%、约 0. 04% 至 20%、0. 2% 至 10%、1% 至 5%、以及 1% 至 3%。所述组合物可包含足够量的糖海带提取物以提高或改善所述组合物内其它活性物质的色素沉着过度的治疗效果。在一个实施方案中，所述组合物包含足够量的糖海带提取物以提高或改善维生素B3化合物和/或N-酰基氨基酸化合物的功效。在某些实施方案中，所述糖海带提取物可提高或改善烟酰胺和/或N-十一碳烯酰-L-苯基丙氨酸的功效。在另一个实施方案中，所述组合物可包含足够量的糖海带提取物以提高或改善所述组合物内其它活性物质的PAR-2抑制作用。在某些实施方案中，所述糖海带提取物可提高或改善烟酰胺和/或N-十一碳烯酰-L-苯基丙氨酸的PAR-2抑制作用。在另一个实施方案中，所述组合物包含足够量的糖海带提取物以提高所述组合物内其它成分的PAR2抑制作用。例如，所述组合物可包含足够量的糖海带提取物以提高维生素B3化合物和N-酰基氨基酸化合物的组合物中其它成分的PAR2抑制作用。所述糖海带提取物可包含其它化合物，例如水、增稠剂、保湿剂、溶剂和增溶剂等。例如，菲罗蕊金和/或菲罗蕊金BG大约包含约1%至约2. 5%的干提取物，其中剩余材料为惰性载体。因此，本发明的组合物可包含按所述组合物的重量计约0. 00001%至约1. 25%，在一个实施方案中约0. 00006%至约0. 5%，在另一个实施方案中约0. 002%至约0. 25%的量的糖海带提取物。在另一个实施方案中，所述组合物包含按所述组合物的总重量计约0. 01%至约0. 125%，并且在另一个实施方案中0. 01%至0. 075%的糖海带提取物。所述糖海带提取物可用本领域已知的方法制备，例如欧洲专利1074262B1中所描述的方法。B. N-酰基氨基酸化合物所述组合物可包含安全且有效量的一种或多种N-酰基氨基酸化合物。氨基酸可为本领域已知氨基酸中的任何一种。N-酰基氨基酸化合物包括N-酰基氨基酸、它们的异构体、它们的盐、以及它们的衍生物。本发明的N-酰基氨基酸化合物符合式1:本发明将抑制PAR2活化角质细胞的组合物公开为包含维生素B3化合物、N-酰基氨基酸化合物和糖海带提取物。在一个实施方案中，抑制PAR2活化角质细胞的组合物包含烟酰胺、N-十一碳烯酰基、L-苯丙氨酸和糖海带提取物。针对在发明背景中确认的技术问题，本发明可采取包括抑制PAR2活化角质细胞的方法在内的其它形式。