专利名称：用于药物涂布的球囊的疏水性治疗剂和固体乳化剂涂层的制作方法图1，为了说明的目的并且不是限制，提供了具有药物递送球囊的装置，所述球囊呈现改进的从球囊的涂层转移。在导管上布置的示例性球囊示于图I。如在图I中所描述的，装置为包括导管轴15和球囊20的导管10。球囊20具有远侧端22、近侧端24和之间的工作长度“I”。导管包括伸长的轴，其具有近侧端、远侧端和之间的至少一个管腔。优选，导管包括多管腔轴，例如充气管腔和导线管腔。关于这一点，多管腔可以共轴或并排构型排列。此外，导管可设置为快速交换导管或导线之上(over-the-wire)导管。可据此使用各种各样的球囊形状、尺寸和结构材料。以下进一步详细描述可能的材料和结构。本文使用的短语“高度不溶于水”或“低水溶解度”是指在水中的溶解度小于约15.0 μ g/ml的试剂。术语“疏水性”涉及高度不溶于水或具有低水溶解度的治疗剂。本文公开的涂层包括具有低水溶解度的治疗剂和用于溶解治疗剂的乳化剂。乳化剂在环境温度下具有固体性质。治疗剂和乳化剂形成使治疗剂在水溶液中增溶的微团。已确定利用适当比率的固态乳化剂提供改进的涂层，其当干燥时呈现改进的涂层完整性，体内增溶治疗剂(这与呈现药物破碎成为碎块和/或厚片相对)，增强治疗剂吸收，以及通过使治疗剂增溶因而其可扩散进入血管壁，增强转移效率。在一个实施方案中，涂层的厚度在约O. 5 Mm-约20 Mm之间,还更优选,厚度为约2 Mm-约10 Mm。如本文所公开的，治疗剂与乳化剂的比率为约3:1，或小于3:1。治疗剂可为任何疏水性治疗剂。然而，优选，治疗剂为抗增殖药物或细胞抑制药物。本文使用的术语“细胞抑制”是指减轻细胞增殖但是允许细胞迁移的药物。本文使用的术语“抗增殖”是指用于抑制细胞生长的药物，例如化疗药物。在涂层中可使用具有低水溶解度的各种治疗剂。为了说明的目的并且不是限制，治疗剂可包括唑罗莫司、依维莫司、西罗莫司、biolimus、novolimus、myolimus、坦罗莫司、deforolimus、紫杉醇、多西他赛、protaxel,或它们的组合。乳化剂可选自在环境条件下具有固体物质性质的各种乳化剂。例如，合适的乳化剂包括吐温60、维生素E、普流罗尼克F68、普流罗尼克F127、泊洛沙姆407、甘油单硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯卵磷脂、蛋黄、磷脂、磷脂酰胆碱、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺缀合物或它们的组合。乳化剂的其它实例包括PEG-磷脂缀合物，例如1，2- 二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-350] (mPEG350 PE) 18:0 二硬脂酰基，铵盐；1，2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-1000] (mPEGlOOO PE) 18:0 二硬脂酰基，铵盐；1，2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000] (mPEG2000 PE) 18:0 二硬脂酰基，铵盐；1，2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000] (mPEG 2000 PE) 16:0 二棕榈酰基，铵盐；1，2- 二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N_[甲氧基(聚乙二醇)-3000] (mPEG3000 PE) 18:0 二硬脂酰基，铵盐；和1，2_ 二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000] (mPEG 2000 PE) 18:0 二硬脂酰基，钠盐。如本文所公开的，涂层还包括增塑剂。增塑剂可为低分子量溶剂、油或第二液体乳化剂或表面活性剂。不局限于所公开的主题，增塑剂可包括苄醇、苯甲酸苄酯、乙醇、DMSO、NMP、甘油、丙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、维生素E、生育酚、乳酸乙酯、大豆油、花生油、液体PEG、罂粟籽油、红花油、植物油、棉籽油、蓖麻油、杏仁油、吐温20或吐温80。增塑剂优选不多于涂层固体的约20%重量。根据所公开的主题，通过以下方法可将涂层施用于医疗装置，例如浸涂、移液 涂布(pipette coating)、注射器涂布、空气辅助的喷涂、静电喷涂、压电喷涂、电旋涂(electrospinning)、直接流体施用或本领域技术人员已知的其它手段。涂层可含有均质溶解或包封在颗粒中的药物。涂层可在至少一定长度的或整个球囊或医疗装置之上施用。作为举例，并且不是限制，可与本发明公开的主题一起使用的某些涂布方法描述于Hansen的美国专利号6，669，980 ；fforsham的美国专利号7，241，344 ;和Stenzel的美国公布号2004/0234748，其整个公开内容通过引用以其整体结合到本文中。根据所公开主题的一个实施方案，医疗装置为球囊，其中涂层可以以折叠或充气状态施用于球囊。涂层特性受到过程变量的影响。例如，对于浸涂方法，涂层品质和厚度可随着变量的影响而变化，所述变量例如浸溃次数、取出速率、浸溃深度以及干燥时间和温度。在所公开主题的另一方面，并且如以下进一步描述的，提供了涂布医疗球囊的方法。所述方法包括(i)提供包括可膨胀的球囊构件的导管；(ii)和向可膨胀的球囊构件施用包含疏水性治疗剂和乳化剂的溶液，所述疏水性治疗剂的水溶解度小于约15. O yg/ml，所述乳化剂在环境温度下具有固体性质；和(iii)加热球囊，以除去溶剂。用于说明并且不是限制，现在根据所公开的主题提及某些示例性实施方案。在一个优选的实施方案中，可配制包含I. O gm唑罗莫司、I. O gm吐温60、13. 6 gm丙酮和2. 4gm乙醇的涂层，并施用于球囊。在将涂层制剂的成分混合后，通过直接分配方法可将所得到的溶液施用于由尼龙聚合物制成的球囊，例如6X40 mm Agiltrac球囊导管(AbbottVascular, Santa Clara, CA)。球囊可充气至2大气压压力，并且可在固定分配管下通过，同时旋转和平移。通过施用0.0573 ml的溶液，可实现300 μ g/cm2的剂量密度。在施用涂层溶液后，球囊可在50°C温度下烘烤约60分钟，以除去剩余的溶剂。在第二实施方案中，可配制包含2. O gm依维莫司、L O gm维生素E TPGS.5. 95 gm丙酮和I. 05 gm乙醇的涂层，并施用于球囊。在将涂层制剂的成分混合后，通过直接分配方法可将所得到的溶液施用于由尼龙聚合物制成的球囊，例如6X 100 mm Agiltrac球囊导管(Abbott Vascular, Santa Clara, CA)。球囊可充气至2大气压压力，并且可在固定分配管下通过，同时旋转和平移。通过施用0. 119 ml的溶液，可实现100 μ g/cm2的剂量密度。在施用涂层溶液后，球囊可在50°C温度下烘烤约30分钟，以除去剩余的溶剂。在第三实施方案中，可配制包含O. 5 gm紫杉醇、O. 25 gm吐温60、0. 075 gm聚氧乙烯蓖麻油、7. 8 gm丙酮和1.375 gm乙醇的涂层，并施用于球囊。在将涂层制剂的成分混合后，通过直接分配方法可将所得到的溶液施用于由尼龙聚合物制成的球囊，例如6X100 mmAgiltrac球囊导管(Abbott Vascular, Santa Clara, CA)。球囊可充气至2大气压压力，并且可在固定分配管下通过，同时旋转和平移。通过施用O. 143 ml的溶液，可实现300 μ g/cm2的剂量密度。在施用涂层溶液后，球囊可在温度50°C下烘烤约60分钟，以除去剩余的溶剂。在第四实施方案中，配制包含O. 25 gm唑罗莫司、0.25 gm 1，2_ 二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](铵盐)(18:0 PEG 2000PE), 2. 25 gm甲醇和2. 25 gm丙酮的涂层，并施用于球囊。在将涂层制剂的成分混合后，通过直接分配方法将所得到的溶液施用于6X40 mm Agiltrac球囊导管(Abbott Vascular, Santa Clara, CA)。球囊充气至2大气压压力，并且在固定分配管下通过，同时旋转和平移。通过施用64. 5 μ I的溶液，实现300 μ g/cm2的剂量密度。在施用涂层溶液后，将球囊在50°C温度下烘烤约60分钟，以除去剩余的溶剂。在所公开主题的另一方面，在递送至受试者的管腔后，小于10%的涂层保留在球囊或医疗装置上。也就是，至少90%的涂层从球囊或医疗装置递送至管腔壁。在另一个实施方案中，在受试者的管腔中充气和放气后，小于30%的涂层保留在球囊上。在又一个实施方案中，从受试者的管腔移出球囊或医疗装置后，小于30%的涂层保留在球囊或可膨胀的医疗装置上。因此，多于约70%的涂层从球囊转移至受试者。优选，递送后、充气和放气后和/或从受试者的管腔移出后，小于20%的涂层保留在球囊或医疗装置上。更优选，递送后、充气和放气后和/或从受试者的管腔移出后，小于10%的涂层保留在球囊或医疗装置上。图2显示对比研究的结果，其中在药代动力学模型中将六种不同的涂布球囊递送至健康的猪冠状动脉或乳房动脉。将涂层制剂在表I中制表。 I+球衰《 彳『治巧 ·!的《 II..... .................................................................................np[.;..................^Tr......................................*W,!irc) r....................................................................II 2mi..: pvp. α:ι: .4| I 3唑fn PVP: If ； al 4 f-fi&t15 pg/c rI I 4.生 F 莫 δ] ； PVP； it A 12:1114 ..f — IKJ : 15< ,t I 架 > |P...................................................................................... rPi.............................................................................................................................................................................................................................................ji吐 Ψ ii 45 EI pgicmI所有的涂层包括治疗剂。大多数涂层制剂包括赋形剂或不同剂量的治疗剂，以实现改进的从球囊的药物递送效率。在冠状动脉和乳房动脉猪动物模型中，在所需的压力(基于球囊柔度)下将药物递送球囊插入并充气30秒，以I. 2:1的球囊与动脉比率使球囊充气。随后，将药物递送球囊取出，随后计算在球囊表面上剩余的初始药物剂量的百分比。如下测定在每一个球囊上剩余的药物在有机溶剂混合物中提取球囊，接着使用高效液相色谱(HPLC)分析，结果示于图2。
在图2中，第I组至第4组(从左到右的计数条)包括各自包含唑罗莫司、PVP和甘油的涂层制剂。在第I组中，唑罗莫司的剂量为88 Pg/cm2，并且药物PVP:甘油的比率为2:1:0. 4。相比之下，第5组包括仅含唑罗莫司的制剂，唑罗莫司的剂量同样为88 μδ/cm2。当处理(充气)后将在球囊上剩余的药物定量时，与单独的唑罗莫司相比，对于唑罗莫司PVP:甘油制剂，观察到所递送的唑罗莫司的量显著更高。在所公开主题的另一方面，提供药物递送球囊，其呈现改进的对治疗剂的组织吸收。图3显示在猪冠状动脉和乳房动脉药代动力学模型中对比研究的结果，其中插入具有表I的制剂的各种药物递送球囊并进行充气。药物递送球囊经由股骨入口插入，并且在所需的压力(基于球囊柔度)下递送至LCX、LAD、RCA、LIMA或RIMA动脉进行30秒充气，以
1.2:1的球囊与动脉比率使球囊充气。在球囊充气后30分钟，唑罗莫司剂量/转移至组织的初始球囊剂量的百分比在图3的图中描述。在图3中，第I组包括包含唑罗莫司、PVP和甘油的涂层制剂。在第I组中，唑罗莫司的剂量为88 Pg/cm2，并且药物PVP:甘油的比率为2:1:0. 4。相比之下，第5组包括 仅含唑罗莫司的制剂，唑罗莫司的剂量同样为88 Pg/cm2。当将充气后30分钟转移至动脉组织的球囊剂量的百分比定量时，与单独的唑罗莫司相比，对于唑罗莫司PVP:甘油制剂，观察到显著更高百分比的唑罗莫司转移。此外,如图3所示,确定当药物递送球囊包括在球囊上卷曲的支架时,组织吸收具有更大的改进。关于这一点，比较第I组和第2组，它们各自具有相同的涂层制剂，呈现不同的进入血管壁组织的药物吸收。特别是，第I组(其包括在递送期间在球囊上卷曲的裸露的金属支架)所呈现的唑罗莫司组织吸收比第2组(不具有在药物递送球囊上布置的支架)提高大于6倍。同样在图3中，第3组和第4组各自包括相同的涂层制剂，只是第3组还包括在球囊上布置的裸露的金属支架，而第5组无支架。如图3所示，与第4组的球囊相比，在第3组中包括在球囊上卷曲的支架导致组织的唑罗莫司吸收提高大于两倍。因此，包括在药物递送球囊上布置的裸露的金属支架改进治疗剂的组织吸收。因此，在所公开主题的另一方面，提供药物递送球囊，其在所公开主题的一方面中呈现改进的对治疗剂的组织吸收。药物递送球囊包括施用于至少一定长度的球囊表面的涂层和在球囊上布置的支架。关于这一点，支架可为裸露的金属支架、涂布的支架或药物洗脱支架。图4显示对比研究的结果，其中在药代动力学模型中将三种不同的涂布球囊递送至健康的猪髂股动脉(髂动脉、股动脉和股深动脉)。将涂层制剂在表2中制表。


所公开的主题涉及涂布的医疗装置例如球囊或支架以及制造所述装置的方法，其中所述装置具有在其远侧端和近侧端之间布置的工作长度；和施用于至少一定长度的主体的涂层。所述涂层包括疏水性治疗剂和乳化剂，所述疏水性治疗剂的水溶解度小于约15.0μg/ml，所述乳化剂在环境温度下为固体。