专利名称：化合物利培酮在制备信息治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药品的制作方法化合物利培酮(Risoeridone)，化学名3-[2-[4-(6_氟_1，2_苯并异噁唑-3-基)-1-呱啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-乙甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶_4_酮， 化学分子式C23H27FN4O2,分子量410. 48。性状为白色结晶性粉末。利培酮为抗精神病药，临床用于治疗多种精神病。利培酮的药品制剂有片剂、胶囊剂、注射剂、口腔崩解剂等。已知的利培酮药物均是作为化学治疗药物的用途，是让化合物利培酮分子进入人体(通过口服吸收进入血液)，分布至各组织，通过药物分子在人体内的化学反应产生药理作用。在现有技术中利培酮作为化学治疗药物用途，有着讫今不能克服的缺陷，一是对人体的毒副作用， 其令人讨厌的不良反应，包括失眠、焦虑、激越、头痛、头晕、水肿、肝酶升高，肌紧张、震颤、 僵直、运动迟缓、运动性障碍、癫痫发作、高血压，胃肠道恶心呕吐、食欲减退、腹泻等；二是治疗窗口小，由于存在对人体的毒副作用，能够使用的有效剂量很小，限制了治疗效果，口服给药的极量为一次8mg，一日16mg，超越极量则可致中毒；三是只有化学治疗药物一种用途，药物进入人体即被代谢分解或排泄，不能二次应用。
本发明的目的是针对化合物利培酮作为化学治疗药物用途的缺陷，重新发现一种能够克服其缺陷的新用途、新方法，创造一种前所未有的新型产品。为了完成本发明的目的，本发明采用以下技术方案取新合成的利培酮原料⑴药(符合国家药典标准)粉末，也可加入载体辅料， 用微孔载体材料(2)封装，再置入布有孔隙(5)的容器(4)内封装，在布有孔隙(5)的容器(4)上装配悬挂件，制成利培酮信息治疗药品剂(12)，治疗时将其置于人体体表面使药物距皮肤I-IOmm(优选2mm)处悬挂(固定)使用，优选人体脐部位置，使有孔隙(5)的一面贴皮肤，每日使用一次，每次使用4-6小时，或每日2次，每次2-3小时，通过利培酮药物信息与人体信息受体反应，用药物信息物理治疗方法，达到治疗效果，而不是通过利培酮药物物质分子进入人体与人体物质受体反应达到治疗效果。在本发明中利培酮是作为一种信息治疗药物使用，而不是作为一种化学治疗药物使用。因此，利培酮作为信息治疗药物使用后，由于作信息药物治疗不消耗利培酮物质，不影响利培酮含量，作信息药物治疗使用一个疗程后的药物原料，还可以第二次作为化学治疗药物使用，制成常规的口服制剂、注射剂及透皮吸收等制剂用于化学治疗，具有普通的利培酮制剂的治疗效果。本发明所述的新合成利培酮原料(I)粉末，是指完成合成生产时间在3个月以内的利培酮药物原料，按干燥品计算，含C23H27FN4O2不少于99. 0%。本发明所述的载体辅料，为天然矿物电气石功能晶体材料，包括镁铁锂电气石、钠猛电气石、I丐镁电气石、布格电气石之任一种粉碎至超细，粒径100nm-10um。本发明所述的微孔载体材料(2)是微孔无纺布、微孔纤维布、微孔纸、微孔塑料等，其微孔孔径与密度以能透气而不漏粉体为好。本发明所述的布有孔隙(5)的容器(4)为圆形、扁圆型或其他形状的盒体、袋体或其他形式的容器(4)，在容器(4)的一面或几面布有若干孔隙(5)，孔隙(5)直径O. 3-3_。本发明所述的悬挂件是能够利用一个支点，将药物悬空支撑的悬挂物或固定物， 这些悬挂物或固定物是普通磁片(7)、绳、带、袋、架、钩或粘贴等。悬挂件是磁悬挂(卡)(8) 或绳(带)悬挂装置(11)。所述的磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒的制备方法磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒的制作方法是用塑料模具注塑生产内空直径5-lOcm，高度O. 5-1. 5cm的扁圆形容器(4)盒，容器(4)盒下部的外面布若干直径O. Icm的孔隙(5)，容器(4)盒顶部内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，在容器(4)盒顶部面上另外加一个相等大小的塑料盖(6)，塑料盖(6)内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，与容器(4)盒顶面内置入的磁片(7)形成磁吸引力将塑料盖(6)吸住，在容器(4)盒顶面与塑料盖￠)内设有能咬合的子牙柱口(9)，以便固定容器(4)盒与塑料盖出)。所述绳(带)悬挂装置(11) 是不安装磁悬挂(卡)(8)的容器(4)，安装绳(带)悬挂装置(11)连接。本发明所述的信息治疗药品剂(12)是药物封装后让其距离人体皮肤1-10_，优选2_悬空状使用的剂型，不让药物物质直接接触人体皮肤，没有药物物质成份吸收，只通过药物信息超导治疗疾病。本发明的制备方法包括①称取3个月内新合成的利培酮原料⑴药(C23H27FN4O2 含量不低于99.0% );②选择性的添加药物重量1-10%的载体辅料,优选的剂量5%,所述的载体辅料为天然矿物电气石功能晶体材料超微粉，粒径IOOnm-IOum ;③投入混料机常温常压机械混合充分，制成药物信息填料，混合的温度10-25°C，优选20°C，混合的时间30-60 分钟，优选45分钟；@将混合充分的填料投入粉体分装机，按每包10-50克的重量，优选15 克的剂量，将药物信息填料装入微孔载体材料(2)袋，用热融等方式封口，制成一个个药物信息填料包(3) 将分包后的药物信息填料包(3)装入布有孔隙(5)的容器(4)，每个容器(4)内装I包；⑥容器(4)上加悬挂件组合制成。为了便于理解本发明，以下对本发明所用的术语作进一步的解释。本发明所用术语“信息治疗药物”，是一种非化学治疗的药物。化学治疗药物是药物物质成份经常规的途径包括直接注射进入人体血液、口服吸收进入血液或者通过皮肤透皮吸收及粘膜吸收进入血液，进而分布于人体各组织系统，通过药物分子在人体内的化学反应产生药理作用，药物分子在人体内被分解、代谢与排泄。而信息治疗药物治疗时不接触人体也不进入人体，不需要消耗药物物质成份，没药物分子进入人体，只利用药物分子信息调节人体机能，达到治疗效果，因而在人体内没有药物分子代谢，治疗后在人体内或人体排泄物中亦检测不到该药物的物质成份。这也一种新的治疗方法，即药物信息物理疗法。本发明所用术语“药物二次应用”或“二次使用”是指药物可以被二次应用或二次使用。本发明发现了常识无法理解的药物的信息治疗用途，由于用作信息治疗药物没有药物物质被人体吸收与利用，药物信息治疗只利用于药物信息，没有消耗药物物质，药物的物质成份没有改变，有效含量没有降低，也就是说药物仍然符合化学治疗需要的标准，因而用作信息治疗用途后还可以二次作化学有效治疗用途，即药物二次有效应用或使用，不影响药物化学治疗的常规治疗效果。本发明术语“治疗窗口”，即疗效与副作用之比值。对治疗窗口大小的理解，如果药物对靶点和副作用位点的亲和性相差很大，且对靶点亲和力较强，那么它的“治疗窗口”(Therapeutic window)就大。治疗窗口足够大时，可以把剂量增加5倍、10倍，甚至50 倍以上，而不会出现严重的副作用。理想情况下，作为一个新药开发者、医生或病人，你会希望患者服用药物在真靶点和其他作用位点之间有100倍或500倍以上的治疗窗口。要记住的是，决定对一大群人的剂量时，要考虑药物代谢速度的个体差异可能高达10倍，对某些病人来说，一个仅为10倍的治疗窗口等于没有窗口。实际上化合物利培酮的常规化学治疗药物治疗窗口就很小，化合物利培酮作为化学药物治疗窗口仅IO倍左右,而作为信息治疗药物治疗窗口可达到千倍以上。本发明临床增加治疗窗口后，治疗的疾病包括用于治疗各种精神性疾病。本发明可以直接替代化学治疗药物治疗疾病，还可以作为化学治疗药物增效剂， 扩大其化学药物治疗窗口，增强其化学治疗药物治疗效果而不增加化学治疗药物毒副作用。本发明发现了化合物利培酮作为信息治疗药物的新用途，创造了一种全新的利培酮药品新剂型，具有十分显著的进步意义I、本发明极大的扩大了利培酮的治疗窗口。由于本发明发现利培酮信息治疗的方法，使用利培酮治疗时没有利培酮物质成份进入人体，从而避免了利培酮讨厌的毒副作用， 使利培酮的治疗窗口从只有10倍可以扩大到千倍以上，可提高利培酮的治疗效果，克服利培酮的副作用。同时，在使用已知常规剂型的利培酮制剂疗效不理想时，增加本发明的使用，可增强利培酮的疗效而不增加其毒副作用，成为利培酮化学治疗的增效剂。2、本发明破天荒地实现了利培酮药物的二次应用，利培酮作为信息治疗药物使用，发挥了有效治疗作用，首次有效使用一个疗程(I至2个月为I个疗程)后，还可以二次使用重新作为化学治疗药物使用，可以大大降低药物治疗成本，增加药物的使用价值。同时由于对利培酮的重复利用，减少药物浪费节省医药资源，减少制药工业带来的环境污染。3、本发明不需要使用现有常规药品制剂为了保证药物成份进入人体的稳定有效而不得不添加的大量辅料或助剂、稳定剂、赋形剂等非药物成份，也避免了这些非药物成份进入人体对人体的不利影响，同时也节省大量的辅助材料，减少药物制剂消耗。4、本发明使用简单、方便、安全、可靠、容易接受。特别是对于年老、体弱、儿童，或有意识障碍、智力障碍、行为障碍患者更适用。5、本发明还可以减少医院护理人员给药的麻烦，减轻其劳动强度，节省人力资源。 图I填料包示意图I、原料2、微孔载体材料3、填料包图2容器示意图4、容器5、孔隙6、塑料盖7、磁片8、磁悬挂(卡)9、子牙柱口10、盒盖图3容器顶部内面示意4容器顶部外面示意5药品信息治疗药品剂示意图11、绳(带)悬挂装置12、信息治疗药品剂

(I)投入分装机，用微孔透气纸袋按每袋净重15克分装成32袋，热融封口，制成利培酮药物信息填料包(3)。同时，另制作磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒32个。磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒的制作方法是用塑料模具注塑生产内空直径5-lOcm，高度O. 5-1. 5cm的扁圆形容器⑷盒，容器⑷盒下部的外面布若干直径O. Icm的孔隙(5)，容器(4)盒顶部内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，在容器(4)盒顶部面上另外加一个相等大小的塑料盖(6)，塑料盖(6)内面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，与容器(4)盒顶面内置入的磁片(7)形成磁吸引力将塑料盖￠)吸住，在容器(4)盒顶面与塑料盖￠)内设有能咬合的子牙柱口(9)，以便固定容器⑷盒与塑料盖(6)。32个磁悬挂(卡)(8)容器(4)盒装入内容物的方法打开容器(4)盒盖(10)，每个容器(4)盒装入一包利培酮药物信息填料包(3)，盖上盒盖(10)并用502胶粘接密封，制成利培酮信息治疗药品剂(12)。临床使用利培酮信息治疗药品剂(12)与口服利培酮片疗效比较观察，结果如下I.对象与方法I. I对象选取精神分裂症患者且为首次发病，所患者均符合CCMD-3对于精神分裂症患者的诊断标准；PANSS总分> 60分；年龄18-45岁；所有病例各项辅助检查包括血、尿常规、胸部透视、肝功能、心电图、脑电图等均正常；同时排除酒精及药物依赖者以及脑器质性疾病、严重躯体疾病患者。本研究共入组病便64例，随机分为利培酮信息治疗药品剂
(12)组和利培酮口服组。两组病例在一般资料如性别、年龄、婚姻状况、文化程度等方面比较均无显著性差异(P > O. 05)。I. 2给药方法利培酮信息治疗药品剂(12)组用利培酮信息治疗药品剂治疗，悬挂固定于患者脐部，每日I次，每次6小时，利培酮口服组，利培酮起始剂量为lnm/d，逐渐增加剂量，最大为6mg/d，每日2次口服给药，平均剂量(4. 580. 52)mg/d0两组病例在治疗期间均不合并使用其他抗精神病药以及电休克治疗，必要时使用抗焦虑药和抗胆碱能药。两组均按要求持续住院观察治疗8周。I. 3评定方法在治疗前及治疗2、4、8周末均对两组病例采用PANSS量表评定， 依据PANSS减分率标准评定疗效PANSS减分率> 75%为痊愈，50% -74%为显著进步， 25%-49%为进步，< 25%为无效。有效率=(痊愈+显进+进步)例数/总例数。两组病例在治疗后2、4、8周均进行TESS量表评定判断药物安全性，并掌握良反应情况。同样两组颊例在治疗前及治疗2、4、8周进行血常规、尿党规、心电图、肝功能等实验室检查。I. 4统计方法采用SPSS11. 5统计软件处理数据，结果采用X±s表示，组间计量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用X2检验。a = O. 05为检验水准。2.结果2. I两组临床疗效比较治疗8周后，利培酮信息治疗药品剂组痊愈20例，显著进步 4例，进步3例，无效5例，有效率为84. 38 %;利培酮口服组痊愈21例，显著进步4例，进步 3例，无效4例，总有率效为87. 50%。两组疗效无显著性差异(P > O. 05)。2. 2PASS量表评分比较由表I可见，两组治疗2、4、8周末PANSS总分与治疗前比较差异均有显著性；两组间比较无显著性差异。两组阳性症状、阴性症状及精神病理症状3 项PANSS因子评分治疗后各周与治疗前比较均显著性差异。表I两组患有治疗前后PANSS语境评分比较x土 s)
治疗前治疗第2周治疗第4周治疗第8周PANSS总分利培酮信息治疗药品剂组92. 06±16. 2680. 90±10. 2663. 28±8. 0946. 48±12. 32利培酮口服组91. 33±17. 0480. 24±12. 7263. 39±7. 1945. 83±13. 92阳性症状分利培酮信息治疗药品剂组30. 34 ±3. 0822. 30±4. 2819. 01±3. 8014. 01±4. 21利培酮口服组31. 02±4. 1321.49±3. 4218. 85±4. 7913. 78±3. 82阴性症状分利培酮信息治疗药品剂组22. 44±4. 9018. 11±5. 8514. 80±6. 0410. 32±5. 20利培酮口服组21. 21±5. 0317. 42±4. 8914. 03±6. 7110. 76±6. 28一般病理分利培酮信息治疗药品剂组41. 99±7. 3636. 82±7. 2330. 54 ±5. 8926. 05±4. 93利培酮口服组42. 58±8. 5336. 59±6. 9131. 06±6. 0325. 74±5. 07注与治疗前比较，P < O. 01。2. 3安全性比较利培酮信息治疗药品剂组锥体外系反应、体重增加、女性月经改变等不良反应少于利培酮口服组，两组差异有显著性(P < O. 05)。使用过I个疗程后利培酮信息治疗药品剂(12)内容物原料(I)含量测定，依据中国药典规定的利培酮含量测定方法，测定其含量，结果=C23H27FN4O2干燥品含量为99. 0%。


本发明公开了化合物利培酮在制备信息治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药品，所述的信息治疗药物是治疗时不使药物直接接触人体，不消耗药物物质成份，只利用药物信息物理治疗，可达到化学治疗的效果，并扩大其治疗窗口千倍以上，避免化学治疗的副作用。利培酮用作信息治疗药物使用后，有效成份含量没有改变，还可用作化学治疗常规制剂二次有效使用。