一种肝素钠注射液及其制备方法【技术领域】，涉及一种注射液，特别是涉及一种可以增加肝素钠注射液稳定性的制备方法。[0002]肝素钠是由猪或牛的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，为粘多糖类物质，属于抗凝血药物，在进入人体以后可被血管内皮细胞所摄取，临床常用于防治血栓形成或栓塞性疾病(如心肌梗塞、血栓性静脉炎、肺栓塞等)；各种原因引起的弥漫性血管内凝血(DIC);也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。肝素钠在酸性条件下容易水解，在生产过程中易与氧化剂发生氧化反应而失活而影响稳定性(参见:左勇，潘训海.影响肝素钠稳定性因素的研究[J].四川理工学院学报，2009，22 (6): 67-69)，进而在肝素钠注射液制备过程中对环境条件及工艺参数要求甚为严格，若环境工艺条件控制稍微不当，即可对肝素钠产品产生明显的不利影响，常常出现肝素钠降解，药效降低，毒副作用增强的现象。因此，在肝素钠制剂产品开发过程中均需要对筛选、pH控制及相关制备工艺参数进行优选以克服肝素钠制剂的稳定性问题。
[0003]本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种稳定性较好的肝素钠注射液及其制备方法。[0004]本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水组成，其中肝素钠为25-350重量份，氯化钠为80-100重量份，其余为注射用水，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8。[0005]优选地，该注射液的肝素钠为200重量份，氯化钠为90重量份，其余为注射液用水，用氢氧化钠或盐酸调pH至6.5。[0006]一种制备上述任意一种肝素钠注射液的方法，其特征在于:它包括以下步骤:
[0007]S1:精密称取肝素钠25-350重量份，氯化钠80-100重量份，备用；
[0008]S2:在容器中加入处方全量50% -60%的注射用水，水温控制在40_55°C，开启磁力搅拌器，将SI步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入惰性气体；
[0009]S3:用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入惰性气体；检测溶液PH值，再用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8 ；
[0010]S4:采用0.22 μ m的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
[0011]优选地，S2步骤中的水温控制在45-50°C，搅拌频率25-30HZ，搅拌时间为15min。
[0012]优选地，S2步骤和S3步骤中的惰性气体为氮气或氩气。[0013]优选地，S3步骤的氢氧化钠浓度为lmol/L，盐酸的浓度为3mol/L。
[0014]优选地，S3步骤中的搅拌频率25-30HZ，搅拌时间为15min。
[0015]优选地，S4步骤的药液在灌装之前，先将安瓿瓶或管制瓶灭菌干燥后，向安瓿瓶或管制瓶中充入氮气，然后再将药液灌装于安瓿瓶或管制瓶中。
[0016]本发明还详细公开了一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为25-350重量份，氯化钠为80-100重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调PH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
[0017]优选地，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为50-300重量份，氯化钠为85-95重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
[0018]本发明所述的肝素钠按照干品计算每Img的效价不得少于170单位，所述的重量与体积份的关系为g/ml的关系。
[0019]本发明的有益效果是:本发明配方简单，通过本发明所述的水温加搅拌工艺、充入惰性气体工艺及灌装技术工艺，生产的肝素钠注射液较现有技术降低了有关物质的含量，有效的阻止了肝素钠降解，提高了产品的稳定性。另外，现在有技术认为肝素钠在酸性条件下容易水解，在生产过程中易与氧化剂发生氧化反应而失活而影响稳定性(参见:左勇，潘训海.影响肝素钠稳定性因素的研究[J].四川理工学院学报，2009，22 (6):67-69)，本发明的肝素钠注射液PH控制在范围5.8-6.8，本领域技术人员均知道，pH溶液小于7即为酸性溶液，而通过本发明所述的水温加搅拌工艺、充入惰性气体工艺及灌装技术工艺，生产的肝素钠注射液其质量可控，稳定性好，进而说明本发明的技术工艺已克服了现有技术的技术偏见，有效的保持了肝素钠的稳定性。

[0020]下面结合实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
[0021]实施例1:
[0022]一种肝素钠注射 液，该注射液由以下的组分组成:
[0023]肝素钠25g，氯化钠80g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至
5.8~6.8o
[0024]实施例2:
[0025]一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成:
[0026]肝素钠350g，氯化钠为100g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至 5.8-6.8。
[0027]实施例3:
[0028]一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成:
[0029]肝素钠50g，氯化钠85g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至
5.8~6.8o[0030]实施例4:
[0031]一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成:
[0032]肝素钠300g，氯化钠95g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8~6.8o
[0033]实施例5:
[0034]一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成:
[0035]肝素钠100g，氯化钠90g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8~6.8o
[0036]实施例6:
[0037]一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成:
[0038]肝素钠250g，氯化钠90g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8~6.8o
[0039]实施例7:
[0040]肝素钠200g，氯化钠90g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至
5.8。
[0041]实施例8:
[0042]一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成:
[0043]肝素钠25g，氯化钠80g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至
6.0。
[0044]实施例8:
[0045]一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成:
[0046]肝素钠350g，氯化钠为100g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至 6.2。
[0047]实施例9:
[0048]一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成:
[0049]肝素钠25g，氯化钠80g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至
6.4。
[0050]实施例10:
[0051]一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成:
[0052]肝素钠350g，氯化钠为100g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至 6.6。
[0053] 实施例11:
[0054]一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成:
[0055]肝素钠50g，氯化钠85g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至
6.8。
[0056]实施例12:
[0057]一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成:
[0058]肝素钠300g，氯化钠95g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至
6.3。[0059]实施例13:
[0060]一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成:
[0061]肝素钠100g，氯化钠90g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至
6.5o
[0062]实施例14:
[0063]一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成:
[0064]肝素钠250g，氯化钠90g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至
6.7。
[0065]实施例15:
[0066]一种肝素钠 注射液的制备方法，该方法包括如下步骤:S1:精密称取肝素钠25-350重量份，氯化钠80-100重量份，备用；S2:在容器中加入处方全量50%-60%的注射用水，水温控制在40-55°C，开启磁力搅拌器，将SI步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入惰性气体；S3:用氢氧化钠或盐酸调节药液PH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入惰性气体；检测溶液pH值，再用氢氧化钠或盐酸调节药液PH值，pH值控制在5.8-6.8 ；S4:采用0.22 μ m的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
[0067]实施例16:
[0068]一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤:S1:精密称取肝素钠25重量份，氯化钠80重量份，备用；S2:在容器中加入处方全量50% -60%的注射用水，水温控制在40-55°C，开启磁力搅拌器，将SI步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入惰性气体；S3:用氢氧化钠或盐酸调节药液PH值，pH值控制在7.0-8.0,加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入惰性气体；检测溶液pH值，再用氢氧化钠或盐酸调节药液PH值，pH值控制在5.8-6.8 ；S4:采用0.22 μ m的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
[0069]实施例17:
[0070]一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤:S1:精密称取肝素钠50g，氯化钠85g，备用；S2:在容器中加入处方全量50% -60%的注射用水，水温控制在40-55°C，开启磁力搅拌器，将SI步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入氮气；S3:用lmol/L的氢氧化钠或3mol/L的盐酸调节药液PH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入氮气；检测溶液pH值，再用lmol/L的氢氧化钠或3mol/L的盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8 ；S4:采用0.22 μ m的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
[0071]实施例18:
[0072]—种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤:S1:精密称取肝素钠300g，氯化钠95g，备用；S2:在容器中加入处方全量50% -60%的注射用水，水温控制在40-55°C，开启磁力搅拌器，将SI步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入氩气；S3:用lmol/L的氢氧化钠或3mol/L的盐酸调节药液PH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入氩气；检测溶液pH值，再用lmol/L的氢氧化钠或3mol/L的盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8 ；S4:采用0.22 μ m的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
[0073]实施例19:
[0074]一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤:S1:精密称取肝素钠100g，氯化钠90g，备用；S2:在容器中加入处方全量50% -60%的注射用水，水温控制在40-55°C，开启磁力搅拌器，将SI步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入氮气；S3:用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，PH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入氩气；检测溶液pH值，再用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8 ；S4:采用0.22 μ m的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
[0075]实施例20:
[0076]一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤:S1:精密称取肝素钠200g，氯化钠90g，备用；S2:在容器中加入处方全量50% -60%的注射用水，水温控制在45-50°C，开启磁力搅拌器，将SI步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌15min,在搅拌过程中 充入氮气；S3:用lmol/L的氢氧化钠或3mol/L的盐酸调节药液pH值，PH值控制在7.0-8.0,加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率25-30HZ，搅拌15min,在搅拌过程中充入氮气；检测溶液pH值,再用lmol/L的氢氧化钠或3mol/L的盐酸调节药液PH值，pH值控制在5.8-6.8 ；S4:采用0.22 μ m的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
[0077]实施例21:
[0078]—种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤:S1:精密称取肝素钠250g，氯化钠90g，备用；S2:在容器中加入处方全量50% -60%的注射用水，水温控制在50-55°C，开启磁力搅拌器，将SI步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氮气；S3:用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-30HZ，搅拌15min,在搅拌过程中充入氩气；检测溶液pH值，再用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8 ；S4:采用0.22μηι的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后,先将安瓿瓶或管制瓶灭菌干燥后，向安瓿瓶或管制瓶中充入氮气，然后再将药液灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
[0079]实施例22:
[0080]一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤:S1:精密称取肝素钠200g，氯化钠90g，S2:在容器中加入处方全量50% -60%的注射用水，水温控制在50-55°C，开启磁力搅拌器，将SI步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氮气；S3:用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在
7.0-8.0,加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氩气；检测溶液PH值，再用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在
5.8-6.8 ；S4:采用0.22μηι的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后,先将安瓿瓶或管制瓶灭菌干燥后，向安瓿瓶或管制瓶中充入氮气，然后再将药液灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
[0081]实施例23:
[0082]一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤:S1:精密称取肝素钠200重量份，氯化钠为90重量份，备用；S2:在容器中加入处方全量50% -60%的注射用水，水温控制在45-50°C，开启磁力搅拌器，将SI步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率25-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氮气；S3:用lmol/L氢氧化钠或3mol/L盐酸调节药液PH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率25-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氮气；检测溶液pH值，再用lmol/L氢氧化钠或3mol/L盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8 ；S4:采用0.22 μ m的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后，先将安瓿瓶或管制瓶灭菌干燥后，向安瓿瓶或管制瓶中充入氮气，然后再将药液灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
[0083]实施例24:
[0084]一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤:S1:精密称取肝素钠350重量份，氯化钠为100重量份，备用；S2:在容器中加入处方全量50% -60%的注射用水，水温控制在45-50°C，开启磁 力搅拌器，将SI步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率25-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氮气；S3:用lmol/L氢氧化钠或3mol/L盐酸调节药液PH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率25-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氮气；检测溶液pH值，再用lmol/L氢氧化钠或3mol/L盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8 ；S4:采用0.22 μ m的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后，先将安瓿瓶或管制瓶灭菌干燥后，向安瓿瓶或管制瓶中充入氮气，然后再将药液灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
[0085]实施例25:
[0086]一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为25重量份，氯化钠为80重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
[0087]实施例26:
[0088]一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为350重量份，氯化钠为100重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
[0089]实施例27:
[0090]一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为50重量份，氯化钠为85重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
[0091]实施例28:
[0092]一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为100重量份，氯化钠为90重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
[0093]实施例29:
[0094]一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为150重量份，氯化钠为80重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
[0095]实施例30:
[0096]一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为200重量份，氯化钠为90重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
[0097]实施例31:
[0098]一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为200重量份，氯化钠为80重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
[0099]实施例32:
[0100]一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为300重量份，氯化钠为95重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
[0101]下面通过具体的 药学试验来验证本发明的有益效果:
[0102]一、不同参数条件的对比试验
[0103]1.实验材料和方法
[0104]本发明肝素钠注射液参照实施例24所述的步骤及方法制备成6250IU/mL的肝素钠注射液。酸度计:PHS-3C，郑州宝晶电子科技有限公司；WD-A药物稳定性检查仪，天津市药典标准试剂厂。用酸度计测定pH值，按照罗富成(罗富成，魏永成，谢吉光，等.双波长分光光度法测定肝素钠的效价[J].天然产物研究与开发，1992，4(I):37-42)报道的分光光度法测定肝素钠的效价。
[0105]2.实验分组
[0106]本发明的具体方法参见实施例24，实验A组的各个步骤均按实施例24的步骤；实验B组将S2步骤的注射用水采用常温，按照常规工艺进行搅拌，在搅拌过程中充入氮气，其余步骤同实验A组；实验C组在搅拌过程中按常规方式搅拌，并不充入氮气，其余步骤同实验A组；实验D组在灌装时采用常规方法灌装，无需向安瓿瓶内充入氮气，其余步骤同实验A组，分别制备4种规格为6250IU/mL的肝素钠注射液。共分为四个组进行对照实验，观察6个月的活性变化情况，结果见表1。
[0107]表1不同参数条件对肝素钠注射液活性成分变化
[0108]