一种粘膜粘附性聚合物眼用药物的缓释剂的制作方法【【[0002]葡萄膜炎是一类眼内炎症性疾病的总称，包括发生于葡萄膜、视网膜、视网膜血管及玻璃体的炎症，是世界范围内的常见致盲眼病。多数葡萄膜炎是由免疫机制所引起的，其治疗主要是使用免疫抑制剂，如糖皮质激素。但免疫抑制剂多为全身用药，可导致多种副作用，一些药物还有肝毒性、肾毒性和胃肠道反应。[0003]角膜移植术后约30%发生移植排斥反应，是角膜移植手术失败的主要原因。激素治疗、环孢素治疗都有一定效果，但常常不能完全控制病情的发展，并引起全身和眼局部的多种不良反应。因此，研究与开发新一代高效安全免疫抑制剂已成为抑制高危角膜移植免疫排斥反应，提高手术成功率的重要方向。[0004]而将免疫抑制剂制成眼局部用药即眼用药物，可以使病变部位达到足够的药物浓度以更好地发挥疗效，并且与全身给药相比，局部给药可以保持较低的血药浓度，从而降低全身毒副作用的发生；因此，眼用药物越来越受到关注，且所开发出的眼用药物种类也愈来愈多，但大多数眼用药物中的药效原料即活性组分通常都不太稳定，且容易降解，溶解性也相对较差，从而导致药效不太理解。[0005]例如:申请号为201210188186.9名称为“一种缓释型西罗莫司眼用制剂”、及申请号为201210188187.3名称为“一种缓释型西罗莫司眼用制剂”的中国专利均是基于西罗莫司在应用于器官移植患者中显著的免疫抑制作用，其使用白芨或白芨多糖胶作为缓释剂来制备西罗莫司滴眼液或眼药膏，应用于治疗葡萄膜炎，虽有一定疗效，但其药效很不理想，而且西罗莫司不太稳定，容易降解，溶解性也比较差，同时还有较多的不良反应。[0006]因此，研究出能够解决上述问题，使粘膜粘附性聚合物眼用药物的稳定性良好、以确保较为理想的药效的物质或方法是从业人员所迫切期望地。【
[0007]本发明所要解决的技术问题在于提供一种粘膜粘附性聚合物眼用药物的缓释剂，该缓释剂能够将水和活性组分即药效原料包埋在其中，形成了稳定的水性凝胶状眼用药物，从而使眼用药物具有较为理想的药效。
[0008]本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的:一种粘膜粘附性聚合物眼用药物的缓释剂，其由白芨多糖胶、羟丙基-β -环糊精、及聚卡波菲组成，且该缓冲剂的各组分与眼用药物的药效原料存在配比关系，所述配比关系按重量份表示为:眼用药物的药效原料1份、白芨多糖胶0.5~5.0份、羟丙基-β -环糊精I~10份、聚卡波菲0.5~5.0份。
[0009] 进一步地，所述配比关系按重量份表示为:眼用药物的药效原料1份、白芨多糖胶
1.0~3.0份、羟丙基-β -环糊精3~7份、聚卡波菲0.7~2.0份。[0010]进一步地，所述配比关系按重量份表示为:眼用药物的药效原料1份、白芨多糖胶
2.0份、羟丙基-β -环糊精5份、聚卡波菲1.0份。
[0011]进一步地，所述眼用药物的药效原料为西罗莫司。
[0012]本发明一种粘膜粘附性聚合物眼用药物的缓释剂的有益效果在于:该缓释剂能够将水和活性组分即药效原料包埋在其中，形成了稳定的水性凝胶状眼用药物，从而解决了活性组分在单纯水溶液中溶解性和稳定性差的问题，保证了眼用药物较为理想的药效；另外，该缓释剂能够使治疗水平的活性组分在眼表滞留时间延长，显著减少给药次数，有助于增加患者的依从性和治疗成功率。
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[0013]本发明一种粘膜粘附性聚合物眼用药物的缓释剂，其由白芨多糖胶、羟丙基-β -环糊精、及聚卡波菲组成，且该缓冲剂的各组分与眼用药物的药效原料存在配比关系，所述配比关系按重量份表示为:眼用药物的药效原料1份、白芨多糖胶0.5~5.0份、羟丙基-β -环糊精I~10份、聚卡波菲0.5~5.0份。
[0014]缓冲剂的各组分与眼用药物的药效原料的配比关系可以选择较优地，例如:配比关系按重量份表示为:眼用药物的药效原料1份、白芨多糖胶1.0~3.0份、羟丙基-β -环糊精3~7份、聚卡波菲0.7~2.0份；配比关系按重量份表示为:眼用药物的药效原料I份、白芨多糖胶2.0份、羟丙基-β -环糊精5份、聚卡波菲1.0份。 [0015]其中，白友多糖胶是由中药材白友[Bletillastriata(Thunb.)Reichb.f.]提取的，是白芨的有效成分。白芨作为一种传统中药材，有收敛、止血、清热利湿、消肿生肌的功效。其提取物白芨多糖胶具有相同的药性，将其用于制备西罗莫司滴眼液，有助于增强西罗莫司的免疫抑制效果和眼组织穿透性。
[0016]本发明中白芨多糖胶可用市售品，也可用醇-水提取方法获得:先将白芨原料采用80%乙醇流提取5h，药渣回收乙醇后用废水提取3次，提取液减压浓缩后进行醇沉回收多糖。粗白芨多糖胶纯度一般低于80%，色泽略黄，且带有药味，作为药用还需要精制；一般采用乙醇多次沉淀、乙醚和丙酮类有机溶剂洗涤等措施提高其纯度。乙醇沉淀结合溶剂洗涤可使白芨多糖胶纯度达到90%~95% ;进一步提高纯度可应用层析技术、酶法精制或特殊化学处理手段来实现。
[0017]轻丙基-β-环糊精，英文名:Hydroxypropyl_ β-Cyclodextrin,简称:HP_i3-CD,β-环糊精由7个葡萄糖单元构成，每个葡萄糖残基的2_，3_，6-位羟基中的氢原子可被羟丙基取代。2-羟丙基-β-环糊精主要为2-位羟基氢原子被取代的产物。
[0018]聚卡波菲是丙烯酸与丁二烯乙二醇相交联的聚合物，其中Noveon AA-1是聚卡波菲酸的形式，Noveon CA-1和Noveon CA-2是其中和后的钙盐形式。巯基化聚卡波菲(PCP-Cys)是一种最近报道的聚卡波菲衍生物，是用NaOH中和后的Noveon AA-1在1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(DEAC)的活化下，加入半胱氨酸(Cys)，使聚卡波菲的羧基部分与Cys的氨基部分发生共价结合而形成；聚卡波菲因其优良性质可作为凝胶基质、生物粘附材料、缓控释骨架材料，用于眼部药物传递系统具有刺激性小，在角膜表面滞留时间长，提高药物的生物利用度等特点，可作为凝胶剂和乳剂的基质。
[0019]此外，粘膜粘附性聚合物眼用药物繁多，以下以西罗莫司(即雷帕霉素，是由潮链霉菌素(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环内酯类抗生素)为药效原料制成的眼用药物为例进行相关的阐述说明。
[0020]实施例1-3制备缓释型西罗莫司滴眼液
[0021]各实施例所用原料组分和用量如下表1:
[0022]表1实施例1-3缓释型西罗莫司滴眼液的原料组分和用量