专利名称：使用pi3k抑制剂治疗肝脏障碍的制作方法磷脂酰肌醇的各种磷酸化形式是许多细胞功能的关键调节剂，包括细胞的初级代谢、生长和增殖、分化、细胞迁移、免疫应答和细胞凋亡。因为它们牵涉胞调节的许多方面，当候选药物抑制磷脂酰肌醇在其各种磷酸化形式之间的转化时，不一定能预测所述药物可能具有什么作用。例如，图I阐述了磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(ΡΙ-4，5-Ρ2，在本文中还称为ΡΙΡ2)和磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸(ΡΙ-3，4，5-Ρ3，在本文中还称为ΡΙΡ3)所起的一些已知的作用。ΡΙΡ3激活众多受体，其中的一些涉及细胞生长、复制和死亡(细胞凋亡)。近来已报道肿瘤抑制基因Pten在许多人癌症中突变，且在近一半的肝细胞性肝癌患者中其表达在减少或缺失。Pten的主要底物是ΡΙΡ3，将其脱去磷酸形成ΡΙΡ2。其与肝癌的密切关系尤其表明Pten对维持内稳态及在肝脏中预防肿瘤形成特别重要。还已证明肝细胞特异性Pten缺陷导致脂肪肝炎和肝癌。Y. Horie,等人，J. Clin. Investigation,113(12)，1774-83(2004)。Horie推断PI3K通路的受控制的阻断可能对易患NASH、肝硬化或肝癌的患者的治疗有益。近来还已经报道LY294002能抑制通过肝细胞暴露于产生活性氧的条件下而诱导的脂肪变性(脂肪累积)，LY294002是磷酸化PIP2以形成PIP3的激酶的抑制剂。R. Kohli，等人，J. Biol. Chem. 282，21327-36 (July 2007)。Kohli 证实 LY294002在饮食诱导P85表达和脂肪变性的模型系统中阻止脂肪变性发展，这证明了 PI3K的抑制剂能阻断脂肪变性的发展。在发达国家，由于高热量饮食和高肥胖率肝脏障碍日益普遍。这些都是可发展为肝硬化的脂肪肝病症的风险因素。NASH(非酒精性脂肪肝炎)是一种此类病症其在1980被首次发现，但现在是公认影响数百万美国人的病症。Kohli等人。据信有3千万美国人具有非酒精性脂肪性肝病(FALD)，且据信其中约30%具有NASH。所以需要治疗与过度的脂肪堆积相关的肝脏障碍。本发明提供了用于预防和/或治疗此类病症的化合物和方法。
本发明提供了可用于治疗肝脏障碍、尤其是其中Ptenis低表达或突变的肝脏障碍的化合物。能依据本发明预防和/或治疗的病症包括例如，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏脂肪变性、肝硬化、肝炎、肝腺瘤、胰岛素超敏反应(insulin hypersensitivity)和肝癌诸如肝细胞性肝癌、肝细胞腺瘤和肝细胞癌。本发明还提供了鉴别最可能对这些治疗有响应的患者的方法。在一个方面中本发明提供了治疗具有肝脏障碍的个体的方法，所述方法包括向个体施用有效量的抑制PI3K的化合物。本文描述了用于这些方法的适合的化合物。PI3K以异源二聚体存在，由pllO单位和p85单位组成，存在几种PI3K的亚型(包含不同的PllO和/或p85亚单位)。具体而言，有四种已知的pllO亚单位，称为pllO α、pllO β、pi 10 Y和pllO δ。这些亚单位的组织分布不同，pi 10 α广泛存在；pi 10 β主要存在于某些组织如脑和肝中；且？110 6主要存在于脾和造血组织中。在存在超过一种所述亚型的组织中，可能需要选择性抑制一种特定的亚型以达到需要的疗效，或者可能需要抑制这些亚型中的两种或全部。已知抑制所有亚型的化合物为且称之为全-ΡΙ3Κ抑制剂；选择性抑制所述亚型中的一种或两种的化合物在某些障碍特别有用，且在并非目标组织的组织中提供了降低不想要的副作用的可能性。本文描述的方法因而优选地使用选择性ΡΙ3Κ抑制剂，诸如相比其他亚型对ΡΙ3Κβ或ΡΙ3Κδ或者对这两种 亚型更具活性的抑制剂。在一个方面中，ΡΙ3Κ的抑制剂是抑制ΡΙ3Κ的一个亚型比抑制ΡΙ3Κ的另一个亚型更有效的选择性抑制剂。对于治疗肝脏障碍，本发明的一些实施方案使用至少对ΡΙ3Κβ有效的ΡΙ3Κ抑制剂；在一些实施方案中所述抑制剂相对于ΡΙ3ΚΥ和/或ΡΙ3Κα而言选择性抑制ΡΙ3Κβ。在某些实施方案实施方案中，所述抑制剂针对ΡΙ3Κβ的IC-50小于约ΙΟΟηΜ、且优选小于约60nM。通过使PIP3和PIP2恢复正常的“平衡”，本文所述的方法和化合物能用于对抗Pten活性不足的作用。在一个实施方案中，能通过评价个体中PIP2水平,或者通过对相似的个体评价PIP2与PIP3的比率并调节本发明化合物的剂量以得到正常范围内的比率，而监控本发明的方法。在一个方面中，所述PI3K抑制剂是是被取代的嘧啶适合的化合物在WO2007/12175 ；W0 2007/042810 ；W0 2007/132171 ；W0 2007/129161 ；W0 2006/046031 ;和 WO2009/070524中述及。优选地，所述嘧啶化合物显示针对PI3K β的IC-50小于约ΙΟΟηΜ、且优选小于约60nM。在另一个方面中，所述PI3K抑制剂是喹唑啉酮化合物，诸如在US专利编号6，518，277或6，667，300中公开的那些，所述专利被引入本文以参考它们的特定喹唑啉酮化合物及其制备此类化合物的方法的公开内容。优选地，所述喹唑啉酮化合物显示针对ΡΙ3Κβ的IC-50小于约ΙΟΟηΜ、且优选小于约60ηΜ。在一个方面中，ΡΙ3Κ抑制剂是式(I)化合物本发明提供了通过施用抑制PD K同种型、特别是δ同种型的化合物来治疗某些肝脏障碍的方法。还提供了可用于这些方法的具体化合物和鉴别特别适合接受这些治疗的个体的方法。