专利名称：治疗与蛋白激酶ck2活性有关的疾病的方法蛋白激酶CK2(以前称作酪蛋白激酶II，在本文中称作“CK2”)是一种普遍存在的且高度保守的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。全酶通常作为四聚体复合物存在，所述四聚体复合物由2个催化(α和/或α ‘)亚基和2个调节(β)亚基组成。CK2具有许多生理学靶物，并参与一系列复杂的细胞功能，包括细胞生存的维持。正常细胞中的CK2水平受到严格调节，且长期以来被认为在细胞生长和增殖中起作用。在PCT/US2007/077464、PCT/ US2008/074820和PCT/US2009/035609中，描述了可用于治疗某些类型的癌症的CK2的抑制剂。CK2的普遍性和重要性表明，它在进化尺度(evolutionary scale)上是古老的酶，它的序列的进化分析也如此表明；它的长寿可以解释为什么它在如此众多的生化过程中已经变得重要，和为什么来自宿主的CK2甚至已经被传染性病原体(例如，病毒、原生动物)采纳(co-opt)为它们的存活和生命周期生化系统的不可或缺的部分。这些相同的特征解释了为什么认为CK2的抑制剂可用于本文讨论的多种医学治疗中。因为它对于许多生物学过程起决定作用，如Guerra & Issinger, Curr. Med. Chem.，2008，15 :1870-1886所总结的，CK2的抑制剂，包括本文所述的化合物，可用于治疗多种疾病和疾病。癌细胞显示出CK2的升高，而最近的证据表明，通过保护调节蛋白免于胱天蛋白酶(caspase)-介导的降解，CK2有效地抑制细胞中的细胞凋亡。CK2的抗细胞凋亡功能可能促成它的参与转化和肿瘤发生的能力。具体地，已经显示，CK2与急性和慢性髓性白血病、 淋巴瘤和多发性骨髓瘤有关。另外，在结肠、直肠和乳腺的实体瘤、肺和头颈的鳞状细胞癌 (SCCHN)、肺、结肠、直肠、肾、乳腺和前列腺的腺癌中，已经观察到增强的CK2活性。据报道，小分子对CK2的抑制会诱导胰腺癌细胞和肝细胞癌细胞01叩62、《印3、彻1^癌细胞系)的细胞凋亡；且CK2抑制剂会急剧敏化RMS(横纹肌肉瘤)肿瘤朝向TRAIL诱导的细胞凋亡。 因而，CK2抑制剂本身，或与TRAIL或TRAIL受体的配体组合，可用于治疗RMS，即在儿童中最常见的软组织肉瘤。另外，已经发现，升高的CK2与瘤形成的进攻性高度相关，使用本发明的CK2抑制剂的治疗因而会减少良性病变向恶性病变发展的趋势，或减少恶性病变转移的趋势。不同于其它激酶和信号传递途径(其中突变经常与造成调节控制丧失的结构变化有关)，增加的CK2活性水平似乎通常由该活性蛋白的上调或过表达造成，而不是由影响活化水平的变化造成。Guerra和Issinger假设这可能是由于通过聚集的调节，因为活性水平与mRNA水平没有良好的关联性。已经在许多癌症中显示了过度的CK2活性，包括SCCHN 肿瘤、肺肿瘤、乳腺肿瘤和其它肿瘤。出处同上。显示结肠直肠癌中的升高的CK2活性与增加的恶性程度相关联。已经报道，CK2的异常表达和活性会促进乳腺癌细胞中NF-K B的细胞核水平的增加。在原始细胞危象期间， 在具有急性髓细胞性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML)的患者中，CK2活性显著增加，表明CK2的抑制剂在这些病症中会是特别有效的。已经显示多发性骨髓瘤细胞存活依赖于CK2的高活性，且CK2的抑制剂对多发性骨髓瘤(MM)细胞是细胞毒性的。类似地， CK2抑制剂会抑制鼠pl90淋巴瘤细胞的生长。已经报道，它与Bcr/Abl的相互作用在表达 Bcr/Abl的细胞的增殖中起重要作用，指示CK2的抑制剂可能用于治疗Bcr/Abl-阳性的白血病。已经显示，CK2的抑制剂抑制小鼠中皮肤乳头状瘤、前列腺和乳腺癌异种移植物的进展，并延长表达前列腺-启动子的转基因小鼠的存活。出处同上。最近已经综述了 CK2在多种非癌疾病过程中的作用。参见Guerra &Issinger, Curr. Med. Chem.，2008，15 :1870_1886。越来越多的证据表明，CK2涉及中枢神经系统的危险疾病，包括，例如，阿尔茨海默氏病、帕金森病和罕见的神经变性疾病诸如Guam-Parkinson 痴呆、染色体18缺失综合征、进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)、库夫斯病(Kuf，s disease)或皮克病(Pick，s disease)。有人提出，选择性的CK2-介导的tau 蛋白的磷酸化可能涉及阿尔茨海默氏病的进行性神经变性。另外，最近的研究表明，CK2在记忆缺陷和脑缺血中起作用，后一种作用显然由CK2对PUK存活途径的调节作用来介导。还已经显示，CK2涉及炎性疾病和自身免疫病的调节，所述炎性疾病例如急性或慢性炎性疼痛、肾小球肾炎，所述自身免疫病包括例如多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和青少年关节炎。它正调节5-羟色胺5-HT3受体通道的功能，活化2型血红素氧化酶，并增强神经元一氧化氮合酶的活性。据报道，当在疼痛试验之前施用至脊髓组织时，选择性的CK2抑制剂强烈减少小鼠的疼痛响应。它磷酸化来自类风湿性关节炎(RA)患者的滑液的分泌型IIA磷脂酶A2，并调节DEK(—种细胞核DNA-结合蛋白)的分泌，所述 DEK是在青少年关节炎患者的滑液中发现的一种促炎分子。因而，预期CK2的抑制会控制炎症性病理学(诸如这里所述的那些)的进展，且已经显示，本文公开的抑制剂在动物模型中有效地治疗疼痛。还已经显示，蛋白激酶CK2在血管系统的疾病中起作用，所述疾病例如，动脉粥样硬化、层流剪切应力(laminar shear stress)和缺氧。还已经显示，CK2在骨骼肌和骨组织的疾病中起作用，所述疾病诸如心肌细胞肥厚、受损的胰岛素信号传递和骨组织矿化作用。在一项研究中，CK2的抑制剂有效地减慢生长因子在培养的细胞中诱导的血管发生。此外， 在视网膜病变模型中，与奥曲肽(octreotide)(—种生长激素抑制素类似物)相组合的CK2 抑制剂会减少新生血管丛(neovascular tuft)；因而，本文所述的CK2抑制剂可以与生长激素抑制素类似物相组合有效地治疗视网膜病变。还已经显示，CK2会磷酸化GSK、肌钙蛋白和肌球蛋白轻链；因而，它在骨骼肌和骨组织生理学中是作用的，且与影响肌肉组织的疾病相关。有证据表明，CK2也涉及原生动物寄生物的发育和生命周期调节，例如，小泰勒虫(theileria parva)、克鲁其Jf锥虫(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、家妮匍滴虫(Herpetomonas muse arum muscarum)、恶性疱原虫(Plasmodium falciparum)、布鲁斯维虫(Trypanosoma brucei)、鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)禾口曼森血吸虫(Schistosoma mansoni)。许多研究已经证实了 CK2在原生动物寄生物的细胞运动性(这是侵入宿主细胞所必需的)的调节中的作用。已经显示，在被杜氏利什曼原虫、家蝇匐滴虫、恶性疟原虫、布鲁斯锥虫、鼠弓形虫和曼森血吸虫感染的宿主中，发生CK2的活化或CK2的过度活性。实际上，已经显示，CK2的抑制会阻断克鲁斯锥虫的感染。还已经显示，CK2会与病毒蛋白相互作用和/或磷酸化病毒蛋白，所述病毒蛋白与人免疫缺陷病毒1型(Hiv-I)、人乳头瘤病毒(HPV)和单纯疱疹病毒以及其它病毒类型(例如，Epstein-Baar病毒、人巨细胞病毒、丙肝病毒和乙肝病毒、Borna病病毒、腺病毒、柯萨奇病毒(coxsackievirus)、冠状病毒、流感和水痘带状疱疹病毒)有关。CK2在体外和在体内磷酸化和活化HIV-I逆转录酶和蛋白酶，并促进猿-人免疫缺陷病毒(SHIV，HIV的一种模型)的致病性。CK2也磷酸化HIV-2Nef，而它磷酸化Vpu蛋白，导致循环的⑶4+T-细胞快速损失。CK2的抑制剂因而能够减少HIV感染模型的致病作用。CK2也磷酸化单纯疱疹病毒和许多其它病毒中的许多蛋白，且有证据表明，病毒已经采用CK2作为它们必需的生命周期蛋白的磷酸化酶。例如，已经报道，当E7(在被HPV感染的细胞中上调的一种病毒癌蛋白)功能是最佳的时，即，当它刺激细胞周期从Gl期进展至S期时，CK2会磷酸化E7上调。HPV引起许多疾病，包括宫颈癌。认为病毒癌蛋白E6和E7主要负责在HPV感染的细胞中诱导转化表型。因而，通过阻断E7的磷酸化，CK2可以有效地减少HPV感染的致病作用。还已经证实，CK2起昼夜节律钟的温度补偿的关键调节剂的作用。通过控制表达， 显示了 CK2的水平通过时钟蛋白FREQUENCY(FRQ)的磷酸化来决定补偿形式，发现该蛋白质在CK2亚效等位基因中受损。相反，涉及时钟功能的其它激酶和磷酸酶在温度补偿中不起可察觉的作用。参见 Mehra 等人，Cell，2009，137 (4) =749-60 CK2的不寻常之处在于它影响的生物学过程的多样性，且它也在其它方面不同于大多数激酶它是组成性活性的，它可以使用ATP或GTP，且它在大多数肿瘤和快速增殖的组织中升高。它也具有不常见的结构特征，所述结构特征可以将它与大多数激酶区分开，而且，使它的抑制剂能够对CK2是高度特异性的，而许多激酶抑制剂会影响多种激酶，增加脱靶效应(off-target effect)的可能性，或受试者个体之间的差异性。出于所有这些原因， CK2是药物开发的特别令人感兴趣的靶物，本发明提供了高度有效的CK2抑制剂，其可用于治疗多种由过度的、异常的或不希望的CK2活性水平介导或与之相关的不同疾病和病症
本发明部分地提供了具有某些生物学活性的化合物，所述生物学活性包括、但不限于抑制细胞增殖、抑制血管发生和调节蛋白激酶活性。这些分子调节酪蛋白激酶 2(CK2)活性，并从而影响生物学功能，所述生物学功能包括、但不限于例如，抑制Y磷酸盐从ATP向蛋白或肽底物转移、抑制血管发生、抑制细胞增殖和诱导细胞的细胞凋亡。本发明也部分地提供了制备新颖的化合物及其类似物的方法，和使用这些化合物的方法。也提供了药物组合物，其包含上述分子和药学上可接受的赋形剂或稀释剂，和使用这样的化合物和组合物的方法。本发明也提供了组合物，其包含与其它物质(包括其它治疗剂)相组合的上述分子。在一个方面，本发明提供了用于治疗或改善除了实体瘤以外与不希望的蛋白激酶 CK2活性有关的疾病或其中CK2的抑制具有治疗益处的病症的方法，所述方法包括给需要这种治疗或改善的受试者施用治疗有效量的式I化合物本发明提供了用于治疗或改善与不希望的蛋白激酶CK2活性有关的障碍的方法，其中使用式(I)的化合物和这些化合物的药物组合物，式I，所述化合物是有效的、选择性的CK2抑制剂，其中Z5、R6B、R6D、R8、n、R9和p如在说明书中进一步描述地定义。