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作为pi3-激酶抑制剂用于治疗癌症的硫杂-三氮杂-环戊二烯并薁制作方法

  • 专利名称
    作为pi3-激酶抑制剂用于治疗癌症的硫杂-三氮杂-环戊二烯并薁制作方法
  • 发明者
    D·麦康奈尔, L·范德维恩, M·英帕格纳蒂洛, S·施奈德, T·旺伯格
  • 公开日
    2012年5月16日
  • 申请日期
    2010年4月21日
  • 优先权日
    2009年4月22日
  • 申请人
    贝林格尔.英格海姆国际有限公司
  • 文档编号
    A61K31/4439GK102459282SQ201080028130
  • 关键字
  • 权利要求
    1.通式⑴的化合物,2.权利要求1的化合物,其中所述化合物对应于通式(IA)3.权利要求1或2的化合物,其中R3选自以下的基团咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基7恶唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基,其任选被一个或多个R6取代4.权利要求1或2的化合物,其中R3为任选被一个或多个R6取代的吡啶基5.权利要求1至4中任一项的化合物,其中R1选自-NHIT、-NHC(0) R -NHC (0) ORc、-NHC (0) NRcRc 和-NHC (0) N (Rg) ORc6.权利要求1至5中任一项的化合物,其中R2选自Cp6烷基、Cp6烯基、Cp6炔基、C3_1(1 环烷基、C6_10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基,任选被一个或多个R5取代7.权利要求1的化合物,其中X为未取代的C3亚烷基链8.权利要求1至4、6或7中任一项的化合物,其中R1选自下列基团9.权利要求1至5、7或8中任一项的化合物,其中R2选自下列基团10.权利要求1、2或5至9中任一项的化合物,其中R3选自下列基团11.化合物,其选自以下N-[3- (6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-异丙基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-乙基-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-l,4,5,6-四氢_9_硫杂-1,2,7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N- [1- (2-甲氧基-乙基)-3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1, 2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-异丙基-3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7-H 氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7-H 氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[1-异丙基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7-H 氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-2-甲氧基-乙酰胺N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1_邻甲苯基-1,4,5,6-四氢_9_硫杂-1,2,7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-3-甲氧基-丙酰胺N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1_邻甲苯基-1,4,5,6-四氢_9_硫杂-1,2,7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-2-甲氧基-乙酰胺3-甲氧基-N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1,4,5,6_四氢_9_硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-丙酰胺2-甲氧基-N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1_邻甲苯基-1,4,5,6-四氢_9_硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1_邻甲苯基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂_1,2,7_三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺^[1-(2-氟-苯基)-3-(1!1-咪唑-4-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(1H-咪唑-4-基)-1_邻甲苯基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-(2-乙基-苯基)-3-(1Η-咪唑-4-基)-1,4,5,6_ 四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-(l-环丙基-哌啶-4-基)-3-(6_甲基-吡啶-3-基)-1,4,5,6_四氢_9_硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(2-甲基-IH-咪唑-4-基)-1_邻甲苯基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-异丁基-3-(2-甲基-IH-咪唑-4-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1_苯基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂_1,2,7_三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1-丙基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1-异丙基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-3-甲氧基-丙酰胺N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1_异丙基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-4- 二甲基氨基-丁酰胺N- [1- (2-甲基-吡啶-3-基)-3- (6-甲基-吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1, 2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N- [3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1, 2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N- [3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1- (2-甲基-吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺1-甲基-3- [3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1, 2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-脲1-甲基-3-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1_ (2-甲基-吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-脲1-[1-异丙基-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-3-甲基-脲N-[1- (2-氟-苯基)-3- (6-甲基-吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7-H 氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-(2-氯-苯基)-3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺3- [3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (1-环丙基-哌啶-4-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-1,1-二甲基-脲[3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-氨基甲酸甲酯N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1_邻甲苯基-1,4,5,6-四氢_9_硫杂-1,2,7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (2-氟-苯基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7-H 氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (2-溴-苯基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7-H 氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (2-氯-苯基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7-H 氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1-(四氢-吡喃-3-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1, 2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1_异丙基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-苯基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7~三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1_ (3-甲基-吡啶-4-基)-1,4,5,6-四氢_9_硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-(2-氟-苯基)-3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1_ (2-吗啉-4-基-乙基)-1,4,5,6-四氢_9_硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(四氢-吡喃-3-基)-1,4,5,6_四氢_9_硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N- [3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1- (3-甲基-吡啶-4-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-异丁基-3- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1_苯基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[l-(2-乙基-苯基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢_9_硫杂-1, 2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺3-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1-苯基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-1,1_ 二甲基-脲2-氨基-N- [3- (6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1, 2,7-三氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (2-氟-苯基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7-H 氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-3-甲氧基-丙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (2-氟-苯基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7-H 氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-4- 二甲基氨基_ 丁酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (2-氟-苯基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7-H 氮杂_环戊二烯并[e]奧-8-基]-2- 二甲基氨基_乙酰胺N-[3- (6-氨基-吡啶-3-基)-1- (2-氟-苯基)-1,4,5,6-四氢-9-硫杂-1,2, 7-H 氮杂-环戊二烯并[e]奧-8-基]-2-甲氧基-乙酰胺12.权利要求1至11中任一项的化合物或其药理学有效的盐,其作为药物13.权利要求1至11中任一项的化合物或其药理学有效的盐,其用于制备具有抗增殖活性的药物14.药物制剂,其包含作为活性物质的一个或多个权利要求1至11中任一项的通式 (1)的化合物或其药理学有效的盐,任选与常规的赋形剂和/或载体组合15.权利要求1至11中任一项的通式(1)的化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、 感染、炎症和自身免疫性疾病的药物中的用途16.药物制剂,其包含权利要求1至11中任一项的通式(1)的化合物以及至少一种不同于式(1)的其他细胞抑制或细胞毒活性物质,任选以互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式,以及任选其药学可接受的盐
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专利名称:作为pi3-激酶抑制剂用于治疗癌症的硫杂-三氮杂-环戊二烯并薁的制作方法作为P13-激酶抑制剂用于治疗癌症的硫杂-三氮杂-环戊二烯并蓖本发明涉及新的通式(1)的硫杂-三氮杂-环戊二烯并奧(cyclopentazulene)本发明涉及通式(1)的化合物,其中R1至R3和X如权利要求1中所定义,所述化合物适于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病;以及涉及所述化合物在制备具有上述性质的药物中的用途。
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