专利名称：药物输送用医疗器具的制作方法近年来，为了改善产生在血管、胆管、气管、食道及尿道等生物体内的管腔中的狭窄部，进行利用球囊导管(Balloon catheter)或者支架(stent)扩张狭窄部而使狭窄部开放的、被称作经皮血管成形术(Percutaneous Transluminal Angioplasty :PTA)的治疗。 特别地，在对产生在心脏的冠状动脉处的狭窄部或者阻塞部进行治疗的情况下，确立了被1 ]Jicj^^T^ (Percutaneous Transluminal coronary Angioplasty :PTCA) 者经皮冠状动脉介人术(Percutaneous Transluminal coronary Intervention :PCI)白勺治疗方法。在PCI的初期，只利用球囊导管实施治疗(普通球囊血管成形术，Plain Old Balloon Angioplasty :Ρ0ΒΑ)，但是POBA由于其治疗机制为使血管产生龟裂而扩张，因而是较多地发生冠状动脉夹层(coronary artery dissection)或回缩(recoil)、且急性冠状动脉闭塞(acute coronary occlusion)或再狭窄频发的不可靠的治疗方法。特别地，再狭窄为40% 50%的高发率。对于上述问题，临床使用被称作支架的空心管状的医疗器具。 虽然成功地通过将支架留置在血管内来抑制急性冠状动脉闭塞，但是可以确认到20% 30%的比例发生再狭窄，再狭窄的问题依然为较大课题。改变上述状况的是药物洗脱性支架(Drug Eluting Stent :DES)。该药物洗脱性支架是在支架中承载有免疫抑制剂、抗癌剂等药物且在管腔内的狭窄部或者阻塞部中局部地缓释药物的装置。利用DES使再狭窄率显著地减少到10%以下。然而，DES产生了新的问题，即，在留置DES经过一年以上后发生迟发性的支架血栓症，从而DES成为热门话题(参照非专利文献1)。其原因之一在于，支架所承载的药物除了抑制平滑肌细胞的增殖之外还阻碍包含内皮细胞的新生内膜的形成。此外，对作为药物载体的聚合物的过敏性、支架贴壁不全(incomplete stent apposition)等也被认为是重要的原因(参照非专利文献2)。即，根本性问题在于，由于在DES中所使用的支架、药物及聚合物长时间残存在生物体内，因而在较长期间内对血管施加持续的刺激。迟发性支架血栓症一旦发病就会导致死亡或者以高频率引发心肌梗塞而屡屡步入病危转换期，因而用于解决该迟发性支架血栓症的对策成为重要的课题。以降低迟发性支架血栓症的风险为目的，在临床上进行抗血小板药的长期给药，也进行装置的改良。例如，可以举出为了降低对聚合物的过敏性而使用生物降解性聚合物作为药物载体的方法 (参照专利文献1 (US-A-5464650、EP-A1-0623354))、通过不使用聚合物而研究支架表面形状来控制药物的洗脱性的方法等(参照专利文献2(US-Al-2002/098278、EP-A1-1330273、 W0-A1-03/026718)) ο另一方面，尝试使被认为是导致迟发性支架血栓症的根本原因的支架、聚合物等留置物不残存在生物体内而仅利用球囊导管进行药物输送来抑制再狭窄的划时代的研究。例如，使用在球囊表面上涂布有由作为抗癌剂的紫杉醇和作为造影剂的碘普罗胺形成的组合物的球囊导管(药物洗脱型球囊)，在球囊扩张时的短时间内使药物转移到狭窄部的血管壁上的方法(参照专利文献3(EP-Al-0499747、W0-A2-02/076509)及专利文献 4 (US-Al-2006/020243,EP-Al-1539266,W0-Al-04/028582)) 实际上，上述方法对于支架内再狭窄的治疗显示出非常良好的临床结果(参照非专利文献3及非专利文献4)。现有技术文献专利文献1 日本专利第3673973号说明书专利文献2 日本特表2004-522559号公报专利文献3 日本特表2004-5M346号公报专利文献4 日本特表2005-538812号公报非专利文献非专利文献1 =McFadden EP, Lancet, 2004 ；364 :1519-1521非专利文献2 Joner M, J.Am. Coll. Cardiol.，2006 ；48 :193-202非专利文献3 =Scheller B, New Engl. J. Med.，2006 Nov 16 ；355 (20) :2113-2124非专利文献4:T印e G, New Engl. J. Med. ,2008 Feb 14 ；358 (7) :689-699
发明要解决的问题然而，在专利文献3及专利文献4以及非专利文献3及非专利文献4所记载的技术中，与药物共同使用的造影剂具有带来呼吸困难、突发性血压降低、心脏骤停以及意识丧失等严重的副作用的危险性。此外，造影剂具有水溶性，因此产生了如下问题，即，涂布在球囊表面上的药物与造影剂一并溶解到血液中的可能性较高，且不能将药物有效地输送到病变部。本发明是鉴于上述的以往技术所具有的课题而做成的，其目的在于提供一种安全性较高且药物转移性较高的药物输送用医疗器具。用于解决问题的方案本发明人等鉴于上述的课题反复进行了专心研究。结果发现，通过在药物中添加以分子级别分散在药物中且能够形成固体分散体的磷脂，从而改善药物的溶解性，将药物有效地转移到管腔壁组织内。而且，本发明人等专心探索由药物和磷脂形成的固体分散体， 结果发现了安全性极高且虽然具有水不溶性或者水难溶性的性质但被水润湿后能够显现湿润性的固体分散体，从而完成本发明。本发明是利用下述⑴ (11)达成的。(1) 一种药物输送用医疗器具，其中，该药物输送用医疗器具在与生物体内的管腔壁组织相接触的表面的至少一部分上设有包含药物及磷脂的药物释放层，所述药物与所述磷脂形成了固体分散体。(2)根据上述(1)所述的药物输送用医疗器具，其中，所述固体分散体为固溶体。(3)根据上述(1)或(2)所述的药物输送用医疗器具，其中，所述磷脂为单分子化合物。(4)根据上述⑴ (3)中任一项所述的药物输送用医疗器具，其中，所述磷脂为选自由磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇多磷酸、鞘磷脂、心磷脂、它们的部分加氢物、及它们的完全加氢物组成的组中的至少1种。(5)根据上述⑴ ⑷中任一项所述的药物输送用医疗器具，其中，所述磷脂为磷脂酰胆碱或磷脂酰胆碱的完全加氢物。(6)根据上述(1) (5)中任一项所述的药物输送用医疗器具，其中，所述药物为水不溶性或者水难溶性。(7)根据上述⑴或(6)任一项中所述的药物输送用医疗器具，其中，所述药物为选自由抗癌剂、免疫抑制剂、抗生素、抗风湿药、抗血栓药、HMG-CoA还原酶抑制剂、胰岛素增敏剂、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗高血脂药、整连蛋白抑制剂、抗过敏剂、抗氧化剂、GP IIb/ IIIa拮抗剂、类视黄醇、类黄酮、类胡罗卜素、脂质改善剂、DNA合成抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗血小板药、消炎药、生物体来源材料、干扰素、及一氧化氮产生促进物质组成的组中的至少1种。(8)根据上述⑴ (7)中任一项所述的药物输送用医疗器具，其中，所述药物为紫杉醇。(9)根据上述⑴ ⑶中任一项所述的药物输送用医疗器具，其中，所述药物输送用医疗器具能够从生物体内撤去。(10)根据上述⑴ (9)中任一项所述的药物输送用医疗器具，其中，所述药物输送用医疗器具为球囊导管。(11) 一种药物输送用医疗器具的制造方法，其中，通过在涂布由药物及磷脂溶解于有机溶剂而形成的溶液后使有机溶剂干燥，从而在与生物体内的管腔壁组织相接触的表面的至少一部分上形成药物释放层。发明的效果具有药物释放层的本发明的药物输送用医疗器具含有以低分子化合物的形式存在的磷脂，该磷脂可以以分子水平与药物分散而形成固体分散体，因而安全性高且可以改善生物体内的管腔壁组织中的药物的溶解性，能够使药物有效地转移到管腔壁组织内。图1是对由实施例1获得的固溶体进行差示扫描热分析而获得的图表。图2是对由比较例1获得的混合物进行差示扫描热分析而获得的图表。图3是对由比较例2获得的混合物进行差示扫描热分析而获得的图表。图4是对由比较例3获得的固溶体进行差示扫描热分析而获得的图表。图5是对由比较例4获得的紫杉醇单质进行差示扫描热分析而获得的图表。图6是表示作为药物输送用医疗器具的一例的球囊导管的一形态的侧视图。图7是剖切图6的球囊导管的局部、省略基部轴18的一部分并放大表示主要构成构件的外观图。图8是沿图7的B-B线剖切的球囊的放大横剖面图。
图9是对由实施例13获得的固溶体进行差示扫描热分析而获得的图表。图10是对由实施例14获得的固溶体进行差示扫描热分析而获得的图表。图11是对由比较例12获得的固溶体进行差示扫描热分析而获得的图表。图12是对由比较例13获得的固溶体进行差示扫描热分析而获得的图表。附图标记说明1 球囊导管2 深度标记3、6 导丝4 导丝开口部5造影标记7 套节8基部轴9 中间部分10前端轴11内管轴12增强体部13前端尖部21 球囊22药物释放层23球囊膜24 管腔

蛭素等。作为上述HMG-CoA还原酶抑制剂，例如可以举出西立伐他汀、西立伐他汀钠、阿托伐他汀、阿托伐他汀钙、罗苏伐他汀、罗苏伐他汀钙、匹伐他汀、匹伐他汀钙、氟伐他汀、氟伐他汀钠、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀钠等。作为上述胰岛素增敏剂，例如可以举出曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等噻唑烷衍生物。作为上述ACE抑制剂，例如可以举出喹那普利、培哚普利、群多普利、西拉普利、 替莫普利、地拉普利、马来酸依那普利、赖诺普利、卡托普利等。作为上述钙拮抗剂，例如可以举出硝苯地平(Nifedipine)、尼伐地平、地尔硫卓、贝尼地平、尼索地平等。作为上述抗高血脂药，例如可以举出苯扎贝特、非诺贝特、依泽替米贝、托彻普、 帕替麦布、K-604、英普他派(implitapide)、普罗布考等。作为上述整连蛋白抑制剂，例如可以举出AJM300等。作为上述抗过敏剂，例如可以举出曲尼司特等。作为上述抗氧化剂，例如可以举出α-生育酚、儿茶素、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚等。作为上述GP Ilb/IIIa拮抗剂，例如可以举出阿昔单抗。作为上述类视黄醇，例如可以举出维A酸等。作为上述类黄酮，例如可以举出表没食子儿茶素、花青素、原花青素等。作为上述类胡罗卜素，例如可以举出β_胡萝卜素、菌脂色素等。作为上述脂质改善剂，例如可以举出廿碳五烯酸。作为上述DNA合成抑制剂，例如可以举出5_FU。作为上述酪氨酸激酶抑制剂，例如可以举出染料木黄酮、酪氨酸磷酸化抑制剂 (Tyrphostin)、癌基因抑活药(erbstatin)、十字孢碱等。作为上述抗血小板药，例如可以举出噻氯匹定、西洛他唑、氯吡格雷等。作为上述消炎药，例如可以举出地塞米松、泼尼松龙等类固醇。作为上述生物体来源材料，例如可以举出EGF(表皮生长因子，印idermal growth factor)、VEGF(血管内皮生长因子，vascular endothelial growth factor)、HGF(肝细胞生长因子，h印atocyte growth factor)、PDGF(血小板源性生长因子，platelet derived growth factor)、BFGF(碱性成纤维细胞生长因子，basic fibroblast growth factor)等。作为上述干扰素，例如可以举出干扰素-Y la。作为上述一氧化氮产生促进物质，例如可以举出L_精氨酸。这些药物中，从一般可用于狭窄治疗用途、且在短时间内有效转移到细胞内的观点考虑，更优选紫杉醇、多烯紫杉醇、西罗莫司、依维莫司、阿托伐他汀、辛伐他汀，特别优选紫杉醇。MM对本发明所使用的磷脂并不进行特别限制，从与药物形成固体分散体且高效地向细胞内转移的观点出发，优选单分子化合物。更具体来说，优选磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇多磷酸、鞘磷脂、心磷脂、它们的部分加氢物、及它们的完全加氢物组成的组中的至少1种。在上述物质中，更优选磷脂酰胆碱或者磷脂酰胆碱的完全加氢物。从在水中的难溶性及湿润性的观点出发，上述磷脂酰胆碱更优选具有碳原子数为 8 20的脂肪族酰基的物质。作为该脂肪族酰基的具体的例子，例如可以举出辛酰基、壬二酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基等。上述磷脂与上述药物的质量比优选为10质量％ 200质量％。在磷脂的质量比不足10质量％的情况下，存在药物及磷脂不形成固体分散体的情况。另一方面，在磷脂的质量比超出200质量％的情况下，磷脂的量增多而必然加厚药物释放层的壁厚，因此，存在使支架朝向体内的插入性、通过病变部的通过性降低的情况。
从使药物以及磷脂能够形成作为固体分散体的更优选的一实施方式的固溶体的观点出发，上述磷脂相对于上述药物的质量比更优选为30质量％ 180质量％，进一步优选为50质量％ 150质量％。此外，固溶体是指为了使整个体系达到化学及物理意义上的均一及均质，使一种成分以分子水平分散到其它成分的全体中而成的固体分散体的一种形态。若药物及磷脂形成固溶体，则能够更显著地获得本发明的效果，故优选。由药物及磷脂形成固体分散体的状态，能够利用粉末X射线衍射(PXRD)、示差扫描热分析(DSC)或者固体状态核磁共振(NMR)等进行观察。特别地，在形成固溶体的情况下，在DSC中药物的熔解峰消失。对固体分散体的制造方法并不进行特别限制，例如在甲醇、乙醇、氯仿、四氢呋喃、己烷或者环己烷等有机溶剂中，制备成浓度(药物和磷脂的总浓度)优选为0. 001质量％ 20质量％、更优选为0. 1质量％ 10质量％的溶液。之后，通过对溶液所用的有机溶剂进行真空干燥或者加热干燥，从而能够获得固体分散体。此外，以提高磷脂的湿润速度为目的，也可以将由药物及磷脂形成的固体分散体制成发泡体。对使固体分散体制成发泡体的方法并不进行特别限制，例如举出将包含药物及磷脂的溶液涂敷到医疗器具上之后，利用液氮等使溶液所用的溶剂冻结干燥的方法等。药物释放层药物释放层包含由上述药物及磷脂形成的固体分散体，根据需要包含稳定剂、抗氧化剂、赋形剂等药品添加剂。该药物释放层不一定需要覆盖构成医疗器具的构件的整个表面，只要覆盖构成医疗器具的构件的至少一部分表面即可。在不显著损害朝向病变部的递送性(传递性)、对血管壁的刺激性等医疗器具的性能的范围内，并且在充分发挥由药物的释放而产生的效果的范围内，设定药物释放层的厚度。上述药物释放层的厚度优选为0. Iym 200 μπι，更优选为Iym 100 μπι，进一步优选为10 μ m 50 μ m。若药物释放层的厚度处于上述的范围内，则在使药物输送用医疗器具与生物体管腔相接触时释放药物的效果优异，不使药物输送用医疗器具自身的外径变大，减少在向病变部递送上述药物输送用医疗器具时造成阻碍的担忧，不刺激血管壁而抑制并防止再狭窄。对药物释放层的形成方法并不进行特别限制，例如举出使用微量注射泵、微量分配器(Microdispensers)、喷墨式打印器、喷雾器等在医疗器具的表面上涂布包含有药物及磷脂的溶液，之后对溶液所用的有机溶剂进行真空干燥或者加热干燥的方法。若采用这样的方法，则能够由药物及磷脂形成固体分散体，并且能够在医疗用具的与生物体内的管腔壁组织相接触的表面的至少一部分上形成药物释放层，从而制造本发明的药物输送用医疗用具。也可以以提高包含有由药物及磷脂形成的固体分散体的药物释放层与后述的球囊等基材的表面的黏着性为目的，在基材表面上预先涂敷黏着剂、粘合剂等，在其之上涂敷包含有药物及磷脂的溶液，从而形成药物释放层。此外，也可以预先涂敷侧链具有磷脂的聚合物。侧链具有磷脂的聚合物是适用于与基材的黏着性及与由药物及磷脂形成的固体分散体的亲和性两者的黏合剂。药物输送用医疗器具对本发明的药物输送用医疗器具并不进行特别地限制，优选具有空心结构且在插
9入到体内的规定位置时进行扩张的空心扩张体。更具体来说，例如优选举出球囊导管、支架、圈套器钢丝(snare wire)、血栓去除用网篮等。以下，对作为本发明的药物输送用医疗器具的一例的球囊导管进行详细说明，当然并不将本发明的药物输送用医疗器具限定为该球囊导管。球囊导管图6是表示本发明的作为药物输送用医疗器具的一例的球囊导管的一个形态的侧视图，图7是剖切图6的球囊导管的局部、省略基部轴8的一部分、并放大表示主要构成构件的外观图。图8是沿图7的B-B线剖切得到的球囊的放大横剖面图。通常，将球囊导管大致区分为快速交换型和整体交换(Over The Wire)型两类，在图6及图7中记载有作为球囊导管的一例的快速交换型的球囊导管。此外，当然本发明能够使用任一类型的球囊导管。以下对球囊导管的各构成要素进行更详细的说明。图6及图7所示的球囊导管1是所谓的快速交换型的导管，其沿导丝3、6插入到血管内。从基端侧起，球囊导管1由套节7、基部轴8、中间部分9、前端轴10、球囊21及内管轴11构成。在上述基端侧的套节7上以能够连接压送泵之类的压力施加装置的方式形成鲁尔接头(Luer Taper) 0在套节7上以能够连通流体的方式接合有由金属或者一部分树脂等刚度较高的材料构成的基部轴8。在基部轴8上设有深度标记2 (marker)，该深度标记2 能够在血管成形术中容易地确认球囊导管1插入到指引导管(未图示)的深度。基部轴8 的前端部形成增强体部12，在从增强体部到未加工部的一部分上设有膨胀开口部。膨胀开口部用于使基部轴8的内部和外部之间以能够连通的方式连通流体，自套节7压入的流体从基部轴8的内部通过膨胀开口部向外部(中间部分9的管腔内)流出。此外，也可以采用不设有上述膨胀开口部，使流体以从增强体部的基端部流到前端部的方式通过增强体部的内部而流出到外部(前端轴10的管腔内)的结构。在基部轴8的前端侧以能够连通流体的方式设有中间部分9。在中间部分9的前端侧以能够连通流体的方式设有由树脂等材质构成的刚性较低的前端轴10。在前端轴10 的前端侧以能够连通流体的方式设有球囊21的基端部。内管轴11呈同轴状贯穿前端轴10及球囊21的内部。内管轴11的前端部成为前端尖部(tip) 13，前侧尖部13是自球囊21的前端延长而形成的，前端尖部13与球囊21的前端侧在保持液密性的状态下相接合。另一方面，内管轴11的基端延长到设在从中间部分 9到前端轴10的一部分上的导丝开口部4处，使该内管轴11与该导丝开口部4在保持液密性的状态下相接合。图6所示的导丝3、6以前端尖部13的前端开口为入口、以导丝开口部 4为出口穿通到内管轴11内。在球囊21的内部的内管轴11周围处设有造影标记5。球囊21在不扩张的状态下处于折叠在内管轴11的外周的状态。在球囊21扩张的状态下，中央部形成大致圆筒状而能够易于扩张血管的狭窄部。此外，球囊21的中央部不需要形成完全的圆筒状，也可以为多棱柱状。此外，造影标记5是为了在血管成形术中容易地在X射线透视下使球囊21向狭窄部位的定位而设定的。虽然图6或者图7所示的球囊导管是具有前端轴10和内管轴11的双重管构造， 但是本发明并不限定于该构造，也可以使用代替内管轴而具有实心棒状支承构件的球囊导管。此外，本发明的球囊优选由膜厚大约5 μ m 50 μ m左右的筒状的球囊膜23构成，通过作为形成在内管轴的外侧与前端轴的内侧之间的空间的管腔24(参照图8)，将压力流体导入到球囊内或者从球囊内导出，使球囊扩张或者收缩。此外，本发明的球囊导管的球囊的截面具有图8所示的空心结构，其为以下结构以环绕内管轴11的方式与上述内管轴11同轴地具有球囊膜23，此外，在球囊膜23的表面上覆盖包含有由药物及磷脂形成的固体分散体的药物释放层22。作为构成上述球囊的球囊膜的材质，优选可以扩张血管的狭窄部这样具有一定程度的可塑性的材质。例如可以使用聚烯烃(例如，聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、离聚物等)、聚烯烃的交联体、聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯等)、聚酯弹性体、聚氯乙烯、聚氨酯、聚氨酯弹性体、聚苯硫醚、聚酰胺、聚酰胺弹性体、氟树脂等高分子材料、硅橡胶、乳胶橡胶等。另外，也可以使用将这些高分子材料适当层叠而成的层叠薄膜。可以为将利用双轴拉伸吹塑成形法等形成的球囊21安装在前端轴10 的前端侧的结构，也可以通过对前端轴10的前端部分实施拉伸吹塑成形等而一体地形成球囊21。上述球囊21在扩张时的圆筒部分的外径优选为1. Omm 10mm，更优选为1. Omm 5. Omm,长度优选为5mm 50mm，更优选为IOmm 40mm，整体的长度优选为IOmm 70mm，更优选为15mm 60mm。对球囊导管的制造方法并不进行特别限制，能够使用以往公知的方法。具体来说， 例如举出将用于形成球囊膜的模具浸入到成形溶液中，在模具的外周面上形成树脂膜，使该膜干燥后进行脱模的方法(浸渍成形法)；或者通过对型坯进行吹塑成形从而成形球囊膜的方法(吹塑成形法)等。实施例使用下述的实施例及比较例，进一步详细说明本发明的效果。但是，本发明的技术范围并不限定于下述的实施例。实施例1、比较例1 比较例4为了进行固体分散体的筛选(screening)，制备各种化合物和紫杉醇的混合物，进行示差扫描热分析(DSC)测定。在表1所示的组合中，将紫杉醇(SIGMA社制)和各种化合物分别溶解到丙酮或者乙醇0. 5mL中(实施例1、比较例1 比较例3)。此外，作为比较例4，将不添加化合物的紫杉醇单质IOmg溶解到丙酮0. 5mL中。对于制备成的各种溶液，利用真空干燥使丙酮或乙醇完全干燥，从而获得各种混合物的干燥物。将干燥物放入到DSC测定用铝盘中，使用DSC装置(PerkinElmer社制， Diamond DSC)，在氮气环境下，以10°C /分钟的升温速度进行DSC测定。其结果表示在下述表1中。表

本发明提供一种安全性较高且药物转移性较高的药物输送用医疗器具。本发明提供药物输送用医疗器具及其制造方法，上述药物输送用医疗器具在与生物体内的管腔壁组织相接触的表面的至少一部分上设有包含药物及磷脂的药物释放层，上述药物和上述磷脂形成了固体分散体。