专利名称：治疗妇科炎症的妇炎净膜及其制备方法妇科杂症是日常生活中的常见病、多发病，具有发病率高、危害性大，除了给患者带来难言之隐的痛苦外，严重者还会影响女性生殖系统，造成终身无法挽回的损失。阴道炎是由不同病因引起的妇女多种阴道粘膜炎性疾病的总称，一般是妇科常见的多发性感染疾病。主要是由于妇女阴道防御功能低下时，受到病原微生物入侵所引起。引发阴道炎常见的病原微生物主要有细菌、病毒、原虫、霉菌、念珠菌、衣原体等(如阴道滴虫、白色阴道假丝酵母和阴道嗜血杆菌)。其主要分为细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、念球菌性阴道炎、阴道正常菌群失调所引起的非特异性阴道炎等。其症状表现为患部特异瘙痒、白带增多、有异味、灼痛等；若不及时治疗，病原微生物进一步侵入感染，引发附件、子宫、盆腔等多种妇科并发感染，后果不堪设想。现有的妇炎消栓剂对妇科炎症的疗效明显，但其生物利用度差，需要在腔道内融散才能释放药力。而结合现代先进制药技术的中药膜剂具有速效、高效、体积小、安全性高、稳定性好等特点，携带使用极为方便。
本发明的目的在于提供一种治疗妇科炎症的妇炎净膜及其制备方法，本发明在现有妇炎消栓剂的基础上，将其改剂为水溶性片状薄膜，以高分子聚合物PVA作为基本骨架，对药物有较大的包容性，与阴道分泌物有很好的相溶性，使膜剂溶解迅速，释药迅速，并在妇女阴道壁形成高浓度的含药层，达到快速杀灭病原微生物、发挥洁阴止痒、消炎杀菌、消除异味的作用；本膜剂还能稳定妇女阴道酸碱平衡，对阴道起到康复保健作用。本发明是这样构成的它是用苦参190～210g、蛇床子190～210g、千里光170～190g、聚乙烯醇PVA17-88 450～470g、甘油190～210g、山梨酸0.5～4g、聚山梨脂-80 15～25g、替硝唑25～35g、乳酸35～45g和纯化水3800ml制成的。具体地说，它是用苦参200g、蛇床子200g、千里光180g、聚乙烯醇PVA17-88 460g、甘油200g、山梨酸2g、聚山梨脂-80 20g、替硝唑30g、乳酸40g和纯化水3800ml制成的。妇炎净膜的制备方法为苦参、蛇床子、千里光经净选处理；蛇床子用6倍量70％乙醇常温浸泡48小时后回流提取3次，第一次回流提取2小时，第二、三次分别回流提取1.5小时；合并三次提取液，滤过，滤液备用；苦参和千里光加水煎煮三次，第一次加8倍量的水煎煮2小时，第二、三次加6倍量的水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.20的清膏，加95％乙醇使含醇量达70％，再与蛇床子的醇提液合并，充分搅匀，静置醇沉48小时以上，用150目钢丝筛网滤过，回收乙醇并浓缩至60℃相对密度为1.40的稠膏，备用；另取聚乙烯醇PVA17-88，加3000ml纯化水，静置放置12-24小时发涨软化，于80-90℃水浴中加热搅拌溶解成均匀胶浆；再用800ml纯化水加热溶解替硝唑、山梨酸、乳酸后与上述热胶浆混匀；加甘油、聚山梨脂-80，混合均匀，加入上述中药提取稠膏，搅匀制成均匀药膜胶浆，然后在90-95℃下高温灭菌30分钟，放置一定时间除气泡，50℃-60℃涂膜，40℃-60℃逐渐升温干燥，分剂量切膜，紫外灯灭菌，包装，即得。滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、急慢性宫颈炎，属中医“带下病”、“阴痒”等范畴，为妇科常见病证。多因正气虚弱，邪毒乘虚内侵，湿浊下注，蓄积下焦，损伤任带二脉，致秽液下流；或因忽视卫生感染病虫，虫蚀阴中，而致阴痒不适、等诸证。《妇人秘科》云“带下之病，妇女多有之。赤者属热，兼虚兼火治之。”《医宗金鉴妇科心法要决》“妇人阴痒，多因湿热生虫，甚则肢体倦怠，小便淋漓……”故外治宜清热解毒，燥湿杀虫，祛风止痒。
本发明中苦参苦、寒，清热燥湿，祛风杀虫；蛇床子辛、苦、温，散寒祛风，燥湿杀虫；更配千里光助苦参、蛇床子燥湿杀虫止痒，又具有清热解毒之效。方中西药组分替硝唑为硝基咪唑类抗原虫、抗厌氧菌药，抗菌作用优于甲硝唑，且副作用低，是目前治疗厌氧菌感染的最有效药物之一。加入中药提取物中，发挥中西药双重作用。该制剂从药剂学角度分析，以PVA、聚山梨酯、甘油等为辅料制成外用膜剂，阴道给药，可使药直达病所，共同发挥清热解毒，燥湿杀虫，祛风止痒的功效。用于带下病(滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、急慢性宫颈炎)等，药效迅速而持久。
与现有技术相比，本发明制剂能有效地止痛止痒，抑制黏液分泌，促进组织再生等，疗效确切、无毒副作用；以水溶性高分子聚合物PVA作为基本骨架，对药物有较大的包容性，与阴道分泌物有很好的相溶性，使膜剂溶解迅速，释药迅速，并在妇女阴道壁形成高浓度的含药层，达到快速杀灭病原微生物、发挥洁阴止痒、消炎杀菌、消除异味的作用；还能稳定妇女阴道酸碱平衡，对阴道起到康复保健作用，恢复阴道正常生理状态；质量稳定，对阴道黏膜无毒、无刺激性，安全可靠，无耐药性；体积小，重量轻，携带使用极为方便。
为了确保本发明制剂的效果，申请人进行了以下试验研究一、制备工艺研究
1.本发明中药材提取，根据所用各中药材所含有效成分的特点，采用水提和醇浸泡后回流提取两种工艺，苦参、千里光里的苦参素等用水提取法，而蛇床子中的蛇床子素用70％乙醇浸泡后热回流提取，使所用中药材有效成分能充分提取出来。确定了水提和醇浸泡后热回流提取次数及时间，确定了醇沉浓度、时间及流浸膏密度等制备工艺参数；其中醇沉后的醇液要用150目钢丝筛网滤过，否则最后所得流浸膏中夹杂有较粗的颗粒，直接影响药膜的柔软度和光滑度。
2.本发明采用传统中药膜剂配方，以聚乙烯醇(PVA17-88)作成膜材料，甘油作增塑和保湿剂，山梨酸作防腐剂，山梨脂-80作增溶剂；通过实验研究确定了配方比例和生产工艺参数；在研制和试制过程中用乳酸与替硝唑结合，增大了替硝唑在膜剂中的溶解性，解决了替硝唑在制膜过程中容易结晶析出的问题，制成的药膜表面完整光洁，色泽均匀，厚度一致，无明显气泡，无发霉，变质现象，而且水溶性极好。
3.本发明采用水浸渍工艺，有利于成分的浸出和缩短浸渍时间；中药提取浸膏、替硝唑、甘油、山梨酸、聚山梨脂-80、乳酸、水溶性高分子化合物(PVA)，经独特的均浆流延膜制剂工艺，加工而成的水溶性片状薄膜，既保留其有效成分又不浪费药材。采用此制备工艺，经长期的生产试验证明，适应工业化大生产，生产稳定，质量可控。由于替硝唑的水溶性不好，在膜制备过程中易结晶析出，影响制剂外观质量，在研制过程中用乳酸可增加替硝唑的水溶性，抑制替硝唑的结晶析出。
二、初步稳定性考察从2003年11月份开始，按照中试规模依照固定的制备工艺生产的三批本发明制剂，依照自拟质量标准草案的指标和方法进行考察，结果表明本发明在室温自然条件下质量稳定。
三、药理毒理研究大鼠皮肤一次给药急性毒性试验，大鼠皮肤给药亚急性毒性试验，家兔一次给药皮肤刺激试验，多次给药对破损皮肤的刺激性试验，豚鼠皮肤过敏试验，结果均表明妇炎净膜采用皮肤给药途径、所用剂量、所用疗程时，毒性小，无刺激，非致敏，安全范围大。
大鼠长期毒性试验妇炎净膜高剂量(相当于临床成人日用量的200倍)、中剂量(相当于临床成人日用量的195倍)、低剂量(相当于临床成人日用量的100倍)连续4周皮肤给药，动物的一般状况、体重、食量、血液学指标未见异常；停药2周的上述观测亦未见异常。给药组试验结果与赋形剂组比较，均无显著性差异。动物长期毒性试验表明，妇炎净膜临床采用皮肤给药途径、所用剂量、所用疗程时，毒性小，安全范围大。据此试验结果可以看出本发明不存在毒理学意义，从而为临床验证提供了用药安全性依据。
四、药效学研究1、抗损伤试验结果表明，妇炎净膜明显提高软组织损伤处愈合分值，明显减轻动物损伤处组织瘀血、水肿以及肌纤维的变性及坏死。
2、镇痛试验小鼠扭体法镇痛试验，小鼠甲醛法镇痛试验。试验结果均有明显镇痛作用。
3、抗炎试验抗小鼠耳部肿胀试验，抗大鼠角叉菜胶性足肿试验，抗大鼠芽肿试验。试验结果妇炎净膜对炎症均有明显的抑制作用。
4、抗小鼠腹腔毛细管通透性试验结果显示，妇炎净膜可减少小鼠腹腔的光密度，对小鼠腹腔毛细管通透性有明显的降低作用。
5、活血实验结果表明，妇炎净膜可降低大鼠的全血粘度RBC压积和RBC电泳指数，对大鼠血瘀症血液流变学有改善作用。
结论妇炎净膜有抗损伤、抗炎、镇痛及活血作用。从而为确定本发明的功能、主治及临床运用范围，提供了实验依据。
总之，通过对本发明的主要研究结果，本发明制剂使用安全，疗效确切，质量可控，每个生产环节严格按照操作SOP进行，从而达到了过程可控、均匀、稳定的目的。

苦参200g、蛇床子200g、千里光180g、聚乙烯醇PVA17-88460g、甘油200g、山梨酸2g、聚山梨脂-8020g、替硝唑30g、乳酸40g、纯化水3800ml苦参、蛇床子、千里光经净选处理；蛇床子用6倍量70％乙醇常温浸泡48小时后回流提取3次，第一次回流提取2小时，第二、三次分别回流提取1.5小时；合并三次提取液，滤过，滤液备用；苦参和千里光加水煎煮三次，第一次加8倍量的水煎煮2小时，第二、三次加6倍量的水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20(60℃)的清膏，加95％乙醇使含醇量达70％，再与蛇床子的醇提液合并，充分搅匀，静置醇沉48小时以上，用150目钢丝筛网滤过，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.40(60℃)的稠膏，备用；另取聚乙烯醇(PVA17-88)，加总水量3/4(3000ml)纯化水，静置放置12-24小时发涨软化，于80-90℃水浴中加热搅拌溶解成均匀胶浆，再用总水量1/4(800ml)纯化水加热溶解替硝唑、山梨酸、乳酸后与上述热胶浆混匀；加甘油、聚山梨脂-80，混合均匀，加入上述中药提取稠膏(d＝1.4)，搅匀制成均匀药膜胶浆，然后在90-95℃下高温灭菌30分钟，放置一定时间除气泡，50℃-60℃涂膜，40℃-60℃逐渐升温干燥，分剂量切膜，紫外灯灭菌，包装，制成2000片，即得。


本发明提供了一种治疗妇科炎症的妇炎净膜及其制备方法，它是用苦参、蛇床子、千里光、聚乙烯醇PVA17－88、甘油、山梨酸、聚山梨脂－80、替硝唑、乳酸和纯化水制成的。与现有技术相比，本发明制剂疗效确切、无毒副作用；溶解、释药迅速，可形成高浓度的含药层，达到快速杀灭病原微生物的作用；还能稳定妇女阴道酸碱平衡，对阴道起到康复保健作用；质量稳定，对阴道黏膜无毒、无刺激性，安全可靠，无耐药性；体积小，重量轻，携带使用极为方便。