N-[(2-氮杂-二环[2.1.1]己-1-基)-芳基-)甲基]-杂苯甲酰胺的衍生物，它们的制备和它

A-K.马夫劳德, G.埃斯坦尼-鲍托

2012年2月15日

2010年3月15日

2009年3月16日

赛诺菲

A61K31/4439GK102356074SQ201080012145

氮杂 二环

1.通式⑴化合物2.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于 R表示氢原子、苯甲基或烯丙基；R1^Het和&如权利要求1中所定义， 其为碱形式或为与酸的加成盐形式3.权利要求1的通式(I)化合物，特征在于R1表示苯基或萘基，其任选被一个或多个彼此独立地选自卤素原子或(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷基的基团取代； R、Het和&如权利要求1所定义， 其为碱形式或为与酸的加成盐形式4.权利要求1的通式(I)化合物，特征在于 Het表示吲哚、噻吩或吡啶基团；R、R1和R2如权利要求1所定义， 其为碱形式或为与酸的加成盐形式5.权利要求1的通式(I)化合物，特征在于&表示一个或多个取代基，所述取代基选自氢原子、卤素原子或卤代(C1-C6)烷基、苯甲基或(C1-C6)烷基硫基；R、R1和Het如权利要求1所定义， 其为碱形式或为与酸的加成盐形式6.权利要求1的通式(I)化合物，特征在于 -R表示氢原子、苯甲基或烯丙基；-R1表示苯基或萘基，其任选被一个或多个彼此独立地选自以下的基团取代卤素原子或(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷基基团； -Het表示吲哚、噻吩或吡啶基团；- 表示一个或多个取代基，所述取代基选自氢原子、卤素原子或卤代(C1-C6)烷基、苯甲基或(C1-C6)烷基硫基；其为碱形式或为与酸的加成盐形式7.权利要求1或6的通式(I)化合物，特征在于 -R表示氢原子、苯甲基或烯丙基；-R1表示苯基或萘基，其任选被一个或多个彼此独立地选自以下的基团取代氟原子或甲基、甲氧基或三氟甲基；-Het表示吲哚、噻吩或吡啶基团；- 表示一个或多个取代基，所述取代基选自氢原子、溴或氯原子或三氟甲基、甲基硫基或苯甲基；其为碱形式或为与酸的加成盐形式8.权利要求1至7中任一项的化合物，特征在于所述化合物选自N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]_4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺；N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]_4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺； N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]_2，5-二氯噻吩-3-甲酰胺； (+)-N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]_4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺及其盐酸盐；(-)-N-[(2-氮杂二环[2. 1. 1]己-1-基)(苯基)甲基]_4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺及其盐酸盐；N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(4-氟苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；N-[(2-氮杂二环[2. 1. 1]己-1-基)(苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰胺； N-[(2-氮杂二环[2. 1. 1]己-1-基)(苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；N- [ (2-氮杂二环[2. 1. 1]己-1-基)(苯基)甲基]-1-苯甲基-IH-吲哚-4-甲酰胺； N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(萘-2-基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；N-[(2-氮杂二环[2. 1. 1]己-1-基)(萘-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰胺及其盐酸盐；N-[(2-氮杂二环[2. 1. 1]己-1-基)(3-甲氧基苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；N-[(2-氮杂二环[2. 1. 1]己-1-基)(3-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰胺及其盐酸盐；N-[(2-氮杂二环[2. 1. 1]己-1-基)(间甲苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰胺及其盐酸盐；N- [ (2-氮杂二环[2. 1. 1]己-1-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(间甲苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；(+)-N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2. 1. 1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺；(-)-N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2. 1. 1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺；N-[(2-苯甲基-2-氮杂二环[2. 1. 1]己-1-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；N-[(2-苯甲基-2-氮杂二环[2. 1. 1]己-1-基)(苯基)甲基]_2，5-二氯噻吩-3-甲酰胺及其盐酸盐；N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]_3，6-二氯吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；N-[(2-氮杂二环[2. 1. 1]己-1-基)(苯基)甲基]-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺9.制备权利要求1的通式(I)化合物的方法，特征在于通式(II)化合物与通式(III) 化合物反应，通式(II)化合物为10.式(II)化合物11.药物，特征在于其包含权利要求1至8中任一项的式(I)化合物或该化合物与可药用酸的加成盐12.药物组合物，特征在于其包含权利要求1至8中任一项的式(I)化合物或该化合物的可药用盐，还包含至少一种可药用赋形剂13.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备预期用于治疗与神经变性疾病或痴呆有关的认知和/或行为障碍的药物中的用途14.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备预期用于治疗精神病、精神分裂症 (缺陷型和产生型)或神经镇静药诱导的急性或慢性锥体束外综合征的药物中的用途15.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备预期用于治疗各种形式的焦虑症、 惊恐发作、恐怖症或强迫症的药物中的用途16.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备预期用于治疗各种形式的抑郁症， 包括精神病性抑郁症；治疗双相性精神障碍、躁狂症或心境障碍；或治疗 由于酒精滥用或戒断导致的障碍、性行为障碍、进食障碍或偏头痛的药物中的用途17.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备预期用于治疗疼痛的药物中的用途18.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备预期用于治疗睡眠障碍的药物中的用途19.权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗与神经变性疾病或痴呆有关的认知和/或行为障碍20.权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗精神病、精神分裂症(缺陷型和产生型)或神经镇静药诱导的急性或慢性锥体束外综合征21.权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗各种形式的焦虑症、惊恐发作、恐怖症或强迫症22.权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗各种形式的抑郁症，包括精神病性抑郁症；用于治疗双相性精神障碍、躁狂症或心境障碍；或用于治疗由于酒精滥用或戒断导致的障碍、性行为障碍、进食障碍或偏头痛23.权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗疼痛24.权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗睡眠障碍

本发明涉及N-[ (2-氮杂二环[2.2.1]己-1-基)(芳基)甲基]杂苯甲酰胺衍生物、它们的制备和它们在治疗或预防牵涉甘氨酸转运蛋白GlyTl的疾病中的治疗应用