专利名称：：盐酸西布曲明咀嚼片及其制备方法：肥胖是一种常见慢性疾患，其发病率呈逐年上升趋势。肥胖增加动脉粥样硬化、冠心病、高血压、糖尿病、痛风、脂肪肝等疾病的发病危险。肥胖症本身及与之密切并发的高血压、血脂紊乱、n型糖尿病、冠心病及部分肿瘤等已严重影响人们的生活质量并缩短寿命。目前公认体重降低5％-10％就能明显改善上述与肥胖症相关的危险因素，对经控制饮食和加强运动而体重减轻效果不够显著的患者需短期加用有效的药物。西布曲明于1997年11月获FDA批准，2000年被中国国家药监局批准为第一个减肥处方药。西布曲明主要的作用机制为抑制神经细胞对5-羟色胺、去甲肾上腺素的再摄取；可以下调β-肾上腺素受体结合能力及去甲肾上腺素受体刺激腺苷酸环化酶系统。这是一种双向作用模式，可以通过增加饱食感而减少进食量；同时通过诱导产热作用而增加能量消耗。其应用于不伴有其他疾病的单纯肥胖病人，每天给药10mg即可产生显著作用。在持续8-12周的临床研究中服用西布曲明10-20mg/d，患者体重大约减少5-7.5Kg。高血压肥胖者给予短期的西布曲明可以降低体重；西布曲明对于伴有II型糖尿病患者也有减重作用，但减重的数据不如单纯肥胖患者的试验数据大。西布曲明对血脂的影响尚没有严格的统计学数据，但结果表明，体重下降越多，血脂指标的改善越好。西布曲明是目前全球科技领先的具有独特双重作用机理的，是经历了时间考验的，被证明是收益大，风险小，安全有效的减肥药物，是目前治疗肥胖病的重要手段。在国内数家重点医院的临床研究证实，西布曲明在减重，改善高血脂症和高胰岛素血症的同时，亦可降低血浆内啡呔、血清瘦素和可溶性粘附分子水平。具有减肥效果确切，服用安全，反弹率低等优点。目前国内外市售的主要为盐酸西布曲明普通片剂、胶囊剂。而现有的普通片剂、胶囊剂具有下述的不足之处1、盐酸西布曲明普通片剂、胶囊剂中的药物在人体被吸收，需经崩解溶散过程，故吸收慢、起效慢。2、盐酸西布曲明普通片剂、胶囊剂服用时，需用水送服，故在无饮水供应及饮水有困难的场合服药有一定的困难。3、据估计，约有50％的人对吞服片剂或者胶囊有困难，同时普通片剂和胶囊剂服用后常引起肠胃不适感，影响了药物治疗的顺应性。故在医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求。咀嚼片作为一种新的剂型，它通过在口中咀嚼或吮吸而被慢慢服用，可以使其中的药物不用水而被口服，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，可用于吞服普通片剂有困难的病人，具有味甘甜且有香气、起效快、生物利用度高的优点。目前国内外市售的主要为盐酸西布曲明普通片剂、胶囊剂，还没有咀嚼片制剂出现，所以有必要设计一种药物顺应性好、生物利用度高、服用方便且口感好的盐酸西布曲明咀嚼片制剂。
本发明的目的是在于克服现有技术中盐酸西布曲明普通片剂、胶囊剂吞服不便、崩解慢、吸收慢、药物顺应性差、生物利用度低的缺点，提供一种药物顺应性好、无崩解过程、吸收快、生物利用度高、口感好的盐酸西布曲明咀嚼片及其制备方法。本发明采用的技术方案是一种盐酸西布曲明咀嚼片，由药物活性成分盐酸西布曲明与辅料组成，其中盐酸西布曲明与辅料的重量百分比为盐酸西布曲明0.1-20％、辅料80-99.9％。所述的辅料可以包含下述的任意一种、两种或两种以上填充剂、固体分散载体、矫味剂、润滑剂、粘合剂、食用色素等。盐酸西布曲明咀嚼片按重量百分比含有以下成份0.1-20％的主药盐酸西布曲明，20-99.9％的填充剂，0-70％的固体分散载体，0-30％的矫味剂，0-10％润滑剂，0-10％的粘合剂，0-10％食用色素。盐酸西布曲明一次服用剂量为几至十几毫克，故制成咀嚼片时需加入适量的填充剂。所述的填充剂可以选用乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、糊精、麦芽糖糊精、氧化镁、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、赤藓醇、淀粉、可压性淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素或其它适宜的填充剂。可以选用其中的一种或一种以上。其中优选乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇。所述的固体分散载体可以选用聚乙烯毗咯烷酮类、聚乙二醇类、环糊精类、表面活性剂类、脲类、有机酸类、糖类或其它适宜的固体分散载体，可以选用其中的一种或一种以上。盐酸西布曲明与载体的重量比为1∶5-1∶100。其中优选PEG4000、PEG6000。所述的矫味剂用来矫正主药或者辅料带来的不良口味，使咀嚼片具有宜人的口味，所述的矫味剂包括甜味剂、芳香剂、泡腾剂、调酸剂等。加入适量的甜味剂、芳香剂可以使制得的咀嚼片具有适宜的香甜味；加入适量的泡腾剂，可以使制得的咀嚼片颇具风味和富于情趣；加入适量的调酸剂，可以增加爽口的感觉。甜味剂可以选用甜蜜素、阿司帕坦、甘草甜素、糖精钠(钙)、甜菊素、蛋白糖、环己烷氨基磺酸(钠)或其它适宜的甜味剂，可以选用其中的一种或一种以上，其中优选阿司帕坦、甜菊素、甜蜜素；芳香剂可以选用香兰素、薄荷脑、各种香精、肉桂及各种果味料，所述的香精采用粉未香精为宜，优选香兰素、薄荷香精；泡腾剂可以选用枸椽酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、水溶性氨基酸、酸式盐类(枸橼酸二氢钾、酒石酸氢钾、富马酸钠等)或其它适宜的酸源，可以选用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甘氨酸碳酸钠或其它适宜的碱源，可以选用其中的一种或一种以上，酸源优选枸橼酸、酒石酸，碱源优选碳酸氢钠；酸剂可以选用泡腾剂酸源中所用的酸、维生素C或其它适宜的调酸剂，其中优选枸橼酸、维生素C。所述的润滑剂用来增加药物的流动性，减少药物与冲模之间的摩擦力，可以选用微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、氢氧化铝凝胶或其它适宜的润滑剂。可以选用其中的一种或一种以上。其中优选微粉硅胶、硬脂酸镁。所述粘合剂可以选用水、不同浓度的乙醇、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明胶、黄原胶、糖浆、淀粉浆或其它适宜的粘合剂，可以选用其中的一种或一种以上。其中优选乙醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。为了让咀嚼片的外观更漂亮，可在盐酸西布曲明咀嚼片的组份中加入适量的的食用色素，作为着色剂，用来改善本制剂的外观。盐酸西布曲明咀嚼片的制备方法可按常规的片剂制备方法制得，即将活性药物成分盐酸西布曲明与适量辅料混匀，采用粉未直接压片法制成咀嚼片或制粒后再压片。其中优选粉未直接压片法。制粒可采用湿法制粒、干法制粒、一步制粒或其它的制粒方法，优选以乙醇为粘合剂制粒。盐酸西布曲明咀嚼片中的活性成分盐酸西布曲明所占的比例小，为几毫克至十几毫克，故在制备过程，将盐酸西布曲明与其它辅料充分混匀是提高其含量均匀度的重要步骤，除可以采用常规的混合方法与器械外，还可以采用下述方法1、可先将盐酸西布曲明与部分辅料混匀，制粒后，再与其余辅料混匀，按常规方法制成咀嚼片；2、可先将盐酸西布曲明与固体分散体载体制成固体分散体粉未后，再与其余辅料混匀，按常规方法制成咀嚼片。所制得的盐酸西布曲明咀嚼片可以用适宜的材料包衣也可不包衣，优选包薄膜衣；所制得的盐酸西布曲明咀嚼片可以为普通片也可为异型片，优选制成异型片；所制得的盐酸西布曲明咀嚼片片重0.1-4g，优选0.2-3g。所述的盐酸西布曲明咀嚼片可按照以下处方制成盐酸西布曲明1-30g填充剂50-5000g矫味剂0.02-100g润滑剂0.1-100g粘合剂0-100g食用色素0-100g制成1000片，片重0.2-3g。上述盐酸西布曲明咀嚼片配比中优选的处方组方为盐酸西布曲明2-20g乳糖50-1500g可压性淀粉5-500g甘露醇7-700g甜菊素0.1-2g硬脂酸镁0.1-2g制成1000片，片重0.2-2.8g。上述盐酸西布曲明咀嚼片配比中更优选的组方为盐酸西布曲明5g乳糖150g可压性淀粉70g甘露醇75g甜菊素0.3g硬脂酸镁0.5g共制成1000片可由下述方法制得制法1(1)取盐酸西布曲明与上述辅料混匀；(2)直接压片。制法2(1)取盐酸西布曲明、填充剂、甜味剂混匀，制粒，干燥；(2)加入润滑剂，混匀，压片。制法3(1)取盐酸西布曲明、甜味剂、部分填充剂混匀，制粒，干燥；(2)与剩余的填充剂、润滑剂混匀，压片。干燥的温度在40-80℃为宜。如组方中加入了食用色素，则可在步骤(1)中加入；如组方中加入了粉未香精等矫臭剂，则可在压片前加入润滑剂的同时加入矫臭剂；所制得的片剂可以包衣也可不包衣。本发明所述的盐酸西布曲明咀嚼片及其制备方法的有益效果主要体现在1、可用于吞服普通片剂、胶囊剂有困难的病人，药物顺应性好；2、放入口中咀嚼或含化，能够溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度高；3、味道甘甜口感好，在进行的随机走访中，患者多表示更乐意接受咀嚼片；4、不需饮用水亦可服用，服用方便且便于携带，在外出、旅游等情况下更体现其优势所在5、可采用直接压片法制备，药物稳定性好，且生产工艺简单、成本低。具体实施例方式下述实施例用于进一步说明本发明，但并不由此限制本发明的范围。实施例11、组方盐酸西布曲明5g乳糖150g可压性淀粉70g甘露醇75g甜菊素0.3g硬脂酸镁0.5g共制成1000片2、制法取盐酸西布曲明与乳糖、可压性淀粉、甘露醇、甜菊素混匀，用5％PVP乙醇液制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片，包衣。盐酸西布曲明与上述辅料均过120目筛。混匀时，先采用等量递增法将物料基本混匀后，放入球磨机中充分混匀。制粒时还可采用50％的乙醇，干燥的温度控制在40-60℃。测定所制得片剂的含量均匀度，结果符合规定。实施例21、组方盐酸西布曲明5g乳糖165g可压性淀粉65g甘露醇60g柠檬酸3g甜菊素0.3g硬脂酸镁0.5g共制成1000片2、制法取盐酸西布曲明与乳糖、可压性淀粉、甘露醇、柠檬酸、甜菊素混匀，加入50％乙醇制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片。盐酸西布曲明与上述辅料均过120目筛。混匀时，先采用等量递增法将物料基本混匀后，放入球磨机中充分混匀。干燥的温度控制在40-60℃。测定所制得片剂的含量均匀度，结果符合规定。实施例31、组方盐酸西布曲明10g聚乙二醇600050g乳糖250g阿司帕坦10交联聚乙烯吡咯烷酮50g羧甲基淀粉钠40g微粉硅胶1g硬酯酸镁1g共制成1000片2、制法称取聚乙二醇6000加热熔融，加入盐酸西布曲明搅匀，将熔融物低温骤冷固化，粉碎，加入乳糖、阿司帕坦、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠制粒，加微粉硅胶、硬脂酸镁混匀压片。测定所制得片剂的含量均匀度，结果符合规定。实施例41、组方盐酸西布曲明10g乳糖350g甘露醇160g阿司帕坦1g硬脂酸镁1g薄荷香精1g叶绿色素1g共制成1000片2、制法取盐酸西布曲明与上述辅料混匀，直接压片。盐酸西布曲明与上述辅料均过120目筛。混匀时，先采用等量递增法将物料基本混匀后，放入球磨机中充分混匀。测定所制得片剂的含量均匀度，结果符合规定。实施例51、组方盐酸西布曲明5g乳糖300g预胶化淀粉100g甜蜜素3g甘草甜素1g微粉硅胶1g硬脂酸镁1g橘子香精2g共制成1000片2、制法取盐酸西布曲明与组方中三分之一量的乳糖混匀，用5％PVP乙醇液制粒，干燥，与剩余的乳糖、可压性淀粉、甜蜜素、甘草甜素、微粉硅胶、硬脂酸镁、橘子香精混匀，压片。盐酸西布曲明与上述辅料均过120目筛。混匀时，采用等量递增法。测定所制得片剂的含量均匀度，结果符合规定。实施例61、组方盐酸西布曲明10g乳糖150g可压性淀粉70g甘露醇70g甜菊素0.3g香兰素0.5g硬脂酸镁0.5g共制成1000片2、制法取盐酸西布曲明与乳糖、可压性淀粉、甘露醇、甜菊素混匀，用5％PVP乙醇液制粒，干燥，加入香兰素、硬脂酸镁，混匀，压片，包衣。盐酸西布曲明与上述辅料均过120目筛。混匀时，先采用等量递增法将物料基本混匀后，放入球磨机中充分混匀。制粒时还可采用50％的乙醇，干燥的温度控制在40-60℃。测定所制得片剂的含量均匀度，结果符合规定。实施例7盐酸西布曲明咀嚼片与普通片疗效比较单纯性肥胖患者32例，分成两组，每组16例。一组每天清晨口服10mg盐酸西布曲明片，另一组每天清晨口服10mg的盐酸西布曲明咀嚼片(本发明实施例1的盐酸西布曲明咀嚼片)。于0、4、8、12、16、20、24周随访作相关的体格检查。于第0、12、24周空腹抽血检查有关生化指标。减肥疗效按以下标准体重减轻大于或等于原体重的10％为显效，体重减轻占原体重的5％-9.9％为有效，体重减轻占原体重的5％以下为无效。从表1、表2的试验数据可见，盐酸西布曲明咀嚼片与盐酸西布曲明普通片均有明显的减肥效果，患者的三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白显著降低，高密度脂蛋白明显升高，脂肪率明显降低。盐酸西布曲明咀嚼片的显效率为44％，有效率为38％。盐酸西布曲明普通片的显效率为41％，有效率为36％。相比较之下，盐酸西布曲明咀嚼片有较高的显效率和有效率。表1服用盐酸西布曲明咀嚼片前后体重指标变化(X±s)<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="825">指标服药前服药12周服药24周体重(kg)74.2±10.667.4±13.966.2±12.5体重指数(kg/m2)26.4±2.924.1±3.123.5±3.4腰围(cm)88.4±7.784.2±11.382.7±10.3</table></tables>表2服用盐酸西布曲明片前后体重指标变化(X±s)权利要求1.一种盐酸西布曲明咀嚼片，由药物活性成分盐酸西布曲明与辅料组成，其中盐酸西布曲明与辅料的重量百分比为盐酸西布曲明0.1-20％、辅料80-99.9％。2.权利要求1中所述的辅料，其特征在于，可以包含下述的任意一种、两种或两种以上填充剂、固体分散载体、矫味剂、润滑剂、粘合剂、食用色素等。3.权利要求1中所述的盐酸西布曲明咀嚼片，其特征在于，按重量百分比含有以下成份0.1-20％的主药盐酸西布曲明，20-99.9％的填充剂，0-70％的固体分散载体，0-30％的矫味剂，0-10％润滑剂，0-10％的粘合剂，0-10％食用色素。4.权利要求1所述的盐酸西布曲明咀嚼片的制备方法，其特征在于，可按常规的片剂制备方法制得。5.权利要求1所述的盐酸西布曲明咀嚼片的制备方法，其特征在于，除可以采用常规方法外，还可以采用下述方法a.可先将盐酸西布曲明与部分辅料混匀，制粒后，再与其余辅料混匀，按常规方法制成咀嚼片；b.可先将盐酸西布曲明与固体分散体载体制成固体分散体粉未后，再与其余辅料混匀，按常规方法制成咀嚼片。6.权利要求1所述的盐酸西布曲明咀嚼片，其特征在于，所述的盐酸西布曲明咀嚼片可按照以下处方制成(以制成1000片为例)盐酸西布曲明1-30g填充剂50-5000g矫味剂0.02-100g润滑剂0.1-100g粘合剂0-100g食用色素0-100g7.权利要求1所述的盐酸西布曲明咀嚼片，其特征在于，所述的盐酸西布曲明咀嚼片可按照以下处方制成(以制成1000片为例)盐酸西布曲明2-20g乳糖50-1500g可压性淀粉5-500g甘露醇7-700g甜菊素0.1-2g硬脂酸镁0.1-2g8.权利要求1所述的盐酸西布曲明咀嚼片，其特征在于，所述的盐酸西布曲明咀嚼片可按照以下处方制成(以制成1000片为例)盐酸西布曲明5g乳糖150g可压性淀粉70g甘露醇75g甜菊素0.3g硬脂酸镁0.5g9.权利要求1所述的盐酸西布曲明咀嚼片，其特征在于，可由下述方法制得方法1a.取盐酸西布曲明与处方中辅料混匀；b.直接压片。方法2a.取盐酸西布曲明、填充剂、甜味剂混匀，制粒，干燥；b.加入润滑剂，混匀，压片。方法3a.取盐酸西布曲明、甜味剂、部分填充剂混匀，制粒，干燥；b.与剩余的填充剂、润滑剂混匀，压片。10.权利要求9所述的盐酸西布曲明咀嚼片制备方法，其特征在于，如组方中加入了食用色素，则可在步骤a中加入；如组方中加入了粉未香精等矫臭剂，则可在压片前加入润滑剂的同时加入矫臭剂；所制得的片剂可以包衣也可不包衣。全文摘要本发明涉及一种盐酸西布曲明咀嚼片，同时涉及该咀嚼片的制备方法。该盐酸西布曲明咀嚼片放入口中咀嚼或含化，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，可用于吞服普通片剂有困难的病人，药物顺应性好，生物利用度高。该咀嚼片口感好，服用生产携带方便，不需水也可服用，在外出、旅游等情况下更体现其优势所在，具有广大的市场潜力。文档编号A61P3/04GK1820739SQ20061020022公开日2006年8月23日申请日期2006年3月10日优先权日2006年3月10日发明者毛晓敏申请人:毛晓敏