一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊及其制备方法发明领域[0001]本发明涉及化学制药领域，具体涉及老年病领域，即一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊及其制备方法，并用于治疗老年性痴呆症，即阿尔茨海默疾病。[0002]发明背景[0003]老龄化趋势让老年性痴呆患者数量增多，我国将进入老龄社会，同时伴随着一个不可忽视的问题-AD的发病率在逐年增高。调查发现:我国北方患AD的平均年龄为75、76岁，65岁以上人群中患AD的比率达15%以上。AD患者的日常生活能力下降，他们不认识配偶、子女，穿衣、吃饭、大小便均不能自理，特别是服药不便；有的还有幻听幻觉，给自己和周围的人带来无尽的痛苦和烦恼。AD病人的平均生存期为5.5年，AD症继心血管病、脑血管病和癌症之后，成了老人健康的“第四大杀手”。[0004]酒石酸卡巴拉汀为是一种选择性作用于大脑的乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于治疗中轻度阿尔茨海默病(AD)，是治疗AD的一线药物。[0005]崩解剂通常指能使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的物质，从而使活性成分迅速溶解吸收，发挥作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现片剂的崩解。[0006]由于崩解剂本身极易吸湿，在片剂中加入大量崩解剂会导致片剂容易吸湿，在储存过程中水分含量升 高，而重酒石酸卡巴拉汀原料遇水后发粘，导致硬度变大，引起片子崩解困难，溶出速度变慢。因而成品布容易贮存。将原研片吗丁啉(强生)在6°C，90%相对湿度条件下放置10天，或在40°C，75%相对湿度下放置3个月发现，片子变得很硬，无法崩解。[0007]现有技术通常通过增大崩解剂的用量或增加崩解剂的种类来提高重酒石酸卡巴拉汀的溶出。本发明的第一目的在于提供一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊，该胶囊仅仅使用一种崩解剂，不仅使得产品具有较好的稳定性，确保产品经过加速试验后，其崩解性能不会明显变差，产品的溶出仍然合格，而且具有更好的生物利用度。


[0008]本发明的第一目的在于提供一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊，该胶囊仅仅使用一种崩解剂，不仅使得产品具有较好的稳定性，确保产品经过加速试验后，其崩解性能不会明显变差，产品的溶出仍然合格，而且具有更好的生物利用度。
[0009]本发明的第二目的在于提供所述重酒石酸卡巴拉汀胶囊的制备方法，其制备工艺简单、方便、可行、重现性好，该组合物具有较强的实用性。
[0010]本发明的目的在于提供一种能提高重酒石酸卡巴拉汀稳定性的胶囊制剂及其制备方法，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，意外地发现得到的分散片剂质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高。
[0011]一方面，本发明提供一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊，其中，所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊由如下组分组成:
[0012]重酒石酸卡巴拉汀1.5~6份[0013]低取代羟丙基纤维素50~100份
[0014]交联聚维酮5~10份
[0015]十二烷基硫酸钠2~5份
[0016]聚维酮K30 1~5份
[0017]硬脂酸镁1~3份。
[0018]在其中一些实施方案，本发明所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊，其中，所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊由如下组分组成:
[0019]重酒石酸卡巴拉汀3份
[0020]低取代羟丙基纤维素60份
[0021]交联聚维酮5份
[0022]十二烷基硫酸钠2份
[0023]聚维酮K30 5份
[0024]硬脂酸镁3份。
[0025]在另一些实施方案，本发明所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊，其中，所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊由如下组分组成:
[0026]重酒石酸卡巴拉汀3份
[0027]低取代羟丙基纤维素100份
[0028]交联聚维酮5份
[0029]十二烷基硫酸钠5份
[0030]聚维酮K30 10份
[0031]硬脂酸镁3份。
[0032]另一方面，本发明涉及一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊的制备方法，所述方法包括如下步骤:1)粘合剂配制:称取所述用量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10%聚维酮K30的溶液；2)过筛:辅料低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；3)制粒与干燥:称取所述用量的重酒石酸卡巴拉汀原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40°C~45°C下干燥I~3小时后，整粒；4)混合:将上述颗粒置混合机中，加入所述用量的低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；5)充填:按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在士 5%以内；6)包装:中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊。
[0033]在其中一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，所述的十二烷基硫酸钠溶解在聚维酮K30中，在湿法制粒过程中加入；所述的低取代羟丙基纤维素采用颗粒外加入。
[0034]在其中一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，所述方法还包括对重酒石酸卡巴拉汀进行预处理的过程，所述预处理是指重酒石酸卡巴拉汀在置入混合机前先进行如下预处理:i)将重酒石酸卡巴拉汀溶于乙醇中，得到重酒石酸卡巴拉汀乙醇溶液；ii)取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液；iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入冰水浴中，在超声的条件下将重酒石酸卡巴拉汀乙醇溶液匀速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。
[0035]在另一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，步骤i)中重酒石酸卡巴拉汀乙醇溶液的浓度为0.01g/mL.[0036]在另一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，步骤ii)聚维酮K30溶液的浓度为5%。
[0037]在另一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，步骤iii)中所述超声的频率为0.4KW ;所述冰水浴的温度为0-5°C，所述匀速滴加的速率为1.5ml/min，所述静置为在0-5°C下静置6小时,所述过筛为过80目筛。
[0038]本发明所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊的组分中，其中，所述的十二烷基硫酸钠溶解在聚维酮K30中，在湿法制粒过程中加入。
[0039]原料药重酒石酸卡巴拉汀在水中几乎不溶，本发明处方中，选用辅料十二烷基硫酸钠作为增溶剂，其用量为0.5~5份，本身用量很小，如果采用粉末直接加入，其增溶效果很差，如果溶解在粘合剂中，在湿法制粒过程中加入，则可保证其充分分散在原料药表面，解决重酒石酸卡巴拉汀原料药疏水性过强的缺点，从而保证胶囊壳崩解后药粉与溶出介质充分接触，达到加速药物溶出的目的。因此，本发明采用湿法制粒工艺，并将十二烷基硫酸纳溶解在粘合剂中加入。
[0040]本发明所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊的组分中，其中，所述的低取代羟丙基纤维素采用颗粒外加入的方式加入。
[0041]本发明中，选用交联聚维酮作为崩解剂，该辅料用量一般为2~5%，本发明选用2%、3%、5%三种用量分别进行试验，以确认崩解剂对药物溶出度的影响。
[0042]粘合剂中约含5%十二烷基硫酸钠和10%聚维酮K30，取重酒石酸卡巴拉汀原料药，按处方加入粘合剂混 匀，20目筛制粒，置烘箱中40°C干燥，整粒后与其余辅料混匀，按
0.15g/粒装入胶囊，分别于5min和30min取样测定溶出度，结果表明，交联聚维酮作为崩解剂对本发明产品溶出度的影响不明显。
[0043]本发明所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊采用如下方法制备:
[0044]I)粘合剂配制:称取所述用量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10%聚维酮K30的溶液；
[0045]2)过筛:辅料低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；
[0046]3)制粒与干燥:称取所述用量的重酒石酸卡巴拉汀原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40°C~45°C下干燥I~3小时后，整粒；
[0047]4)混合:将上述颗粒置混合机中，加入所述用量的低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；
[0048]5)充填:按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在±5%以内；
[0049]6)包装:中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊。
[0050]本发明中，选用辅料十二烷基硫酸钠作为增溶剂，其用量为0.5~5份，本身用量很小，如果采用粉末直接加入，其增溶效果很差，如果溶解在粘合剂中，在湿法制粒过程中加入，则可保证其充分分散在原料药表面，解决重酒石酸卡巴拉汀原料药疏水性过强的缺点，从而保证胶囊壳崩解后药粉与溶出介质充分接触，达到加速药物溶出的目的。因此，本发明采用湿法制粒工艺，并将十二烷基硫酸钠溶解在粘合剂中加入。[0051]口服难溶性药物的溶出过程是限制其吸收及生物利用度的关键因素，一般来说，药物的溶出速率与药物颗粒的粒径呈反比关系，所以减小难溶性药物颗粒的粒径以提高其溶出速度。因此在口服片剂和胶囊剂的制备过程中均对原料药粒度大小及分布有一定的要求。常用的减小药物颗粒粒度的方法主要有:低温气流粉碎法、球磨法、固态分散法等方法。本发明的制备方法中，重酒石酸卡巴拉汀在置入混合机前先进行如上预处理，即将重酒石酸卡巴拉汀在聚维酮K30溶液中预处理，并进行溶出对比实验和生物利用度实验，惊喜地发现重酒石酸卡巴拉汀在经过上述预处理方法处理后溶出和生物利用度都具有显著的差异。分析原因，可能一方面重酒石酸卡巴拉汀在表面活性剂溶液中预处理后体外释放加快，可能是在预处理过程中表面活性剂吸附在疏水性药物表面，增加了药物的润湿性。溶出实验中观察到，未处理的重酒石酸卡巴拉汀漂浮在溶液表面，而处理过的重酒石酸卡巴拉汀则被润湿很快地分散到溶出介质中去；另一方面可能由于重酒石酸卡巴拉汀原料药在超声的条件下，经表面活性剂溶液处理后其粒径变小，这可能是提高溶出度和生物利用度的另一种原因。
[0052]原料药重酒石酸卡巴拉汀在水中几乎不溶，本发明处方中，选用辅料十二烷基硫酸钠作为增溶剂，其用量为0.8~4份，本身用量很小，如果采用粉末直接加入，其增溶效果很差，如果溶解在粘合剂中，在湿法制粒过程中加入，则可保证其充分分散在原料药表面，解决重酒石酸卡巴拉汀原料药疏水性过强的缺点，从而保证胶囊壳崩解后药粉与溶出介质充分接触，达到加速药物溶出的目的。因此，本发明采用湿法制粒工艺，并将增溶剂一十二烷基硫酸钠溶解在水中均匀分散在主药中提高溶出度，在制备过程中，考虑到重酒石酸卡巴拉汀超过55°C会熔化，而湿颗粒又必须经过干燥过程，将温度控制在40°C~45°C下干燥。
[0053]本发明优选的制备方法中还包括对重酒石酸卡巴拉汀进行预处理的过程，所述预处理是指重酒石酸卡巴拉汀在置入混合机前先进行如下预处理:
[0054]i)将重酒石酸卡巴拉汀溶于乙醇中，得到重酒石酸卡巴拉汀乙醇溶液；
[0055]ii)取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液；
[0056]iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入冰水浴中，在超声的条件下将重酒石酸卡巴拉汀乙醇溶液匀速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。
[0057]根据前述的制备方法，其中，步骤i)中重酒石酸卡巴拉汀乙醇溶液的浓度为0.12g/ml.
[0058]根据前述的制备方法，其中，步骤ii)中聚维酮K30溶液的浓度为5%。
[0059]根据前述的制备方法，其中，步骤iii)中所述超声的频率为0.4KW ;所述冰水浴的温度为0-5°C，所述匀速滴加的速率为1.5ml/min，所述静置为在0_5°C下静置6小时，所述过筛为过80目筛。
[0060]本发明所提供的优选方案中，将重酒石酸卡巴拉汀在置入混合机前先采用本发明所述方法进行如上预处理，即在超声的条件下，将重酒石酸卡巴拉汀原料药在聚维酮K30溶液中预处理，通过溶出对比实验和生物利用度实验，惊喜地发现重酒石酸卡巴拉汀在经过上述预处理方法处理后溶出度和生物利用度都具有显著的差异。
[0061]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0062]实施例1
[0063]处方:
[0064]重酒石酸卡巴拉汀3g
[0065]低取代羟丙基纤维素100g
[0066]交联聚维酮5g
[0067]十二烷基硫酸钠5g
[0068]聚维酮K30 IOg
[0069]硬脂酸镁3g
[0070]制成1000 粒
[0071]制备方 法:
[0072](I)粘合剂配制:称取处方量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10%聚维酮K30的溶液；
[0073](2)过筛:辅料低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；
[0074](3)制粒与干燥:称取处方量重酒石酸卡巴拉汀原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40°C~45°C下干燥I~3小时后，整粒；
[0075](4)混合:将上述颗粒置混合机中，加入处方量的低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；
[0076](5)充填:按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在±5%以内；
[0077](6)包装:中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊。
[0078]实施例2
[0079]处方:
[0080]重酒石酸卡巴拉汀3g
[0081]低取代羟丙基纤维素60g
[0082]交联聚维酮5g
[0083]十二烷基硫酸纳2g
[0084]聚维酮K30 5g
[0085]硬脂酸镁3g
[0086]制成1000 粒
[0087]制备方法同实施例1。
[0088]实施例3
[0089]处方:
[0090]重酒石酸卡巴拉汀3g
[0091]低取代羟丙基纤维素80g
[0092]交联聚维酮3g[0093]十二烷基硫酸纳3g
[0094]聚维酮K30 7g
[0095]硬脂酸镁2g
[0096]制成1000 粒
[0097]制备方法同实施例1。
[0098]生物测试
[0099]试验例I
[0100]对本发明实施例所制备的重酒石酸卡巴拉汀胶囊进行了检验，其结果如下:
[0101]表1实施例检验结果
[0102]