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专利名称
交联阳离子交换聚合物、组合物及在治疗方法高钾血症中的应用制作方法
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发明者
张汉廷, D·查尔莫特, 刘明军, W·施特吕弗, P·曼斯基, D·阿尔布雷希特, M·布尔迪克, E·康诺尔, S·哈尔万, I-Z·黄, R·希达姆巴拉姆, J·米尔斯
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公开日
2014年7月16日
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申请日期
2009年8月22日
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优先权日
2008年8月22日
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申请人
瑞立普萨公司
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文档编号
A61K31/78GK103919792SQ201410106433
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关键字
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权利要求
1.一种药物组合物，其包含交联阳离子交换聚合物盐和按组合物总重量计约IOwt.%至约40wt.%的线性多元醇，交联阳离子交换聚合物包括式I和2，式I和3或式1、2和3所示的结构单元，其中 式1、式2和式3代表下述结构 2.根据权利要求1的药物组合物，其中式1、2和3所示的结构单元用以下的结构式表示 3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式1、2和3的结构单元4.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其为 (i)根据聚合反应中所使用的单体的量计算，与式I相对应的结构单元按重量计构成聚合物中式1、2和3的结构单元的总重量的至少约85%，并且对应于式2的结构单元与对应于式3的结构单元的重量比为约4 I至约1 4，或 (?)聚合物中的式I的结构单元占式1、2和3的结构单元的总摩尔数的摩尔分数根据聚合反应中所使用的单体的量计算为至少约0.87，并且式2的结构单元与式3的结构单元的摩尔比为约0.2 I至约7 I5.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式I和2的结构单元6.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式I和3的结构单元7.一种药物组合物，其包括交联阳离子交换聚合物盐和按组合物总重量计约IOwt.%到约40wt.%的线性多元醇，所述交联阳离子交换聚合物为聚合混合物的反应产物，该聚合混合物包括⑴式11和22，(ii)式11和33，或(iii)式11、22和33的单体，其中式11、式22和式33用以下结构式表示 8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中A11为受保护的羧酸，膦酸，或磷酸9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中式11、22和33用以下结构式表示 10.根据权利要求7至9任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式11、22和33的结构单元11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中 (i)与式11相对应的结构单元按重量计构成聚合物中式11、22和33的单体总重量的至少约85%，并且对应于式22的单体与对应于式33的单体的重量比为约4 I至约1 4，或 (?)聚合混合物中的式11的单体占式11、22和33的单体的总摩尔数的摩尔分数为至少约0.87，且聚合混合物中式22的单体与式33的单体的摩尔比为约0.2 I至约7 I12.根据权利要求7至9任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式11和22的结构单元13.根据权利要求7至9任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式11和33的结构单元14.根据权利要求7至13任一项所述的药物组合物，其中阳离子交换聚合物经水解、离子交换，或水解和离子交换15.根据权利要求7至14任一项所述的药物组合物，其中聚合混合物进一步包括聚合引发剂16.根据权利要求7至15任一项所述的药物组合物，其中交联阳离子交换聚合物为(1)聚合引发剂和⑴式11和22，(11)式11和33或(111)式11、22和33的单体；和(2)水解剂的反应产物17.根据权利要求1至16任一项所述的药物组合物，其中盐的阳离子为钙18.根据权利要求1至17任一项所述的药物组合物，其中组合物包括按组合物总重量计为约15wt.%到约35wt.%的线性多元醇19.根据权利要求1至18任一项所述的药物组合物，其中线性多元醇选自阿拉伯糖醇、赤丁四醇、甘油、麦芽糖醇、甘露糖醇、核糖醇、山梨糖醇、木糖醇、苏糖醇、半乳糖醇、异麦芽糖醇、艾杜糖醇、乳糖醇及其组合，任选地线性多元醇为山梨糖醇、木糖醇或其组合20.根据权利要求1至19任一项所述的药物组合物，进一步包括按线性多元醇、聚合物和水分或水的总重量计为1Owt.%到25wt.%的水分或水21.一种用于除去胃肠道中钾的药物组合物，其中治疗方法包括将权利要求1-20任一项所述的药物组合物施用于有需要的动物对象，由此药物组合物透过对象的胃肠道，以及由对象的胃肠道除去治疗有效量的钾离子22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中对象中的血清钾水平降低了23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述的对象正患有高钾血症，患有慢性肾病，患有充血性心力衰竭或正接受透析24.根据权利要求21-23任一项所述的药物组合物，其中所述的对象为人以及所述的人为被用导致钾滞留的剂处理的，导致钾滞留的剂为血管紧张素转化酶抑制剂(任选地，卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、苯那普利、福辛普利或其组合)、血管紧张素受体阻断剂(任选地，坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦或其组合)、或醛固酮拮抗剂(任选地，螺内酯、依普利酮或其组合)25.根据权利要求1-24任一项所述的药物组合物，其中阳离子交换聚合物为负载山梨糖醇的交联(2-氟代丙烯酸钙)_ 二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物26.根据权利要求1-24所述的药物组合物，其中RpRyXpX2或其组合为未被取代的
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专利摘要
本发明涉及包含一氟基和一酸根的交联阳离子交换聚合物、这些聚合物的药物组合物、线性多元醇和此类聚合物的盐的组合物。本发明也公开了在下述方面具有有益物理特性的交联阳离子交换聚合物，包括粒度、颗粒形状、粒度分布、粘度、屈服应力、压缩率、表面形态和／或溶胀比的组合。这些聚合物和组合物可用于结合胃肠道中的钾。
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专利说明
交联阳离子交换聚合物、组合物及在治疗方法高钾血症中的应用
交联阳离子交换聚合物、组合物及在治疗方法高钾血症中的应用的制作方法[0001]本申请是申请日为2009年8月22日、申请号为200980137593.3的中国专利申请的分案申请。发明领域[0002]本发明涉及除去胃肠道中的钾的方法，包括通过施用具有有益物质性质，包括粒度，颗粒形状，粒度分布，粘度，屈服应力，压缩率，表面形态，和/或溶胀比的组合的交联阳离子交换聚合物治疗高钾血症的方法；制备交联阳离子交换聚合物的方法，所述聚合物包含氟基和酸基，并且是至少三种单体单元聚合的产物；以及稳定用线性多元醇和包含氟基和酸基的可用于结合胃肠道中的钾的交联阳离子交换聚合物的盐的组合物。[0003]发明背景[0004]钾(K+)是最丰富的细胞内阳离子之一。钾稳态主要通过肾排泄的调节来维持。各种医学病症，如肾功能减退，泌尿生殖系疾病，癌症，严重糖尿病，充血性心力衰竭和/或这些病症的治疗可以导致或使患者易患高钾血症。高钾血症可以用各种阳离子交换聚合物治疗，所述聚合物包括W02005 / 097081中所公开的聚氟代丙烯酸(聚FAA)。[0005]各种聚苯乙烯磺酸盐阳离子交换聚合物(例如，Kayexalate?，Argamate?，Kionex? )已被用来治疗患者的高钾血症。已知这些聚合物和聚合物组合物具有患者依从性的问题，包括给药剂量和频率，味道和/或质地，以及胃刺激。例如，在一些患者中出现了便秘，因此通常同时施用山梨醇来避免便秘，但这又导致了腹泻和其它胃肠道副作用。还已知，很多种糖都可以在药物组合物中使用。参见，例如EP1785141。
[0006]已经发现，减少钾和/或治疗高钾血症的方法增加了患者依从性的问题，尤其是在慢性背景下，而本发明解决了这些问题。这些问题包括缺乏对有效治疗剂量的聚合结合剂(例如，厌食，恶心，胃痛，呕吐和粪便嵌塞)，剂型(例如，味道，口感，等)和给药频率(例如，每天三次)的耐受性。本发明通过提供聚合结合剂或含有聚合结合剂的组合物来解决这些问题，所述聚合结合剂或组合物可以在保持基本上相似的有效性的条件下每天一次或一天两次地给药而无显著胃肠道副作用。本发明的方法减少了钾结合剂的给药频率和形式，并增加了耐受性和钾结合效率，耐受性的增加将改善患者的依从性。[0007]人们还发现，线性多元醇在储存期间对盐形式的交联聚α -氟代丙烯酸尤其具有稳定作用。目前还发现，交联氟代丙烯酸聚合物的产生通过加入反应速率较DVB慢的第二交联剂得到了改善。
[0008]发明概述
[0009]本发明提供了包含交联阳离子交换聚合物的盐和线性多元醇稳定剂的药物组合物。任选地，向该组合物中加入水分。优选交联阳离子交换聚合物的盐是至少两种，任选地为三种不同单体单元聚合的产物，其就氟化物的释放而言被稳定化。在本发明的各种方面之中是包含线性多元醇和包含氟基和酸基的交联阳离子交换聚合物的盐的组合物，所述聚合物是至少两种，任选地为三种不同单体单元聚合的产物。通常，一种单体包含氟基和酸基，另一单体是双官能亚芳基单体或双官能亚烃基，含醚或酰胺单体，或其组合物。
[0010]本发明的另一方面是包含交联阳离子交换聚合物盐和按重量计占组合物总重量的约10%至约40%的线性多元醇的药物组合物。交联阳离子交换聚合物包含与式I和2，式I和3，或式1，2和3相对应的结构单元，其中式1，式2和式3由以下结构表示:
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