冬凌草甲素及其ent-6,7-开环贝壳杉烯型衍生物在制备抗结核药物方面的用途

徐进宜, 徐盛涛, 裴玲玲, 李达翃, 姚鸿, 蔡浩, 周志文, 张恒源, 杨雪, 姚和权, 吴晓明, 谢唯佳

2014年7月2日

2014年4月22日

2014年4月22日

中国药科大学

A61K31/366GK103896958SQ201410161219

冬凌草 甲素 ent

1.通式I和II所示冬凌草甲素及ent-6，7-开环贝壳杉烯型冬凌草甲素 衍生物或其可药用盐 2.权利要求1的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐， 其中R1代表羟基、氧代、乙酰氧基； R2代表2-吡嗪酰基、对甲氧基肉桂酰基、3，4_ 二甲氧基肉桂酰基、对三氟甲基肉桂酰基、对羟基肉桂酰基； R3代表羟基、氧代3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中有 ent-1 α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -0-(2-吡嗪酰基)]_15_ 氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ia)； ent-1 α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-[14 β _0_ (4_甲氧基肉桂酰基)]-15-氧代_7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ib)； ent-1 α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -0-(3，4- 二甲氧基肉桂酰基)]_15_氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ic)； ent-1 α-羟基-6β,7β_ 二羟基-[14 β -0-(4-三氟甲基肉桂酰基)]-15_氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Id)； ent-1 α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -0-(4-羟基肉桂酰基)]_15_氧代_7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ie)； ent- (I α -O-乙酰基)_6 β，7 β - 二羟基-[14 β _0_ (2_ 吡嗪酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(If)； ent-(Ια-O-乙酰基)-6 0，70-二羟基-[140-0-(3，4_二甲氧基肉桂酰基)]-15_氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ig)； ent-(I α -O-乙酰基)_6 β，7 β - 二羟基-[14 β -O- (4_三氟甲基肉桂酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ih)； ent-(Ια-O-乙酰基)_6 β，7 β - 二羟基-[14 β _0_ (4_甲氧基肉桂酰基)]_15_氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ii)； ent-(I α -O-乙酰基)-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -0-(4-羟基肉桂酰基)]_15_氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ij)；ent-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -O- (2-吡嗪酰基)]-1，15- 二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ik); ent-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -O- (3，4- 二甲氧基肉桂酰基)]-1，15- 二氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Il)； ent-6 0，7β-二羟基-[14β-0-(4-三氟甲基肉桂酰基)]-1，15_ 二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Im)； ent-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -O- (4-甲氧基肉桂酰基)]-1，15- 二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(In)； ent-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -0-(4-羟基肉桂酰基)]-1，15- 二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(1)； ent-6 β -羟基-[14 α -O- (2_ 吡嗪酰基)]-1，7-内酯 _7，15- 二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIa)； ent-6 β -羟基-[14 a -0-(4-甲氧基肉桂酰基)]_1，7-内酯_7，15- 二氧代-6，20-半缩酮_6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIb)； 6社-63-羟基-[140-0-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)]-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯(He)； ent-6 β -羟基-[14 α -O- (4_三氟甲基肉桂酰基)]-1，7_内酯_7，15_ 二氧代_6，20-半缩酮_6，7-开环-16-贝壳杉烯(IId)； ent-6 β -羟基-[14 a -0-(4-羟基肉桂酰基)]_1，7-内酯_7，15- 二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIe)； ent-6, 7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-[14 α -O- (2-吡嗪酰基)]_6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIf)； ent-6, 7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-[14 α -O- (4-甲氧基肉桂酰基)]_6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIg)； ent-6, 7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-[14 α-0-(3，4_ 二甲氧基肉桂酰基)]_6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIh)； ent-6, 7，15-三氧代_1，7_内酯-6，20-内酯-[14 a -0-(4-三氟甲基肉桂酰基)]-6，7_开环-16-贝壳杉烯(IIi)； ent-6, 7，15-三氧代_1，7_内酯-6，20-内酯-[14 a-0-(4-羟基肉桂酰基)]_6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIj)4.权利要求1的化 合物或其盐在制备治疗结核病以及相关其它疾病或病症中的应用

[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及冬凌草甲素及其ent-6，7_开环贝壳杉烯型衍生物，本发明还公开了这些冬凌草甲素衍生物的制备方法以及使用这些新型衍生物在制备抗结核药物方面的新用途技术背景[0002]结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)是一种在世界范围内广泛分布且可能会致命的感染性病原体，而结核病(tuberculosis, TB)是结核分枝杆菌引起的仅次于艾滋病的第二大致死感染性疾病据保守估计，全世界大概三分之一的人口感染有结核杆菌，而每年会有8百万的新增病例，每年3百万的人口因为感染而死亡虽然在20世纪50年代就建立起化疗方法，使结核病的传播得到了一定的控制，但近年来随着多重耐药菌株的出现以及艾滋病的流行使得结核病的控制与治疗变得越来越困难[0003]自从上世纪60年代发现抗结核药利福平(rifampicin)以来，近年来几乎没有新的治疗结核病的药物上市，随着结核病的急剧增多，研发新型的抗结核病药物已成为紧迫而又重要的任务天然产物或者是它们的半合成衍生物，在当今的结核病治疗中发挥着重要作用，其中利福平与链霉素(streptomycin)仍然是当今治疗的一线药物，而二线治疗药物则有卷曲霉素(capreomycin)与环丝氨酸(cycloserine)因此,从天然产物及其衍生物中寻找新的抗结核先导物是当今抗结核新药研发的有效方法之一，也取得了相当的成果，已经发现了一批具有广阔发展前景的抗结核天然产物先导化合物[0004]从冬凌草中提取得到的冬凌草甲素具有一定的抗肿瘤作用，近年来人们对冬凌草甲素的抗肿瘤作用进行了深入的研究，但其抗菌作用却没有得到足够重视，很少有文献对其抗菌活性进行深入的报道在临床用药中，冬凌草一直被用来治疗炎症与感染，其抗菌效果已经得到认可1976年E.Fujia等人报道了冬凌草甲素对19种细菌的抗菌效果，结果表明冬凌草甲素对革兰氏阳性菌具有中等的抗菌活性，对革兰氏阴性菌则普遍较差(Chem.Pharm.Bulll976, 24，2118.)之后到目前为止，还没有文献报道冬凌草甲素对结核杆菌的作用疗效，而结核杆菌同为革兰氏阳性菌，因此，探究冬凌草甲素及其衍生物的抗结核杆菌活性，对寻找开发新型的抗结核病药物具体重要的意义

本发明涉及药物化学领域，具体涉及冬凌草甲素及其ent-6，7-开环贝壳杉烯型衍生物，本发明还公开了这些冬凌草甲素衍生物的制备方法以及使用这些新型衍生物在制备抗结核药物方面的新用途。

冬凌草甲素及其ent-6，7-开环贝壳杉烯型衍生物在制备抗结核药物方面的用途