专利名称：一种盐酸达克罗宁口服制剂的制作方法 目前，临床上进行消化道内窥镜检查时，常使用钡餐或盐酸利多卡因胶浆。使用钡餐进行消化道内窥镜检查时，病人较为痛苦，而且视野不太清晰，医生操作不便，延长了操作时间，增加了病人的痛苦。使用局部麻醉药盐酸利多卡因胶浆进行上消化道内窥镜检查时，盐酸利多卡因起表面麻醉作用，减轻了病人的痛苦，但盐酸利多卡因胶浆不具有润滑作用，不能方便插镜，不能祛除腔道内泡沫，不能防止呕吐，使视野清晰，不便于临床使用。因此，临床上需要一种既具有粘膜表面麻醉作用，又具有润滑作用，便于插镜，并且可祛除腔道内泡沫，防止呕吐，使视野清晰的消化道内窥镜检查用药物。
本发明的目的在于为临床进行消化道内窥镜检查时提供一种实用、方便、可靠的盐酸达克罗宁口服制剂，既对粘膜表面具有麻醉效果，又具有润滑、祛除腔道内泡沫，防止呕吐，从而使视野清晰便于检查。为实现上述目的，本发明制剂中主要成分的重量百分比或重量体积百分比为盐酸达克罗宁0.2％～3％；聚乙烯醇的含量为1％～12％；甘油的含量为1％～10％；消泡剂的含量为1％～10％。制剂中主要成分的优选重量百分比或重量体积百分比为盐酸达克罗宁0.5％～1.5％；聚乙烯醇3％～8％；甘油2％～5％；消泡剂2％～5％。制剂的黏度在30～300mpa·s之间，pH值2.0～8.0，优选黏度的在50～150mpa·s之间，pH值2.3～5.0。本发明中的主药盐酸达克罗宁(dyclonine hydrochloride)为局部麻醉药达克罗宁(dyclonine)的盐酸盐。本品能阻断各种神经冲动或刺激的传导，抑制触觉、压觉和痛觉，对皮肤有止痛、止痒及杀菌作用。本品穿透力强，可通过皮肤及粘膜吸收，作用迅速而持久，强度与维持时间与普鲁卡因近似，毒性小，滴入结膜不致引起瞳孔缩小或扩大。本品与其他局部麻醉药无交叉过敏反应。制剂中的聚乙烯醇为增稠剂，可增加制剂的黏度，使制剂的黏度在适宜的范围内，从而延长药物在粘膜表面的停留时间，延长局部麻醉作用时间。
制剂中的甘油，可增强制剂的润滑和止呕作用，方便插镜。
制剂中的消泡剂，使制剂具有祛泡作用，可祛除腔道内泡沫，使视野清晰。
盐酸达克罗宁胶浆制剂为盐酸达克罗宁和聚乙烯醇、甘油、消泡剂等组成的胶浆制剂，既具有粘膜表面麻醉效果，又具有适宜的黏度，可延长药物在粘膜表面的停留时间，延长局部麻醉作用时间，并具有润滑、祛泡和止呕作用，可方便插镜，使视野清晰。因而本品可广泛应用于各种腔道内窥镜检查，尤其用于上消化道内窥镜检查时的麻醉、润滑和止呕，同时祛除腔道内泡沫，使视野清晰。
本发明所涉及到的防腐制、矫味剂、pH调节剂等，可选用药典、教科书及文献收载的相关品种，依常规方法调整。
临床试验结果表明，本发明插镜及麻醉效果的优良率为93.6％，祛泡效果的优良率为91.8％，本发明的显效率为74.5％，总有效率为95.5％，均明显优于对照组。临床研究中，未发现本品有明显的不良反应。

本发明所涉及的消化道内窥镜检查用口服制剂的实施例如下实施例1 盐酸达克罗宁胶浆盐酸达克罗宁 10g医用消泡剂40ml聚乙烯醇 60g甘油 20ml羟苯乙酯 0.3g甜菊甙0.75g薄荷脑0.6g柠檬酸3.25g柠檬酸钠 0.75g食用香精 5ml纯化水加至1000ml制备工艺取聚乙烯醇，加入处方量60％的水，搅拌蒸煮；加入羟苯乙酯和甜菊甙，待聚乙烯醇溶解完全后，加入甘油，放冷；另取柠檬酸，加适量热水溶解后，加入盐酸达克罗宁，搅拌溶解后，加入到上述溶液中；另取柠檬酸钠，加适量热水溶解后，加入到上述溶液中；再加入医用消泡剂；另取薄荷脑用食用香精溶解后，加入到上述溶液中，加水至1000ml，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例2 盐酸达克罗宁口服溶液剂盐酸达克罗宁15g
消泡剂 20ml聚乙烯醇 20g甘油 35ml山梨酸 0.5g蔗糖 80g香精 10ml纯化水 加至1000ml制法取聚乙烯醇，加入处方量30％的水，搅拌蒸煮；加入蔗糖和山梨酸，待聚乙烯醇溶解完全后，加入甘油，放冷；另取盐酸达克罗宁，加适量热水溶解后，加入到上述溶液中；再将消泡剂和香精加入到上述溶液中，加水至1000ml，搅拌均匀，灌装，即得。
其余剂量组可参照上述实施例，依常规调整工艺处方制得。
动物实施例1 本发明盐酸达克罗宁胶浆剂的主要药效学试验采用兔角膜法和蛙皮肤法测定盐酸达克罗宁胶浆的局麻疗效。兔角膜法实验结果表明，盐酸达克罗宁溶液与胶浆剂对兔角膜的表麻作用有很好的剂量依赖关系，且胶浆剂与盐酸达克罗宁溶液有相似的时效与量效关系。胶浆剂的ED50与盐酸达克罗宁溶液的ED50无显著性差异。蛙皮肤法实验结果表明，胶浆剂与盐酸达克罗宁溶液在0.5-2％的剂量范围内有明显的量效依赖关系，胶浆剂与盐酸达克罗宁溶液的局麻作用无明显差别。
动物实施例2 本发明盐酸达克罗宁胶浆剂的动物急性毒性试验盐酸达克罗宁胶浆小鼠口服LD50及95％可信限为0.21g/kg(0.19～0.23g/kg)，相当于推荐临床剂量的126倍。
盐酸达克罗宁胶浆小鼠腹腔注射LD50及95％可信限为0.047g/kg(0.044～0.050g/kg)，相当于推荐临床剂量的28.2倍。
盐酸达克罗宁胶浆大鼠口服LD50及95％可信限为0.37g/kg(0.32～0.42g/kg)，相当于推荐临床剂量的222倍。
空白胶浆小鼠口服LD50＞80ml/kg动物实施例3 本发明盐酸达克罗宁胶浆剂的粘膜刺激性试验选择健康SD大鼠40只，雌雄各半，分成三组，分别为对照组、低剂量组和高剂量组，对照组8只，低剂量组和高剂量组各16只，分别一次灌胃给予生理盐水、1％盐酸达克罗宁胶浆5ml/kg和1％盐酸达克罗宁胶浆10ml/kg，于给药后1、2、8和24h按分组分别将动物处死，肉眼和显微镜观察口腔、食道和胃粘膜的变化，结果表明，本品灌胃1、2、8和24h后，无论肉眼观察和病理镜检均未发现对胃粘膜有明显的损伤，是安全的。
应用例1 本发明盐酸达克罗宁胶浆剂用于上消化道内窥镜检查的临床试验上消化道内窥镜检查及治疗的门诊和住院病人220例，年龄19～79岁，其中男性121例，女性99例。采用随机双盲法将患者分成二组，每组各110例。对照药物为盐酸利多卡因胶浆。结果表明，全部220例入选患者均完成本次观察，两组病例的年龄、性别及病种等基本相同。盐酸达克罗宁胶浆组插镜及麻醉效果的优良率为93.6％(103/110)，祛泡效果的优良率为91.8％(101/110)，优于盐酸利多卡因胶浆组的70.9％(78/110)和49.1％(54/110)，两组相比有显著差异(P＜0.05)。盐酸达克罗宁胶浆组的显效率为74.5(82/110)，总有效率为95.5％(105/110)，明显优于盐酸利多卡因胶浆组的显效率30.9％(34/110)和总有效率63.6％(70/110)，二组相比具有显著性差异(P＜0.05)。二组在用药中均未发现有明显的不良反应。


本发明公开了一种盐酸达克罗宁口服制剂，其制剂中主要成分的重量百分比或重量体积百分比为盐酸达克罗宁0.2％～3％；聚乙烯醇的含量为1％～12％；甘油的含量为1％～10％；消泡剂的含量为1％～10％。制剂的黏度在30～300MPa·s之间，pH值2.0～8.0。尤其是一种，同时祛除腔道内泡沫，防止吐呕，使视野清晰的含有盐酸达克罗宁的口服制剂。