疫苗的制作方法[0001]本申请为申请号为200880023236.X的分案申请，要求2007年5月2日的优先权。发明领域[0002]本发明涉及疫苗的领域，特别是涉及初次免疫日程，以及带有我们的这种免疫日程的试剂盒。[0003]背景[0004]被推荐在常规的婴儿免疫日程中施用的疫苗的不断提高的数量使得利用组合疫苗成为关键的，以最小化不适和维持高顺应性。如果新近引入的疫苗可以与当前的疫苗组合地使用，它们的掺入将被大大地便利化。然而，组合疫苗带有干扰疫苗内其他抗原的免疫反应的抗原的风险，同样地，不同疫苗的共同施用带有类似的风险。WHO近来在每周流行病学记录(2007年3月23日N0.12)中声明，疫苗“不应当显著地干扰同时给与的其他疫苗的免疫反应”。因而，对于在这些情况下监视免疫反应的重要性和最小化免疫干扰的风险存在着世界范围的共识。[0005]crm-197是糖抗原的流行的载体，已经用于批准的疫苗，包括例如Prevnar?和Meningitec?的初次免疫H程。然而，本发明人发现crm可能对针对某些抗原的免疫反应具有副作用，这些抗原在此被称为敏感抗原。发明人还发现其他新近理解的方式，在所述方式中免疫干扰可能对敏感抗原发生，以及可以减少这种干扰的方法。[0006]1940年代引入的诊断百日咳疾病的疫苗接种在降低儿童和婴儿中由于这种疾病的发病和死亡方面是非常成功的。在具有婴儿百日咳疫苗接种高覆盖度的国家中，这种成就在进几十年已经伴随着该疾病的流行病学向高年龄组和非常幼小的婴儿转移，它们处于严重并发症的高风险中。[0007]在6到8周开始的疫苗接种日程留下了几个月的窗口，在此未免疫的或部分免疫的婴儿可能对于来自紧密接触的百日咳感染是易受攻击的。针对百日咳的极早的新生儿疫苗接种已经是保护非常幼小的婴儿的方法，通过降低他们对疾病易受攻击的时间。由于出生时新生儿的免疫系统的部分不成熟，免疫一般不引起快速的抗体反应，但是可能引起有效的免疫引发，其可以作为将来的反应的基础(Siegrist CA.Neonatal and early lifevaccinology.Vaccine2001，19:3331-3346)0
[0008]在60年代使用当时可用的DTPw疫苗研究了这种方法，其产生了暂时的“免疫麻痹”，与标准的后期疫苗接种日程相比具有降低的免疫反应(Provenzano W，Wetterlow LH Sullivan CL Immunization and antibody response in the newborninfant.1-Pertussis inoculation within twenty-four hours of birth.1965NEJM ；Vol.273N0.17:959-965)。利用非细胞的百日咳DTPa组合疫苗的方法的可行性后来在Siegrist和小组的前临床研究中展现(Roduit C，Bozzotti P Mielcarek N，etal.1mmunogenicity and protective efficacy of neonatal vaccinatior againstBordetella pertussis in a murine model !evidence for early control of pertussisInfect Immun2002Jul ；70(7):3521-8)。[0009]发明人设计了临床的研究来评估Pt疫苗的出生给药来加速针对百日咳的抗体反应发生的可行性。研究了对初次免疫日程的抗体反应的效果。
[0010]发明概述
[0011]本发明人发现了 CRM或其他强抗原(参见下文的定义)例如糖类缀合物载体的使用过度，可能引起对被降低的敏感抗原的免疫反应；令人惊讶地，即使CRM不被缀合到敏感抗原，和即使敏感抗原和CRM不处在同一容器中但是被共同施用或在初次免疫期间以交错的方式施用。
[0012]因此，在本发明的一个实施方式中，提供了包含至少九种糖类缀合物的疫苗试剂盒，其中两种到七种之间、包括两种和七种的糖类缀合物被缀合到CRM载体蛋白，所述试剂盒适用于初次免疫日程，所述试剂盒包含:
[0013]第一容器，其包含
[0014]a)在存在CRM、DT或任何其他DT衍生物的情况下的Hib糖类缀合物，但是其不缀合到CRM、DT或任何其他DT衍生物；
[0015]b)任选地至少一种缀合到CRM的糖类缀合物；和
[0016]c)任选地至少一种不缀合到CRM、DT或任何其他DT衍生物的其他糖类缀合物，
[0017]和第二容器，包含
[0018]d)至少一种缀合到CRM的糖类缀合物；
[0019]e)任选地至少一种不缀合到CRM、DT或任何其他DT衍生物的其他糖类缀合物，
[0020]和任选地第三容器，所述第三容器任选地包含至少一种糖类缀合物，其中
[0021]f)任选地至少一种糖类缀合物缀合到CRM ；
[0022]g)任选地至少一种糖类缀合物不缀合到CRM、DT或任何其他DT衍生物。
[0023]除了以上特别规定的，所述九种或更多种糖类可以以任何方式分布在本发明的容器中。
[0024]因而，当Hib (敏感抗原)在存在DT衍生物(例如，在DTP疫苗中的游离DT)的情况下处于本发明的第一容器中的疫苗中时，它可以与CRM上的多达7种缀合物共同施用(例如，第二容器中的Prevnar? )。然而，如果第九种或进一步的糖类缀合物被添加到第一、第二或第三容器的初次免疫方案(例如，脑膜炎奈瑟氏球菌糖类，如MenC)中，则它应当缀合到CRM以外的载体蛋白。
[0025] 因而，当CRM不与Hib敏感抗原存在于同一容器中时，所述第一容器中的DT源可以是DTP疫苗。
[0026]以下表格提供了如上述实施方式中说明的、可以使用本发明的试剂盒共同施用的疫苗的实例。
[0027]