专利名称：药物洗脱眼植入物的制作方法哺乳动物的眼是能够接收光线且能够接收可见图像的专门的感觉器官。眼的视网膜包括光感受器，所述光感受器易感受到多种水平的光；和中间神经元，所述中间神经元将来自光感受器的信号传递到视网膜的神经节细胞，所述神经节细胞将光诱导的信号传送到脑。虹膜是眼内薄膜，其涉及控制到达视网膜的光量。虹膜包括两层(从前往后布置)，已知为间质的色素纤维血管组织和色素上皮细胞。间质连接收缩瞳孔的括约肌(瞳孔括约肌)和一组打开瞳孔的开大肌(瞳孔开大肌)。色素上皮细胞阻隔光穿过虹膜，由此限制光传递到瞳孔。多种病理可以损害或者整个地去除个体察觉到可见图像的能力，包括眼外伤、感染、退化、血管变形以及发炎问题。虹膜的中心部分称为黄斑。除了其它病理之外，担负中心视力、良好可视化和颜色区分责任的黄斑会受到与年龄相关的黄斑变性(变湿或变干)、糖尿病性黄斑水肿、特发性脉络膜新生血管、或者高度近视性黄斑变性影响。诸如眼压异常的其它病理也可以影响视力。房水是至少填充眼前部的角膜与晶状体之间的区域的透明液体，并且担负在眼腔内产生压力的责任。通过从前房由位于前房角内的小梁网排出房水而维持正常的眼压，所述房水处于虹膜与角膜之间或者通过“葡萄膜巩膜(uveoscleral)流出路径”排出。“葡萄膜巩膜流出路径”是房水通过穿过位于前房角内的睫状肌束进入脉络膜与巩膜之间的组织面中而离开眼的空间或通路，所述组织面从后部延伸到视神经。在美国大约百分之二的人具有青光眼，青光眼是一组包含广泛的临床表现和病因的眼病，但相同的是具有增大的眼压。青光眼导致在视神经中的视神经乳头上可见的病理变化，并且青光眼导致对应的视野损失，如果不治疗可以导致失明。增大的眼压是唯一可以治疗的与青光眼相关的致病因素，因而降低所有青光眼中的眼压是主要的治疗目标，并且可以通过药物疗法、手术疗法或这些疗法的组合而实现。许多眼病理由于眼难以在对于改进病理的症状所必需的足够的量和/或持续时间方面施用治疗剂而变得严重。经常，在药物达到眼目标部位之前治疗剂的活性药物成分被摄取和处理。由于该物质代谢，所以全身用药会需要不期望地较高的药物浓度以在眼目标部位处达到治疗水平。这不但会是不实用的或耗费财力的，而且也会导致较高的药物副作用发生率。典型的施药潜在地受到横过角膜的有限扩散的限制，或者受到典型施加的药物通过眼泪作用稀释的限制。甚至横过角膜的那些药物会由于眼内液流动而不可接受地从眼耗尽并且转移到总循环(general circulation)中。因而，一种用于以可控的、有目标的方式将治疗剂施用到眼的装置将解决其它给药途径的限制。
根据本发明的若干实施例，提供一种给药眼植入物，所述给药眼植入物包括长形的外部壳体,所述长形的外部壳体具有近端端部和远端端部,所述外部壳体的形状设定成限定内部管腔；和至少第一药物，所述至少第一药物定位在所述内部管腔内。在一些实施例中，外部壳体包括基本均匀的第一厚度，其中，所述外部壳体是可渗透或者可半渗透所述药物的，由此允许通过具有所述第一厚度的壳体的部分发生药物的总洗脱的至少约5%，并且 其中，所述外部壳体包括一个或多个药物释放区。在某些实施例中，一个或多个药物释放区包括比具有第一厚度的外部壳体的部分更大或增大的洗脱或渗透区域。这些增大的渗透区域可以包括以下方面中的一个或多个，即具有减小的厚度的外部壳体；一个或多个孔口 ；与外部壳体的其余部分不同的材料；以及/或者，用于提供增大药物渗透率或洗脱的其它装置。在其它实施例中，整个药物洗脱是通过外部壳体的，所述外部壳体的全部或者所述外部壳体的一个或多个部分可以被认为是药物释放区。在若干实施例中，提供一种给药眼植入物，所述给药眼植入物包括长形的外部壳体，所述长形的外部壳体具有近端端部和远端端部，所述外部壳体的形状设定成限定内部管腔，并且在所述内部管腔内定位有至少第一药物。外部壳体优选地具有基本均匀的第一厚度，所述基本均匀的第一厚度允许通过具有所述第一厚度的壳体发生药物的总洗脱的至少约5%至15%。外部壳体可以包括一个或多个药物释放区，其中，药物释放区构造成彼此相比允许不同的药物洗脱速率。在某些实施例中，脱离植入物的药物洗脱的总速率任选地沿着植入物的长度是不同的。在某些实施例中，提供具有药物释放区的植入物，所述植入物构造成或者具有一个或多个区域，所述一个或多个区域与通过外部壳体的其它区域的洗脱相比允许较大的药物洗脱速率。在某些实施例中，较大的药物释放区包括以下方面中的一个或多个，即减小厚度的壳体材料的区域；穿过外部壳体的一个或多个孔口 ；以上方面的组合。在某些实施例中，外部壳体任选地包括硅酮并且/或者可以具有穿过外部壳体的一个或多个孔口。在这些实施例中，孔口可以沿着植入物壳体的纵向轴线或者其它位置定位。在其它实施例中，外部壳体任选地包括硅化聚氨酯并且/或者可以包括减小厚度的区域，并且可以具有或可以不具有穿过外部壳体的任何孔口。在本文所公开的若干实施例中，提供一种给药眼植入物，所述给药眼植入物包括外部壳体，所述外部壳体具有近端端部和远端端部，并且所述外部壳体的形状设定成限定内部管腔，所述外部壳体具有基本均匀的第一厚度并且具有与第一厚度相比减小的第二壳体厚度的一个或多个区域；和药物，所述药物定位在所述内部管腔内，其中，外部壳体的厚度与通过壳体的药物洗脱速率成反比。在某些实施例中，第一厚度的外部壳体是基本不可渗透药物的。至少部分地通过外部壳体对药物的渗透率控制药物从内部管腔的释放，减小的壳体厚度的区域具有较高的释放速率。本发明还提供一种给药眼植入物，所述给药眼植入物包括外部壳体，所述外部壳体具有近端端部和远端端部，并且所述外部壳体的形状设定成限定内部管腔，并且所述外部壳体具有位于内部管腔中的一个或多个隔板，由此产生两个或更多个子管腔，在每个子管腔内定位有药物。在某些实施例中，外部壳体的至少一部分是基本不可渗透药物的，并且外部壳体还包括相对于外部壳体的其余部分可更加渗透药物的一个或多个区域，并且其中，至少部分地通过可更加渗透药物的外部壳体区域的渗透率来控制药物从内部管腔的释放。在若干实施例中，还提供一种给药眼植入物，所述给药眼植入物包括外部壳体，所述外部壳体具有近端端部和远端端部，并且所述外部壳体的形状设定成限定内部管腔；药物，所述药物定位在所述内部管腔内，其中，外部壳体的至少一部分是基本不可渗透药物的，并且外部壳体还包括相对于外部壳体的其余部分可更加渗透药物的一个或多个区域。在本文所公开的若干实施例中，提供一种给药眼植入物，所述给药眼植入物包括外部壳体，所述外部壳体的形状设定成限定内部管腔；药物，所述药物定位在所述内部管腔内，其中，外部壳体包括能够通过外部壳体传送溶剂和药物二者的可渗透的材料，其中，通过使外部壳体暴露于适当的溶剂而开始药物从内部管腔的释放，以便使溶剂通过可渗透的材料传送以接触药物，其中，在溶剂接触药物之后，药物通过可渗透的材料传送到外部壳体 的外部，并且其中，至少部分地通过可渗透的材料的渗透率控制药物的传送。外部壳体还可以包括基本不可渗透的材料的一个或多个区域。在若干实施例中，提供一种给患者施用治疗剂的医疗装置，所述医疗装置包括尺寸设定成定位在患者身体的区域处的装置；和定位在医疗装置的至少一部分上或中的治疗齐U，并且其中，所述医疗装置的至少一部分提供对于减轻治疗剂的不必要的副作用有用的身体效应。在若干实施例中，提供一种给药眼植入物，所述给药眼植入物包括外部壳体，所述外部壳体其中具有一个或多个孔口，所述外部壳体的形状设定成限定内部管腔；药物，所述药物定位在所述内部管腔内；一个或多个涂层，所述一个或多个涂层定位在壳体的内表面和壳体的外表面上，并且/或者所述一个或多个涂层部分地或整个地包封住定位在内部管腔内的药物。实施例还可以包括以下任选特征中的一个或多个，即外部壳体包括基本不可渗透眼内液的材料；外部壳体是基本不可渗透药物的；涂层中的至少一个至少部分地限定药物释放速率；以及植入物的尺寸设定成使得植入物的远端端部定位在脉络膜周隙中并且植入物的近端端部完全定位在眼内。在若干实施例中，提供一种给药眼植入物，所述给药眼植入物包括外部壳体，所述外部壳体任选地是基本不可渗透眼内液的，并且其中具有一个或多个孔口，所述外部壳体的形状设定成限定内部管腔；药物，所述药物定位在所述内部管腔内；一个或多个涂层，所述一个或多个涂层定位在壳体的内表面和壳体的外表面上，并且/或者所述一个或多个涂层部分地或整个地包封住定位在内部管腔内的药物，并且其中，植入物的尺寸设定成使得药物释放到期望的植入后的眼内目标。在若干实施例中，提供一种给药眼植入物，所述给药眼植入物包括用至少一个药物复合或涂覆的柔性的材料；柔性的系绳，其中，柔性的材料可以被轧制或折叠以形成管形状，其中，管形状的尺寸设定成放置在递送设备内，其中，所述递送设备将给药眼植入物布置到眼内组织，其中，管形状在撤回递送设备时被释放，由此允许可以是片或盘形式的柔性的材料基本恢复到其原始形状或构造。在若干实施例中，提供一种给药眼植入物，所述给药眼植入物包括外部壳体，所述外部壳体的形状设定成限定具有一个开口端部的内部管腔或空间；帽，所述帽的尺寸设定成配合在所述一个开口端部内或上并且其中具有一个或多个孔口 ；和药物，所述药物定位在所述内部管腔内。在帽的内表面、帽的外表面和/或定位在内部管腔内的药物层之间任选地定位有一个或多个涂层。本文所公开的任何实施例还可以任选地包括管腔、开口或分流器(shunt)，所述管腔、开口或分流器构造成从第一不期望的位置传输眼内液到一个或多个其它位置，由此减小眼压。本文所提供的植入物 任选地提供沿着植入物的长度不同的洗脱，并且在这些实施例中，与植入物的更近端的区域相比，在植入物的远端部分处所述植入物具有更大的洗脱速率。此外，植入物可以任选地额外地在所述装置的内部和/或上和/或在所述装置内容纳的药物上包括一个或多个涂层，所述一个或多个涂层改变药物从植入物洗脱的速率，所述涂层任选地覆盖植入物的不同部分。在若干实施例中，内部管腔的最远端的约5mm至约IOmm容纳药物。在某些实施例中，夕卜部壳体具有介于约IOmm和约20mm之间的长度,介于约150微米至约500微米之间的外径，以及介于约75微米至约475微米之间的内部管腔直径。本文所提供的某些实施例导致药物在零级动力学或伪零级动力学下从植入物洗脱。本发明还提供用于治疗或防止眼内目标组织中的眼病况的方法，所述方法包括在眼的角膜或角膜缘中在有利的位置中(例如，太阳穴的位置、鼻部位置、上部位置、下部位置以及类似位置)切出切口 ；使与根据本文所公开的实施例中的若干实施例的给药植入物相关联的递送装置通过眼的角膜横过眼的前房前进；将给药植入物插入眼的脉络膜周隙中；将植入物定位成使得一个或多个药物释放区充分地位于眼内目标的近端以允许从植入物释放的药物的基本全部到达眼内目标；以及，从眼撤回递送装置。在某些实施例中，眼内目标是眼的后房、眼的前房、眼的前房和后房二者、或黄斑、视网膜、视神经、睫状体、以及眼内脉管系统。在若干实施例中，药物作用在眼内目标组织上以在延长的时间段上产生治疗效果。在一个实施例中，药物包括类固醇。在这些实施例中，植入物包括从约10微克到约1000微克的类固醇总载荷，类固醇以从约0. 05微克/每天至约10微克/每天的速率从植入物释放，并且/或者类固醇以从约I纳摩尔至约100纳摩尔的浓度作用在患病的或受损的目标组织上。在某些实施例中，类固醇额外地产生与生理液的积聚相关的副作用，并且任选的分流器将积聚的流体从第一位置传输到较远的第二位置(例如，从前房传输到诸如巩膜静脉窦或葡萄膜巩膜路径的现有的生理流出路径)。本文所公开的植入物的多种实施例可以包括以下任选特征中的一个或多个，即药物被放置在壳体的远端端部附近；一个或多个屏障(barrier)在药物的近端处被放置在内部管腔中以限制药物的前部(或者，在某些实施例中，后部)洗脱；并且/或者屏障包括单向阀，所述单向阀定位成允许流体沿着从近端至远端的方向穿过植入物。在具有放置在内部管腔中的一个或多个屏障的某些实施例中，所述一个或多个屏障帮助到达前房和/或后房的一个或多个药物的同时(或顺序)洗脱以用于有目标的效果。在本文所公开的某些实施例中，提供生物可降解的涂层，优选地提供可生物降解的聚合物涂层。在某些实施例中，两个或更多个聚合物涂层定位在外部壳体的表面上，并且在某些这样的实施例中，每个涂层都在眼内液中具有不同的生物降解速率(所述涂层包括基本不可生物降解的涂层)，每个涂层都覆盖壳体的不同部分，包括覆盖壳体中的一个或多个任选的孔口，并且/或者每个涂层都允许眼内液随着时间通过穿过壳体中的渐增数量的畅通的孔口而接触内部管腔中的药物，所述渐增数量的畅通的孔口是由于涂层材料的降解而产生的。在某些实施例中，涂层任选地放置在壳体的外表面上，定位在药物与外部壳体的内表面之间，并且/或者定位成包封住内部管腔中的药物。药物可以是一个或多个药丸、珠子或药片的形式。在若干实施例中，屏障或涂层的生物降解通过外部引起的刺激而被触发，例如眼内注射促使屏障的生物降解的流体、施加热、超声波和射 频以及类似刺激。在某些实施例中，屏障和/或涂层降解得快于药物，而在其它实施例中，药物的降解速率更快，或者在另一些其它实施例中，各自的降解速率都是不同的。本文所公开的实施例中的任一实施例任选地还包括一个或多个锚固结构；与药物复合的一个或多个赋形剂；处于所述装置的近端部分中的一个或多个孔口或开口，以允许从眼的前房排出眼内液；和/或穿过植入物的任何外部壳体的一条或多条芯。若干实施例任选地包括保持突起,所述保持突起构造成将植入物锚固到眼组织。这些保持突起任选地包括脊部、爪部、螺纹、柔性肋部、铆钉状形状、柔性倒钩、倒钩状尖端、膨胀材料(例如，水凝胶)和生物相容的粘结剂中的一个或多个。在某些实施例中，膨胀材料放置在植入物的外部壳体的外表面上并且在与诸如眼内液的溶剂接触之后膨胀。本文提供的植入物被任选地锚固(例如，允许植入物永久地或暂时地贴附到、固定到、或者另外附装到适当的眼内目标组织的任何机构或元件)到眼内组织，所述眼内组织例如是睫状肌、睫状肌肌腱、睫状肌纤维带、小梁网、虹膜、虹膜根部、晶状体皮质、晶状体上皮；或者锚固到晶状体囊、巩膜、脉络膜上或内；或者锚固到巩膜静脉窦上或内。在一些包括锚固在晶状体囊内的植入物的实施例中，这种植入物优选地在(例如，通过白内障手术)去除天然晶状体同时或者之后植入。 在某些实施例中，所述装置包括可渗透药物的或者比装置的其它区域可更加渗透药物的一个或多个区域。增大的渗透率可以通过任何方式实现，包括但不限于使用具有一定程度的药物渗透率的较薄的或减小厚度的材料，由此减小的厚度增大了药物扩散或递送的速率；使用孔口或孔，其中孔口或孔可以具有任何适当的尺寸或形状以允许药物出去和/或眼内液进入；使用第二种材料，所述第二种材料具有增大药物渗透率；使用涂层，所述涂层增强了从装置的内部到外部的药物传输；以及上述方式的任何组合。本文所述的植入物实施例中的任一实施例还进一步可以包括管腔或通路以允许将眼内液从第一位置排出到第二位置，例如从眼的前房排出到生理流出路径。在本文所公开的任一实施例中，药物优选地从植入物释放以作用在患病的或受损的目标组织上来产生治疗效果。在某些实施例中，药物额外地产生与生理液的积聚相关的副作用，并且在这些实施例中，植入物还可以包括内支架或通路以从第一位置传输积聚的流体到较远的第二位置。根据本文的公开内容，所述的植入物中的任一个都可以包括由金属或聚合材料制成的壳体，所述聚合材料包括同聚物、共混聚合物和诸如无规共聚物和嵌段共聚物的共聚物。在某些实施例中，聚合材料包括乙烯基醋酸聚乙烯、弹性纤维、硅酮、聚氨酯和/或聚酰胺。在具有减小的壳体厚度的区域的实施例中，这些区域可以通过任何适当的方式产生，所述方式包括切除、拉伸、蚀刻、研磨和模制中的一种或多种。所述区域可以是植入物上或附近的任何图案，包括螺旋图案、斑块、环和/或带。可以在所述装置的任何部分或部分的组合处或中存在有具有增大的给药速率的特征的区域，所述区域通过减小的壳体厚度、孔口、可渗透的材料或者任何其它方式或本文所述的方式的组合而具有增大的给药速率。优选地，所述区域被放置成指引药物到达眼内组织，所述眼内组织是用药物治疗的目标。在某些实施例中，这些区域(或者单个这种区域)优选地朝向细长的装置的远端端部聚集，从而以将药物递送到眼后房的远端部分中的组织为目标。 此处所述的植入物可以任选地构造成与再装填装置相互作用，以便对植入物再装填额外的或补充的药物剂量。这种可再装填的植入物任选地包括在植入物的近端端部与再装填装置上的夹持套筒之间的可逆的联接。在一些实施例中，夹持套筒容纳柔性的夹具，所述柔性的夹具在植入物与再装填装置之间产生安全的联接。所述安全的联接任选地使再装填装置能够将包含到再装填装置中的柔性的推动器或填充管用于递送药物至植入物的管腔。在若干实施例中，所述在植入物与再装填装置之间的安全的联接使包含到再装填装置中的弹簧加载的柔性的推动器管能够用于递送药物至植入物的管腔。在某些实施例中，提供一种单向的通路，所述单向的通路允许药物沉积到植入物的管腔，但是防止药物在去除再装填装置之后通过所述通路脱离管腔。在某些实施例中，提供这样的植入物，即，所述植入物还包括在内部管腔中的至少一个屏障，由此产生至少两个子管腔。在具有两个或更多个子管腔的某些实施例中，每个子管腔任选地与其它子管腔相比容纳不同的药物或不同浓度的同一种药物，任选地将药物释放到眼的不同部分。在其中植入物容纳多种药物的某些实施例中，一种药物对于治疗眼疾病是有效的，而另一种药物改善了施用第一种药物的副作用。除了子管腔以外，提供若干这样的实施例，S卩，其中，植入物还包括壳体的远端区域，所述壳体的远端区域与更近端的区域相比是可更加渗透药物的；植入物具有定位成与外部壳体的纵向轴线垂直的隔板；植入物具有可半渗透定位在子管腔内的药物的隔板；并且/或者其中，首先从最远端的子管腔开始发生药物从子管腔的释放，最后从最近端的子管腔发生药物从子管腔的释放。在某些这种实施例中，隔板任选地在子管腔内的药物渗透率方面改变，以便使总洗脱特性(profile)包括药物释放减少或消失的时间段。除了植入物内的药物洗脱以外包括管腔、路径或分流器在内的本文所公开的实施例中的任一实施例可以任选地将流体排出到包括脉络膜周隙或巩膜静脉窦在内的任何现有的生理流出路径，并且可以任选地有目标地递送药物到眼前房、眼后房、眼前房和后房二者，并且/或者具体地有目标地递送药物到黄斑、视网膜、视神经、睫状体和/或眼内脉管系统。本文所公开的实施例中的任一实施例可以递送药物并且/或者提供几天、一个月到两个月、至少六个月、至少一年、至少两年、至少三年、至少四年和/或至少五年的治疗效果。本文所公开的实施例中的任一实施例可以构造成在没有损失或损害生理功能的情况下有目标地治疗患病的或受损的目标组织，所述患病的或受损的目标组织的特征在于具有有限的肿胀能力。在若干实施例中，提供一种治疗或者防止眼病况的方法，所述方法包括在眼中切出切口 ；将根据本文所公开的若干实施例的给药植入物插入眼的脉络膜周隙中；以及，从眼撤回递送装置。在某些实施例中，植入物定位成使得释放药物的植入物的区域充分地位于眼内目标的近端以允许从植入物释放的药物的基本全部到达眼内目标。在若干实施例中，本文所公开的方法任选地包括以下步骤中的一个或多个，S卩在眼的角膜或角膜缘中在有利的位置中(例如，太阳穴的位置、鼻部位置、上部位置、下部位置以及类似位置)切出切口 ；使递送装置通过眼的角膜到达植入部位。在若干实施例中，提供一种用于递送眼植入物的方法，所述眼植入物包括根据本文所公开的若干实施例的内支架，所述内支架同时地治疗眼病况和限制与治疗相关的副作用，尤其限制与增大眼中的流体积聚和/或增大眼压相关的那些副作用。其它实施例任选地包括以下步骤，即与植入的给药装置相邻地进行周边虹膜切开术；以及任选地，借助内支架维持周边虹膜切开术的精巧。现在将参照实施例的本发明的这些和其它特征、方面以及优点，所述实施例意欲示出但不限制本发明。本领域的技术人员将容易地理解所述的实施例中描述的特征能够以不明确说明的方式结合起来，但是所述方式在本文中被展望到和被公开。图I示出眼的示意性剖视图；图2示出根据本文所公开的实施例的给药装置；图3A和3B示出根据本文所公开的实施例的给药装置；图4示出根据本文所公开的实施例的给药装置；图5示出根据本文所公开的实施例的给药装置；图6A至61示出根据本文所公开的实施例的给药装置的多个方面；图7示出根据本文所公开的实施例的给药植入物的剖视图；图8示出根据本文所公开的实施例的给药植入物的远端部分；图9示出根据本文所公开的实施例的另一个给药植入物的远端部分；图IOA至IOG示出根据本文所公开的实施例的其它给药植入物；图11示出在给药植入物的远端部分中的多个含有药物的药丸的一个实施例的剖视图；图12示出根据本文所公开的实施例的包含有分流器的又一个给药植入物；图13A至13C示出根据本文所公开的实施例的给药植入物；图14示出根据本文所公开的实施例的给药植入物；图15示出给药植入物和保持突起的示例性实施例；图16示出根据本文所公开的实施例的给药植入物的实施例；
图17示出根据本文所公开的实施例的给药植入物的另一个实施例；图18A至18Q示出根据本文所公开的实施例的多种给药装置；图19A至19X不出用在本文所公开的若干实施例中的多种锚固兀件；图20A至20C示出根据本文所公开的实施例的可再装填的给药装置；图21示出用于植入根据本文所公开的实施例的给药装置的设备；图22示出用于植入根据本文所公开的实施例的给药装置的另一个设备；图23示出眼的示意性剖视图，容纳有植入物的递送装置前进横过前房，植入物的尺寸被放大以用于示出目的； 图24示出根据本文所公开的实施例的额外的植入程序，植入物的尺寸被放大以用于示出目的；图25示出眼的示意性剖视图，递送装置前进到与前房角相邻，植入物的尺寸被放大以用于示出目的；图26示出眼的示意性剖视图，递送装置植入植入物，所述植入物从前房延伸通过脉络膜周隙并且紧靠黄斑终止；图27示出眼的示意性剖视图，递送装置前进横过眼，以与前房角相邻的虹膜为目标，分流器的尺寸被放大以用于示出目的；图28示出眼的示意性剖视图，递送装置的另一个实施例以与前房角相邻的虹膜为目标，分流器的尺寸被放大以用于示出目的；图29示出眼的示意性剖视图，植入物锚固到虹膜；以及图30示出眼的示意性剖视图，植入物被植入前房角中。

如本文所使用，“药物”总体上指的是可以单独地施用的一种或多种药物；结合和/或复合如可以容纳在如本文所述的植入物内的一种或多种在制药学上可接受的赋形剂(例如，黏合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、药物释放控制聚合物或其它药剂等)、助剂或复合物来施用的一种或多种药物。术语“药物”是广泛的术语，该术语可以与“治疗齐U”和“药品”或“药理剂”可互换使用，并且该术语不但包括所谓的小分子药物，而且包括大分子药物，还包括生物制剂，所述生物制剂包括但不限于蛋白质、核酸、抗体和类似物，不管这种药物是否是天然物、合成物还是重组体。药物可以指的是单独使用的药物或者与上述赋形剂结合使用的药物。“药物”本身也可以指的是活性药物，或者也可以指的是活性药物的前药或盐。 如本文所使用，“患者”将被赋予其普通的意义并且也将总体上指的是哺乳动物。术语“哺乳动物”则尤其包括但不限于人类、狗、猫、兔、啮齿动物、猪、绵羊以及灵长类动物。另外地，贯穿本说明书，值的范围连同用于特殊参数的值的列表一起给出。在这些示例中，应当注意到，本公开不但包括所列出的值，而且包括这样的值的范围，即，所述值的范围包括介于所列出的值中的任两个值之间的分数值和全部所列出的值。在若干实施例中，提供一种生物相容的给药眼植入物，所述生物相容的给药眼植入物包括外部壳体，所述外部壳体的形状设定成限定至少一个内部管腔，所述至少一个内部管腔容纳用于释放到眼内空间中的药物。外部壳体在某些实施例中是聚合物的，并且外部壳体在一些实施例中除了减小厚度的区域以外具有基本均匀的厚度，通过所述减小厚度的区域药物更加容易地从内部管腔传送到目标组织。换言之，可以借助减小的厚度产生药物释放区。在若干其它实施例中，植入物的壳体包括一个或多个增大药物渗透率的区域(例如，基于诸如材料、孔口等壳体的部分的不同特征)，由此产生优选地释放药物的限定的区域。在其它实施例中，如果外部壳体的材料基本上可渗透药物，则整个外部壳体可以是药物释放区。在另一个实施例中，包围住所述装置的内部管腔或空隙中放置有药物的地方的外部壳体的部分可以认为是药物释放区。例如，如果药物朝向所述装置的远端端部装载或者装载在所述装置的远端部分(例如，所述装置的远端的一半或者远端的2/3)中，则由于药物将很可能优选地通过外部壳体的最接近药物的部分洗脱，因此装置的远端部分将是药物释放区。因此，本文所使用的术语“药物释放区”将被赋予其普通的意义并且将包括该段落中所公开的实施例，包括基于材料和/或材料厚度的特征的增大药物渗透率的区域或药物渗透率区域、一个或多个孔口、或者穿过植入物的其它通路(同样如以下所述)、与药物最接近的所述装置的区域、以及/或者与用于控制药物从植入物释放的一个或多个添加的材料层结合的这些特征中的任一个。依据语境，这些术语和短语贯穿本公开内容可以可互换地使用或者明确地使用。在某些实施例中，外部壳体包括一个或多个孔口以允许眼内液接触植入物的管腔(或者多个管腔)内的药物并且导致药物释放。在某些实施例中，如以下更加详细地说明，可渗透的或可半渗透的材料的层或多个层用于覆盖植入物(整个或部分)和所述一个或多个孔口(整个或部分)，由此允许控制药物从植入物释放的速率。另外地，在某些实施例中，一个或多个孔口、覆盖所述一个或多个孔口的层或多个层以及减小厚度的区域的组合用于调整药物从植入物释放的速率。在又一些其它实施例中，材料的组合可以用于构造植入物(例如，外部壳体的聚合物部分，其粘结或者另外连接、联接、或者附装到包括不同的材料的外部壳体)。在某些实施例中，生物相容的给药植入物包括软片或软盘，所述软片或软盘任选地柔性地与保持突起(例如，永久地或者暂时地将片或盘贴附到眼内组织的锚固元件、夹钳、爪或其它机构)相关联(例如，所述软片或软盘任选地柔性地系留到保持突起)。在这些实施例中的一些实施例中，治疗剂复合所述片或盘并且/或者被涂覆到所述片或盘上。在某些实施例中，软片或软盘植入物的尺寸被设定成使得软片或软盘植入物可以被轧制或者折叠以定位在递送器具的管腔内，例如小直径的空心针体。在眼内的期望的部位处植入之后，基于植入物的 多种方面的设计，优选地在延长的时间段上，药物以有目标的可控的方式从植入物释放。本文所公开的植入物和相关的方法可以用于治疗这样的病理，即，所述病理需要将药物施用到眼的后房，眼的前房，或者将药物施用到眼内的具体组织，例如黄斑、睫状体或者其它的眼目标组织。图I示出眼的解剖结构，该眼的解剖结构包括巩膜11，所述巩膜11在角膜缘21处连结角膜12 ;虹膜13 ;和介于虹膜13和角膜12之间的前房20。眼还包括晶状体26，所述晶状体26布置在虹膜13后面；睫状体16和巩膜静脉窦22。眼还包括葡萄膜巩膜流出路径24A，所述葡萄膜巩膜流出路径24A限定脉络膜28和巩膜11之间的脉络膜周隙24。眼还包括眼的后部区域30，所述眼的后部区域30包括黄斑32。综述 在仅仅起到给药装置作用的某些实施例中，植入物构造成以可控的方式递送一种或多种药物到眼的前部区域，而在其它实施例中，植入物构造成以可控的方式递送一种或多种药物到眼的后部区域。在另一些其它实施例中，植入物构造成以可控的方式同时地递送药物到眼的前部和后部区域。在又一些其它实施例中，植入物构造成使得药物以有目标的方式释放到诸如黄斑或睫状体的特定的眼内组织。在一些实施例中，植入物递送药物到睫状突和/或后房。在一些其它实施例中，植入物递送药物到睫状肌和/或肌腱(或纤维带)中的一个或多个。在某些实施例中，植入物递送药物到巩膜静脉窦、小梁网、巩膜外静脉、晶状体皮质、晶状体上皮、晶状体囊、巩膜、巩膜距、脉络膜、脉络膜周隙、视网膜动脉和静脉、视神经节、视网膜中央静脉、视神经、黄斑、视网膜的中央凹坑和/或视网膜。在又一些其它实施例中，药物从植入物的递送总体上被指引到眼房。将应当理解，本文所述的实施例中的每个都可以以这些区域中的一个或多个为目标，并且也可以任选地与分流器部件(以下将说明)结合。在若干实施例中，植入物包括外部壳体。在某些实施例中，外部壳体是管状的和/或长形的，而在其它实施例中，外部壳体是其它形状的(例如，圆形的、椭圆形的、圆柱形的，等等)。在一些实施例中，外部壳体是可生物降解的，而在其它实施例中，壳体任选地是可生物降解的。在若干实施例中，壳体形成为具有至少第一内部管腔。在一些实施例中，第一内部管腔被定位在所述装置的远端端部处或附近。在其它实施例中，管腔可以沿着外部壳体的整个长度延伸。在某些实施例中，管腔被再划分。在一些实施例中，第一内部管腔被定位在所述装置的近端端部处或附近。在额外地起到分流器作用的一些实施例中，外壳可以在起到分流器作用的所述装置的部分中具有一个或多个额外的管腔。在若干实施例中，药物(或多种药物)被定位在植入物壳体的内部管腔(或者多个内部管腔)中。在若干实施例中，植入物被优选地定位在管腔的较远端的部分内。在某些实施例中，植入物管腔(或多个管腔)的最远端的15mm容纳待释放的药物(或多种药物)。在某些实施例中，内部管腔(或多个内部管腔)的最远端的IOmm容纳待释放的药物，这些实施例包括内部管腔(或多个内部管腔)的最远端的1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm和 9mm。在某些实施例中，药物通过壳体扩散到眼内环境中。在若干实施例中，外部壳体材料是可渗透定位在内部管腔内的药物(或多种药物)的，或者是可半渗透所述药物(或多种药物)的，并且因此，除了通过增大渗透率的任何区域、减小的厚度、孔口等发生以外还通过壳体自身发生药物的总洗脱的至少某一部分。在某些实施例中，通过壳体自身发生药物洗脱的约I %至约50%。在某些实施例中，通过壳体自身发生药物洗脱的约10%至约40 %，或者约20 %至约30 %。在某些实施例中，通过壳体自身发生药物洗脱的约5 %至约15%，约10%至约25%，约15%至约30%，约20%至约35%，约25%至约40%，约30%至约45%，或者约35%至约50 %。在一些实施例中，通过壳体发生药物(或多种药物)的总洗脱的约1%至15%，该实施例包括通过壳体发生药物(或多种药物)的总洗脱的2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%和14%。术语“可渗透的”以及相关术语 (例如，“不可渗透”或“可半渗透”)在本文用于指的是在某一程度上可渗透(或不可渗透)一种或多种药物或治疗剂和/或眼内液的材料。术语“不可渗透”不必意味着药物不通过材料洗脱或传输，而是这种洗脱或其它传输可忽略或者非常微小，例如小于总量的约3%，包括小于约2%和小于约1%。在某些实施例中，植入物壳体具有一个或多个增大药物渗透率的区域，药物通过所述一个或多个增大药物渗透率的区域以可控的方式被释放到眼目标组织。在某些实施例中，药物或多种药物被定位在植入物的内部管腔或多个内部管腔中，其中，植入物壳体包括一个或多个孔口以允许眼内液接触药剂或多种药剂而致药物释放。在某些实施例中，植入物包括在壳体的外表面上的聚合物涂层。在其它实施例中，植入物包括在壳体的内表面上的聚合物涂层。在另一些其它实施例中，聚合物涂层是在内表面上和外表面上。在又一些其它实施例中，聚合物涂层是可生物降解的。代替聚合物涂层或者除了聚合物涂层以外，某些实施例包括非聚合物涂层(例如，肝素)。另外地，在某些实施例中，一个或多个孔口、覆盖所述一个或多个孔口的层或多个层以及减小厚度的区域的组合用于调整药物从植入物释放的速率。在某些实施例中，容纳一种或多种药物的内部管腔通过内部管腔中的防止药物洗脱到眼的前部部分的近端屏障而与植入物的近端部分分离。在某些实施例中，容纳一种或多种药物的一个或多个内部管腔通过内部管腔中的防止药物洗脱到眼的前部部分的单向阀而与植入物的近端部分分离，但是允许眼内液从眼的前部部分到达容纳一种或多种药物的一个或多个内部管腔。在某些实施例中，植入物还包括近端部分，所述近端部分构造成用于用同一种或另外的治疗剂、多种药物、或辅助复合物或多种复合物再装填/再填充植入物。在包括分流器的某些实施例中，在植入部位处植入之后，分流器部分从眼房排出流体到生理流出空间中以减小眼压。在某些实施例中，植入物的尺寸设定成使得当植入物的近端端部或远端端部处于在用于给药目标的组织附近的植入部位处时，植入物的流出端口将把眼内液排出到较远的区域和/或生理流出路径。
例如，在某些实施例中，植入物的尺寸设定成使得在植入之后，植入物的远端端部充分地位于黄斑附近，使得由植入物所给的药物到达黄斑。在包括分流器部件的某些实施例中，植入物的尺寸设定成使得当植入物的远端端部充分地位于黄斑附近时，植入物的近端端部延伸到眼的前房中。在这些实施例中，以下更加详细说明的植入物的流出端口定位成使得房水将排出到葡萄膜巩膜流出路径中或者其它生理流出路径中。在另一些其它实施例中，组合给药-分流器植入物可以定位在任何生理位置中，所述任何生理位置迫使药物递送和流体传输同时地从第一生理位置传送到第二位置(所述第二位置可以是患者的生理位置或患者的体外位置)。在某些实施例中，分流器部件与给药功能结合起作用以加强所给药剂的治疗效果。在其它实施例中，所给药剂的治疗效果可以与不需要的副作用相关联，例如流体积聚或肿胀。在某些实施例中，分流器部件功能改善了所给药剂的副作用。将应当理解，本文所公开的植入物的尺寸和特征可以被调整以实现到达眼的多种区域的有目标的和/或可控的给药，而同时仍然允许所述植入物与生理流出路径连通。 以下更加详细说明的递送器具可以用于帮助将给药植入物递送和/或植入到眼的期望位置。递送器具可以用于通过施加连续的植入力、通过使用递送器具的远端部分把植入物捆绑到适当的位置中、或者通过这些方法的组合而将植入物放置到期望的位置中。递送器具的设计可以考虑到例如相对于切口的植入角度和植入位置。例如，在某些实施例中，递送器具可以具有固定的几何结构、可以被定形、或者可以被致动。在某些实施例中，递送器具可以具有附属的功能或者辅助的功能，例如注射染料和/或粘弹性流体、解剖、或者用作导丝。本文所使用的术语“切口”应赋予其普通含义并且还可以指切口、开口、狭槽、凹口、穿孔或类似物。在一些实施例中，给药植入物可以容纳一种或多种药物，所述一种或多种药物可以复合或可以不复合可生物蚀解的聚合物或者可以复合或可以不复合可生物蚀解的聚合物和至少一种额外的药剂。在另一些其它实施例中，给药植入物用于顺序地递送多种药物。另外，一些实施例使用不同的外部壳体材料和/或各种不同的渗透率的材料构造以产生调节的药物洗脱特性。一些实施例使用植入物壳体中的不同数量、尺寸和/或位置的孔口来产生调整的药物洗脱特性。一些实施例使用不同的聚合物涂层和在植入物上的不同的涂层位置来产生调整的药物洗脱特性。某些实施例以恒定的速率洗脱药物，而其它实施例产生零级释放图。另一些其它实施例产生可变的洗脱特性。又一些其它实施例设计成在预定的时间段上(例如，“药物假期”)完全地或者几乎完全地停止洗脱并且随后以相同的或不同的洗脱速率或者洗脱浓度重新开始洗脱。某些这样的实施例在药物假期之前和之后洗脱同一种治疗剂，而其它实施例在药物假期之前和之后洗脱不同的治疗剂。
给药植入物本公开涉及眼给药植入物，所述眼给药植入物在植入植入部位之后提供一种或多种药物到眼内的期望目标区域的可控的释放，所述可控的释放持续了延长的时间段。植入物的多种实施例在图2至20中示出并且将在此处说明。图2示出根据本文说明的植入物的一个实施例的示意性剖视图。该植入物包括外部壳体54，所述外部壳体54由一种或多种生物相容的材料制成。该植入物的外部壳体通过挤压、拉延、注射模制、烧结、微细加工、激光加工和/或放电加工或者这些加工方法的任何组合制造。也可以使用本技术领域中已知的其它适当的制造方法和组装方法。在若干实施例中，外部壳体具有管状形状，并且包括至少一个内部管腔58。在某些实施例中，内部管腔通过外部壳体和隔板64限定。在某些实施例中，隔板是不可渗透的，而在其它实施例中隔板是可渗透的或者是可半渗透的。在某些实施例中，隔板允许用于用新的一种或多种药物的剂量再装填植入物。在某些其它实施例中，使用其它壳体形状，然而这些壳体形状仍然产生至少一个内部管腔。在若干实施例中，植入物的外部壳体54制造成使得植入物具有远端部分50和近端部分52。在若干实施例中，外部壳体54的厚度是基本均匀的。在其它实施例中，厚度在壳体的一些区域中变化。依据眼内的植入的期望部位，外部壳体54的较厚区域被定位在需要维持植入物的结构整体性的位置。在某些实施例中，植入物由柔性材料制成。在其它实施例中，植入物的一部分由柔性材料制成，而植入物的另一个部分由刚性材料制成。在某些实施例中，植入物包括一个或多个弯曲部(例如，铰链)。在某些实施例中，给药植入物是预弯曲的，而又具有足够的柔性以容纳在递送装置的直管腔内。 在其它实施例中，植入物的至少一部分(例如，内脊或者锚杆)由能够记忆形状的材料制成。能够记忆形状的材料可以被压缩，并且在释放时可以轴向地或径向地膨胀或者轴向地且径向地膨胀，以呈现出特定的形状。在某些实施例中，植入物的至少一部分具有预成型的形状。在其它实施例中，植入物的至少一部分由超弹性材料制成。在某些实施例中，植入物的至少一部分由镍钛合金构成。在其它实施例中，植入物的至少一部分由可变形的材料制成。在若干实施例中，植入物的外部壳体的表面的大部分是基本不可渗透眼内液的。在若干实施例中，植入物的外部壳体的表面的大部分也是基本不可渗透容纳在植入物的内部管腔中的药物62(以下将说明)。在其它实施例中，外部壳体是可半渗透药物和/或眼内液的，并且植入物的一些区域通过设置在外部壳体内或上的不可渗透(或者更不可渗透)材料或涂层或层而变得更不可渗透或者更加可渗透。在若干实施例中，外部壳体还具有一个或多个药物释放区56。在某些实施例中，药物释放区与外部壳体的相邻的周围厚度相比具有减小的厚度。在某些实施例中，减小厚度的区域通过切除、拉伸、蚀刻、研磨、模制和其它类似的从外部壳体去除材料的技术中的一种或多种技术而形成。在其它实施例中，药物释放区与周围的外部壳体相比具有不同的厚度(例如，某些实施例是较薄的，而其它实施例是较厚的)，但是药物释放区被制造成增大药物62和眼内液中的一个或多个的渗透率。在另一些其它实施例中，外部壳体具有均匀的或者基本均匀的厚度，但是外部壳体用在眼内液渗透率和管腔内的药物渗透率方面变化的材料构造。从而，这些实施例具有药物从植入物释放的限定区域。药物释放区可以具有对于实现药物充分递送到眼的特定目标组织所需要的任何形状。例如，在图2中，区域56示出为限定的较薄材料的区域。图3A示出在其它实施例中使用的药物释放区，即，减小厚度的螺旋形状56。在某些实施例中，螺旋部基本位于植入物的远端端部处，而在其它实施例中，螺旋部可以延伸内部管腔的长度。在另一些其它实施例中，螺旋形的药物释放区位于植入物的近端部分上。在某些实施例中，螺旋部处于植入物壳体的内部上(即，壳体具有来复线(rifled);参见图3A)。在其它实施例中，螺旋部处于壳体的外部上(参见图3B)。在其它实施例中，药物释放区的形状设定成围绕植入物壳体的圆周带。图4示出另一个实施例，其中药物释放区位于植入物的最远端的部分处。当治疗眼的较后部的区域时，使用一些这样的实施例。可替代地，或者与图4的实施例结合地，植入物的近端部分也可以在最近端的部分处或附近具有药物释放区。在其它实施例中，药物释放区沿着植入物的远端部分和/或近端部分均匀地或者基本均匀地分布。在某些实施例中，药物释放区位于植入物的远端端部处或附近。在一些实施例中，依据在植入之后待治疗的目标组织，植入物(基于药物释放区)(基于厚度/渗透率、孔口、层等)有策略地放置以产生药物从植入物洗脱的不同特性。在某些实施例中，药物释放区构造成优选地从植入物的远端端部洗脱药物。在某些这样的实施例中，在植入程序之后，药物释放区有策略地位于眼的较后部的区域中的目标组织处或附近。如以下将更加详细地说明，在若干实施例中，药物释放区包括一个(或多个)孔口，所述一个(或多个)孔口允许植入物的内部管腔和植入植入物的环境之间连通。还将从此处公开内容理解，在某些实施例中，药物释放区的组合(如上所述)可以与一个或多个孔口和/或涂层(以下将说明)组合，以便调整药物释放特性。在若干实施例中，在植入物的近端部分和远端部分二者中存在有管腔(分别参见图5 ；58a和58)。在这样的实施例中，植入物的近端部分52和远端部分50 二者具有一个或多个药物释放区。在某些这样的实施例中，植入物的近端部分和远端部分容纳管腔中的两种不同的药物62a(近端)和62(远端)。参见图5，在其它实施例中，植入物的远端部分和近端部分可以容纳同一种药物或者容纳具有不同的浓度的或者与可替代的赋形剂组合的同一种药物。将应当理解，药物释放区不管放置在植入物的近端部分中、远端部分中还是放置在植入物的近端部分和远端部分这两个部分中，对于具体有目标的某些眼内组织是有用的。例如，对于将药物具体地有目标地释放到诸如黄斑的特定的眼内区域来说，在某些实施例中，药物释放区放置在植入物的最远端部分处是有用的。在其它实施例中，药物释放区被放置成具体地释放药物到诸如睫状体、视网膜、眼的脉管系统的其它目标组织或者如上所述的或者本技术领域中已知的眼组织中的任一个。在某些实施例中，通过具体放置药物释放区而具体确定组织目标减少了对于实现治疗效果所需要的药物量。在某些实施例中，通过具体放置药物释放区而具体确定组织目标减小了洗脱的药物的非特异性的副作用。在某些实施例中，通过具体放置药物释放区而具体确定组织目标增加了从植入物给药的潜在的总持续时间。不管植入物中的外部壳体上的药物释放区的形状和位置(一个或多个位置)如何，药物释放区都具有限定的已知面积。限定的面积辅助计算药物从植入物洗脱的速率(以下将说明)。在若干实施例中通过在一些限定的面积中减小外部壳体的厚度并且/或者通过控制外部壳体的某一区域的渗透率而形成药物释放区。图6A至61表示药物释放区的一些实施例。图6A和6B示出外部壳体材料的较厚部分54和较薄部分54a的重叠区域，材料的有效较薄的区域由此形成药物释放区56。图6C和6D示出外部壳体材料的较厚部分54与较薄部分54a的连结部(joinder)。所得到的材料的较薄区域是药物释放区56。将应当理解，较厚区域和较薄区域的连结可以通过例如对接焊、胶合或者另外借助生物相容的粘结剂粘结、将壳体铸造为具有变化厚度的单个单元、热焊接、热熔融、通过压缩熔融、或者通过热和压力的组合熔融区域而实现。还可以使用本技术领域中已知的其它适当的连结方法。图6E示出至少部分地与较薄的外部壳体材料重叠的外部壳体材料的较厚的套筒。较薄的非重叠的区域56是药物释放区。将应当理解，材料的重叠程度是可控制的，使得非重叠的壳体的区域具有用于期望的洗脱特性的期望的面积。图6F示出具有薄面积56的外部壳体材料，所述薄面积56通过切除、拉伸、蚀刻、研磨、模制和其它类似的从外部壳体去除材料的技术中的一种或多种而形成。图6G示出“管中管”设计，其中具有第一厚度54的管被镶嵌在具有第二厚度54a的第二管内。第一管在壳体中具有一个或多个裂口或缺口，使得已重叠的较薄壳体54a覆 盖裂口或缺口，由此形成药物释放区。在图6G中所示的实施例中并且在一些其它实施例中，具有第一厚度54的壳体中的裂口或缺口不直接与外部环境连通。图6H示出这样的实施例，S卩，在所述实施例中药物释放区通过外部壳体54并且通过基本不可渗透的基质材料55 二者来限定边界，所述基本不可渗透的基质材料55具有布置在不可渗透的基质内的连通的颗粒物质57。在若干实施例中，连通的颗粒物质在植入物制造期间与不可渗透的基质材料复合。植入物继而可以与溶剂接触，所述溶剂随后通过连通的颗粒物质承载并且到达容纳在植入物的管腔内的药物。优选的溶剂包括水、生理盐水、或者眼内液，或者包括将不影响不可渗透的基质的结构特征或渗透性特征的生物相容的溶剂。随着管腔中的药物被溶解到溶剂中，药物通过连通的颗粒物质从植入物的管腔传送到眼目标组织。在某些实施例中，植入物在植入眼内之前暴露于溶剂，以便在植入期间或者在植入不久之后药物准备用于直接释放。在其它实施例中，植入物仅暴露于眼内液，以便在眼内液通过连通的颗粒物质运动到植入物的管腔中的同时在较短的时间内没有从植入物释放药物。在某些这样的实施例中，连通的颗粒物质包括水凝胶颗粒，例如，聚丙烯酰胺、交联聚合物、聚2-羟乙基甲基丙烯酸(HEMA)聚氧化乙烯、聚AMPS (polyAMPS)和聚乙烯吡咯烷酮；或自然派生的水凝胶，例如，琼脂糖、甲基纤维素、透明质烷。也可以使用本技术领域中已知的其它水凝胶。在某些实施例中，不可渗透的材料是硅酮。在其它实施例中，不可渗透的材料可以是聚四氟乙烯B、柔性石墨、硅橡胶、具有玻璃纤维加强件的硅橡胶、氯丁二烯橡胶B、玻璃纤维、夹布橡胶(cloth inserted rubber)、乙烯基、腈、丁基、天然树胶橡胶、聚氨酯、碳纤维、氟橡胶、以及/或者本技术领域中已知的这些不可渗透的材料或基本不可渗透的材料。在本文所公开的这些和其它实施例中，如同“基本不可渗透”或者“不可渗透”的术语将解释为涉及到与有兴趣的药物有关的材料的相关不渗透率。这是因为材料对特定的药物的渗透率取决于材料的特征(例如，结晶度、亲水性、疏水性、水含量、多孔性)并且也取决于药物的特征。图61示出另一个实施例，其中药物释放区通过外部壳体54并且通过不可渗透的基质材料55 二者来限定边界，所述不可渗透的基质材料55具有布置在不可渗透的基质内的连通的颗粒物质57。在其它实施例中，不可渗透的材料可以是聚四氟乙烯B、柔性石墨、聚二甲基硅氧烷和其它硅酮弹性体、氯丁二烯橡胶&、玻璃纤维、夹布橡胶、乙烯基、腈、丁基、天然树胶橡胶、聚氨酯、碳纤维、氟橡胶、以及/或者本技术领域中已知的这些不可渗透的材料或基本不可渗透的材料。在若干实施例中，连通的颗粒物质在植入物制造期间与不可渗透的基质材料复合。所合成的基质是不可渗透的，直到该基质被放置在导致连通的颗粒物质溶解的溶剂中为止。在若干实施例中，连通的颗粒是盐晶体(例如，碳酸氢钠晶体或氯化钠晶体)。在其它实施例中，其它可溶解的和生物相容的材料可以用作连通的颗粒物质。优选的连通的颗粒物质可溶解在诸如水、生理盐水、眼内液的溶剂中或者可溶解在其它的将不影响不可渗透的基质的结构特征或渗透性特征的生物相容的溶剂中。将应当理解，在一些实施例中，与连通的颗粒物质复合的不可渗透的基质材料具有充分的结构整体性以形成植入物的外部壳体(即，不必需要额外的壳体材料)。在一些实施例中，连通的颗粒在植入之前用溶剂萃取。连通的颗粒的萃取因而在不可渗透的材料内产生连通的通路。不可渗透的材料内的小孔(或者其它通路)允许眼内液传递到颗粒中，所述颗粒将眼内液连通到植入物的管腔中。同样地，颗粒将药物从植入物的管腔排出到眼目标组织中。与传统的小孔或孔口相比(以下更加详细地说明)，例如图6H和61中所示的那些实施例将药物通过连通的颗粒或者通过颗粒溶解之后在不可渗透的基质中所合成的空隙而从植入物的管腔连通到眼组织。因此，这些实施例产生从植入物的管腔到眼的间接通路(例如，通路的迂回路线或者曲折路径)。因而，颗粒材料的有目的设计、颗粒材料的流体连通速率或者颗粒材料在溶剂中的溶解速率进一步允许控制药物释放速率和动力。在若干实施例中，药物释放区包括一个或多个孔口。应当理解，一些实施例使用这样的药物释放区，即，所述药物释放区不是孔口，或者仅是一个或多个孔口，或者与一个或多个孔口组合，以便实现适合于预见到的疗效的可控的和有目标的药物释放特性。图7示出根据本文说明的植入物的一个实施例的示意性剖视图。如上所述。植入物包括远端部分50、近端部分52、由一种或多种生物相容的材料制成的外部壳体54、和穿过壳体的一个或多个孔口 56a。在某些实施例中，植入物的外部壳体基本不可渗透眼内液。在若干实施例中，植入物在植入物的内部管腔58中容纳药物62。如以下更加详细地说明，在某些实施例中，药物包括用于治疗特定眼病理的有效的治疗药物以及对于制备具有与药物相容的形式的治疗剂所需要的任何额外的复合物。在某些实施例中，治疗剂是含有药物的药丸的形式。治疗剂的某些实施例包括与聚合物配方复合的药物。在一些实施例中，聚合物配方包括聚乳酸-乙醇酸共聚物或PLGA共聚物或其它可生物降解的或可生物蚀解的聚合物。虽然在图7中药物表示为放置在管腔58内，但是已经从若干其它附图中省略了药物，从而使这些实施例的其它特征清楚。然而，应当理解，所有实施例在此处任选地包括一种或多种药物。在若干实施例中，植入物还包括涂层60，所述涂层60可以定位在植入物上或植入物中的多种位置中，如以下将说明。在某些实施例中，涂层60是聚合物涂层。图8示出这样的植入物，即，在所述植入物中涂层60定位在植入物内，但是包封住容纳在管腔内的治疗剂，而图9示出处于壳体54的外部上的涂层60。代替聚合物涂层或者除了聚合物涂层以夕卜，某些其它实施例可以包括非聚合物涂层。涂层任选地是可生物降解的。某些其它实施例 可以包括整个由可生物降解的材料制成的植入物，以便使整个植入物随着时间被降解。在某些实施例中，涂层被放置在整个植入物上(例如，包封住植入物)，而在其它实施例中，涂层仅覆盖植入物的一部分。类似地，在其中涂层定位在植入物内的某些实施例中，涂层覆盖管腔的整个内表面，而在其它实施例中，涂层仅覆盖植入物的一部分。将应当理解，除了上述的药物释放区以外，根据本文所公开的若干实施例的植入物将药物释放区组合一个或多个涂层，以便控制药物释放特征。在若干实施例中，横过外部壳体54的厚度的一个或多个孔口 56a在植入物外侧的环境与植入物的内部管腔58之间提供连通通路(图7至9)。通过钻通特定植入物的多种壳体或者通过本技术领域中已知的任何其它技术而穿过植入物壳体产生一个或多个孔口。孔口可以具有任何形状，例如，球形、立方体、椭圆体和类似形状。在给定的植入物中产生的孔口的数量、位置、尺寸和形状确定孔口与植入物表面积的比。该比可以依据待由植入物的特定实施例所递送的药物的期望释放特性而改变，如以下将说明。在某些实施例中，孔口与植入物表面积的比大于I : 100。在某些实施例中，孔口与植入物表面积的比是从约I : 10到约I : 50、从约I : 30到约I : 90、从约I : 20到约I : 70、从约I : 30到约I : 60、从约I : 40到约I : 50。在某些实施例中，孔口与植入物表面积的比是从约I : 60到约I 100，包括 I : 70、I 80 和 I : 90 在内。在其它实施例中，外部壳体可以在植入物的远端尖端中包括一个或多个孔口 56b， 如图IOA和IOB中所示。所述一个或多个孔口的形状和尺寸可以基于期望的洗脱特性而选出。另一些其它实施例包括在外部壳体上更加靠近端放置的多个孔口和远端孔口的组合。额外的实施例包括在外部壳体和/或如上所述的药物释放区上的远端孔口、近端孔口的组合(并且任选地包括一个或多个涂层)。额外的实施例具有封闭的远端端部。在这样的实施例中，药物释放区(基于壳体的厚度/渗透率、孔口、涂层、药物的放置等)沿着植入物的纵向轴线放置。这种构造是有利的，以便减小在本文所公开的植入程序的若干实施例期间出现的、由前进的远端端部所导致的组织破坏量。在某些实施例中，远端孔口包括可生物降解的或可生物蚀解的塞子61，所述塞子61具有多个孔口 56b，要是一个或多个孔口在插入/植入期间