专利名称：左旋延胡索乙素经皮给药制剂的制作方法延胡索乙素(消旋延胡索乙素，四氢巴马汀，tetrahydropalmatinhdI-THP)是罂粟科植物延胡索的主要有效成分，dl-THP结构中有一个手性中心，对映体进入体内后表现出不同的药理活性，目前药理研究认为其有效部分为其左旋体(左旋延胡索乙素，1-THP)， 通过阻滞中枢多巴胺受体起作用，而右旋体(右旋延胡索乙素)则无明显镇痛作用(金国章，左旋四氢巴马汀和它的第二代新药-左旋千金藤啶碱的药理研究进展，药学学报1987， 22(6) 472-480.)。左旋延胡索乙素又称罗通定、颅痛定、左旋四氢巴马汀，在自然界中主要存在于防己科千金藤和园叶千金藤的块根中；在临床上主要作为镇痛和镇静安定药物，镇痛作用比杜冷丁弱，但比一般解热镇痛药强，对慢性持续性疼痛效果较好。左旋延胡索乙素的最大优点是无成瘾性，为一非麻醉性镇痛药，也不属于解热消炎镇痛药范畴，镇痛镇静作用强于消旋延胡索乙素。目前，左旋延胡索乙素的临床制剂为注射和口服。这两个途径给药，血药浓度波动大，脑药浓度也会随之波动，因而易产生嗜睡、眩晕、恶心等不良反应，而且疗效短暂。另外口服给药时，对胃肠道有一定的刺激性，胃肠道因素对药物的吸收也有较大影响；特别是对治疗慢性持续性疼痛，需长期服药，而口服药物都经过肝脏分解代谢，因此慢性病患者长期口服用药极易造成药物性肝损伤。经皮给药方式具有控制药物以零级速率透过皮肤进入体内，血药浓度平稳；避免肝脏“首过效应”及胃肠道生理因素的影响；维持较长的作用时间，减少给药次数；给药方便并可随时终止给药等安全、长效、使用方便和非侵入性的独特优点。治疗慢性持续性疼痛，适合以经皮给药方式长时平稳给药，如能将左旋延胡索乙素制成经皮给药系统，可提高病人用药的依从性。另外，左旋延胡索乙素的分子量为355. 43，熔点141 144 °C，溶于氯仿，微溶于乙醇和乙醚，不溶于水，易溶于稀硫酸，油水分配系数为 1. 22，是较理想的经皮给药候选药物。
本发明提供了一种药物渗透效果良好的左旋延胡索乙素经皮给药制剂。本发明还提供了一种左旋延胡索乙素经皮给药制剂的制备方法，具有工艺简单， 易于控制，适于工业化生产的优点。本发明发现左旋延胡索乙素较消旋延胡索乙素更适宜制备经皮给药制剂，左旋延胡索乙素经皮给药制剂经过皮肤的药物渗透效果明显优于现有的消旋延胡索乙素经皮给药制剂，因而对于左旋延胡索乙素经皮给药制剂进行了进一步的详细研究。一种左旋延胡索乙素经皮给药制剂，包括以下重量百分比的原料左旋延胡索乙素0.05% -10%和透皮吸收促进剂2% -40%。为了达到更好的发明效果，优选所述的左 旋延胡索乙素经皮给药制剂，包括以下重量百分比的原料左旋延胡索乙素0.5% -6%和透皮吸收促进剂4% -20%。所述的透皮吸收促进剂可选用氮酮、乙醇、薄荷油、薄荷醇、桉叶油、冰片、丙二醇等中的一种或两种以上。所述的左旋延胡索乙素经皮给药制剂的剂型可为溶液剂(如过饱和溶液)、透皮贴片、凝胶剂或软膏剂等，从便于给药的角度考虑，所述的剂型优选透皮贴片、凝胶剂或软膏剂。所述的溶液剂的制备方法可采用本领域溶液剂的常规制备方法，如将左旋延胡索乙素溶于生理盐水制成左旋延胡索乙素过饱和溶液，加入透皮吸收促进剂，制得溶液剂。所述的透皮贴片由背衬层、防粘层以及位于背衬层和防粘层之间的贮药层，所述的贮药层的骨架材料可选用聚丙烯酸压敏胶。所述的透皮贴片的制备方法可采用本领域透皮贴片的常规制备方法，如将左旋延胡索乙素、透皮吸收促进剂、聚丙烯酸压敏胶等骨架材料和适量溶剂(如乙酸乙酯)混合均勻并使药物溶解，静置脱气后涂布在平铺于水平玻板的背衬上，烘干后，覆盖上防粘层即可。所述的凝胶剂由以下重量百分比的原料组成左旋延胡索乙素 1%-6% 透皮吸收促进剂 4%-10% 凝胶基质2%-8%其他助剂9%-12%溶剂余量。所述的软膏剂由以下重量百分比的原料组成左旋延胡索乙素1%-6%透皮吸收促进剂5%-15%
油相物质20%-65% 乳化剂 0-8% 其他助剂 0-12%
溶剂余量。所述的凝胶基质可选用羟甲基纤维素钠或卡波姆等。所述的油相物质选用凡士林、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蜂蜡、液体石蜡、羊毛脂等中一种或两种以上；所述的乳化剂选用吐温20、吐温60、吐温80、司盘60、司盘80、十二烷基硫酸钠等中的一种或两种以上；
所述的其他助剂包括保湿剂、防腐剂、稳定剂、增溶剂、pH调节剂等中的一种或两种以上。所述的溶剂选用水、体积百分浓度为-5%的稀硫酸等中的一种或两种。所述的保湿剂选用甘油、丙二醇、尿素等中的一种或两种以上。所述的防腐剂选用尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨醇、三氯叔丁醇、硫柳贡等中的一种或两种以上。所述的稳定剂选用β环糊精、β环糊精烷基取代物(如羟丙基β环糊精、二甲基β环糊精等)等中的一种或两种以上。所述的增溶剂选用聚乙烯吡咯烷酮Κ30、聚乙烯吡咯烷酮Κ60、聚乙烯吡咯烷酮 Κ90等中的一种或两种以上。所述的pH调节剂选用三乙醇胺。其他助剂的加入可以增加药物的稳定性和溶解度，同时可调节制剂的粘稠性。所述的凝胶剂的制备方法，包括以下步骤(1)将凝胶基质用部分溶剂溶胀，得到溶胀后的凝胶基质；(2)将左旋延胡索乙素用余下的溶剂溶解后与步骤(1)中溶胀后的凝胶基质、透皮吸收促进剂和其他助剂混合均勻，制得凝胶剂。所述的软膏剂的制备方法，包括以下步骤将左旋延胡索乙素用溶剂溶解后与熔融后的油相物质混合均勻，加入透皮吸收促进剂混合均勻后制得软膏剂；或者，将左旋延胡索乙素用部分溶剂溶解后与乳化剂、其他助剂和余下的溶剂混合均勻，加入透皮吸收促进剂，得到水相；将熔融后的油相物质滴加至水相中搅拌至冷，制得软膏剂。所述的原料中如透皮吸收促进剂薄荷油、薄荷醇、桉叶油、冰片等易挥发成分可在 40°C以下加入，以尽量减少原料的挥发。与现有技术相比，本发明具有如下优点本发明左旋延胡索乙素经皮给药制剂具有良好的皮肤渗透性，透皮效果好，透皮速率可达5-200yg· cm—2 .IT1,可用于镇痛和镇静。本发明在透皮剂型设计中，首先考察了左旋延胡索乙素水饱和溶液的透皮吸收情况，然而其水饱和溶液的渗透速率仅为 1.28yg. cm-2 · IT1 (如对比例1)，而且作为外用制剂，其水饱和溶液使用非常不便。本发明通过对各组分的考察及促渗透剂的使用，得到了使药物具有较好经皮渗透组成的左旋延胡索乙素经皮给药制剂，其贴片剂型最大渗透速率可达7. 83μ g · cm-2 · h—1 (如实施例 2)，凝胶剂型渗透速率可达139. 23 μ g · cm—2 · h-1 (如实施例5)，软膏剂型渗透速率可达 158. 25 μ g · cnT2 · IT1 (如实施例 7)。本发明左旋延胡索乙素经皮制剂给药后，药物透过皮肤进入体内，可避免肝脏首过效应和对胃肠道的刺激，同时血药浓度平稳，可减少嗜睡、眩晕、恶心等不良反应。本发明左旋延胡索乙素经皮给药制剂，剂型包括透皮贴片、凝胶剂、软膏剂，剂型多样，具有良好的应用前景。本发明左旋延胡索乙素经皮给药制剂的制备方法简便，易于控制，成本低，无需特殊的设备，适于工业化生产。


图1为实施例1制得的左旋延胡索乙素透皮贴片的药物累积渗透量-时间曲线(n = 4)。图2为实施例2制得的左旋延胡索乙素透皮贴片的药物累积渗透量-时间曲线(n = 4)。图3为实施例3制得的左旋延胡索乙素凝胶剂的药物累积渗透量-时间曲线(n = 4)。图4为实施例4制得的左旋延胡索乙素凝胶剂的药物累积渗透量-时间曲线(n = 4)。图5为实施例5制得的左旋延胡索乙素凝胶剂的药物累积渗透量-时间曲线(n = 4)。图6为实施例6制得的左旋延胡索乙素软膏剂的药物累积渗透量-时间曲线(n = 4)。图7为实施例7制得的左旋延胡索乙素软膏剂的药物累积渗透量-时间曲线(n = 4)。图8为对比例1中左旋延胡索乙素过饱和溶液的药物累积渗透量-时间曲线(n = 4)。图9为对比例2中消旋延胡索乙素透皮贴片的药物累积渗透量-时间曲线(n = 4)。

左旋延胡索乙素50 mg氮酮0.14 g薄荷醇0.14 g桉叶油0.14 g聚丙烯酸压敏胶2.3 g乙酸乙酯适量C制法称取左旋延胡索乙素，加氮酮、薄荷醇和桉叶油，再加入聚丙烯酸压敏胶和适量乙酸乙酯，搅拌使药物完全溶解，静置脱气后涂布在平铺于水平玻板的背衬上，于室温下放置约半小时干燥，覆盖上防粘层，制得IOOcm2左旋延胡索乙素透皮贴片。采用Valian-Chien双室渗透池装置测定制得的左旋延胡索乙素透皮贴片对体重 230g左右的雄性SD大鼠(由浙江省医学科学院实验动物中心提供)大鼠背部离体皮肤的渗透率，真皮层面向接受室，角质层面敷上含药制剂，并用弹簧夹把两室的双口固定，在接受室中加入生理盐水4mL。控制渗透池夹层内水温在37士0. 5°C，池内各放星状搅拌子一粒，电磁搅拌转速500r · mirT1。于一定时间取出接受室中所有液体作为待测液，并补加入等量等温的生理盐水。将取得的待测液离心(lOOOOrpmXemin)后，用HPLC测定接受液中左旋延胡索乙素的含量并计算渗透速率，HPLC条件为色谱柱为C18C0Iumn(Diamonsi 1， 4. 6mmX 150mm，SynuDikma)，流动相为甲醇-0. 1% (体积百分比)磷酸(用三乙胺调pH至 6.0)(甲醇与0. 磷酸体积比为75 25)，流速为ImL IirT1 ；检测波长为281nm。制得的左旋延胡索乙素透皮贴片渗透速率为5. 09 μ g · cm-2 · h—1，其药物累积渗透量-时间曲线如图1。
实施例2贴片IOOcm2的投料量如下
左旋延胡索乙素60 mg
氮酮0.3 g
薄荷油0.2 g
聚丙烯酸压敏胶2.3 g
乙酸乙酯适量。制法操作同实施例1，制得IOOcm2左旋延胡索乙素透皮贴片。体外渗透实验操作同实施例1，制得的左旋延胡索乙素透皮贴片渗透速率为 7. 83μ g · cm_2 · tT1，其药物累积渗透量-时间曲线如图2。实施例3原料配方为
卡波姆974 0.4 g
左旋延胡索乙素 Ig 水溶性氮酮 0.8g 三乙醇胺2g。制法取0. 4g卡波姆974用蒸馏水溶胀成IOg ；另取左旋延胡索乙素Ig用5% (质量百分比)稀硫酸溶解成5g，加入溶胀后的卡波姆中搅拌，再加入水溶性氮酮0. 8g，搅勻， 滴 加三乙醇胺2g使成凝胶状，搅拌，成半透明凝胶状，制得17. Sg左旋延胡索乙素凝胶剂。体外渗透实验操作同实施例1，制得的左旋延胡索乙素凝胶剂的渗透速率为 10. 23μ g · cm_2 · tf1，其药物累积渗透量-时间曲线如图3。实施例4原料配方为
左旋延胡索乙素0.3g
水溶性氮酮0.7g
薄荷油0.3g
羧甲基纤维素钠l.Og
羟丙基β环糊精0.5g
聚乙烯吡咯烷酮K30 Ig0制法取左旋延胡索乙素0.3g用3% (体积百分比)稀硫酸溶解成4g，加入0.5g 羟丙基β环糊精、Ig聚乙烯吡咯烷酮Κ30搅勻，再加入水溶性氮酮0.7g，薄荷油0.3g，搅勻，另取1. Og羧甲基纤维素钠用蒸馏水溶胀成7. 5g加入，搅勻，制得14g左旋延胡索乙素凝胶剂。
体外渗透实验操作同实施例1，制得的左旋延胡索乙素凝胶剂的渗透速率为 57. 06μ g · cm_2 · tT1，其药物累积渗透量-时间曲线如图4。实施例5原料配方为
左旋延胡索乙素 0.5g 水溶性氮酮0.
羧甲基纤维素钠0.7g
聚乙烯吡咯烷酮K90 0.9go制法取左旋延胡索乙素0. 5g用5% (质量百分比)稀硫酸溶解成2. 5g，加入 0. 9g聚乙烯吡咯烷酮K90搅勻，另取0. 7g羧甲基纤维素钠用蒸馏水溶胀成5. 5g，加入，搅勻，再加入水溶性氮酮0. 8g，搅勻，制得9. 7g左旋延胡索乙素凝胶剂。体外渗透实验操作同实施例1，制得的左旋延胡索乙素凝胶剂的渗透速率为 139. 23 μ g · cm_2 · h—1，其药物累积渗透量-时间曲线如图5。实施例6原料配方为
白凡士林8g
羊毛脂1 g
液体石蜡0.8 g
左旋延胡索乙素0.8 g
氮酮1 g。制法取Sg白凡士林、Ig羊毛脂和0. Sg液体石蜡用研钵研勻，另取0. Sg左旋延胡索乙素用4% (体积百分比)硫酸溶解成5g，加入研钵中研勻，再加入氮酮lg，研勻，制得 15. 8g左旋延胡索乙素软膏剂。体外渗透实验操作同实施例1，制得的左旋延胡索乙素软膏剂的渗透速率为 11. Olyg- cm—2 · h—1，其药物累积渗透量-时间曲线如图6。实施例7原料配方为白凡dr林2.8g
单硬脂酸甘油酯1. 8g 左旋延胡索乙素 1.2g 吐温802.8g
尿素4g
甘油2.4g
水性 Azone 1.8g 苯甲酸钠O.OOlg。制法取2.8g白凡士林和1.8g单硬脂酸甘油酯，在80°C的水浴上熔化成液体，作为油相；另取1. 2g左旋延胡索乙素用4% (体积百分比)硫酸溶解成6g，加2. Sg吐温80、 4g尿素、2. 4g甘油和苯甲酸钠0. OOlg,搅勻，加入水溶性氮酮(即水性Azone) 1. 8g，成水相。将油相滴加于同温度水相中不断搅拌至冷，制得21. 6g左旋延胡索乙素软膏剂。体外渗透实验操作同实施例1，制得的左旋延胡索乙素软膏剂的渗透速率为 158. 25 μ g · cm_2 · h—1，其药物累积渗透量-时间曲线如图7。对比例1称取左旋延胡索乙素50mg溶于生理盐水中，制得左旋延胡索乙素过饱和溶液。体外渗透实验操作除了真皮层面向接受室，并用弹簧夹把双室的双口固定，在接受室中加入生理盐水4mL，供给室中加入待测的过饱和药液4mL之外，其余同实施例1，制得的左旋延胡索乙素过饱和溶液的渗透速率为1. 28 μ g. cm-2化―1，见表1，其药物累积渗透量-时间曲线如图8。对比例2贴片制剂的比较消旋延胡索乙素按左旋延胡索乙素的渗透率高的配方配制(实施例2)，进行比较。注明消旋延胡索乙素制备贴片最高含量只能达到40mg/100cm2，超过此含量会有结晶析出，渗透速率会更低。贴片IOOcm2的投料量如下
消旋延胡索乙素 40 mg 氮酮0.3 g
薄荷油0.2 g
聚丙烯酸压敏胶 2.3 g
乙酸乙酯适量。制法操作同实施例1，制得IOOcm2消旋延胡索乙素透皮贴片。体外渗透实验操作同实施例1，制得的消旋延胡索乙素透皮贴片渗透速率为 3. 16μ g · cm_2 · tr1，其药物累积渗透量-时间曲线如图9。
对比例3将消旋延胡索乙素溶于生理盐水中，制得消旋延胡索乙素过饱和溶液。体外渗透实验操作同对比例1，渗透速率见表1。对比例4分别向对比例3制得的消旋延胡索乙素过饱和溶液中加入乙醇、氮酮、丙二醇中的一种或者同时加入氮酮和丙二醇，分别得到含10% (重量百分比)乙醇的消旋延胡索乙素过饱和溶液、含(重量百分比)氮酮的消旋延胡索乙素过饱和溶液、含2% (重量百分比)氮酮的消旋延胡索乙素过饱和溶液、含5% (重量百分比)氮酮的消旋延胡索乙素过饱和溶液、含8% (重量百分比)氮酮的消旋延胡索乙素过饱和溶液、含10% (重量百分比)氮酮的消旋延胡索乙素过饱和溶液、含5% (重量百分比)丙二醇的消旋延胡索乙素过饱和溶液、含10% (重量百分比)丙二醇的消旋延胡索乙素过饱和溶液、含5% (重量百分比)氮酮+5% (重量百分比)丙二醇的消旋延胡索乙素过饱和溶液以及含8% (重量百分比)氮酮+5% (重量百分比)丙二醇的消旋延胡索乙素过饱和溶液。体外渗透实验操作同对比例1，渗透速率见表1。实施例8分别向对比例1制得的左旋延胡索乙素过饱和溶液中加入乙醇、氮酮、丙二醇中的一种或者同时加入氮酮和丙二醇、同时加入氮酮和薄荷油、同时加入氮酮和桉叶油、同时加入氮酮和薄荷醇、同时加入氮酮和冰片，分别得到含10% (重量百分比)乙醇的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含(重量百分比)氮酮的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含2% (重量百分比)氮酮的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含5% (重量百分比)氮酮的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含8% (重量百分比)氮酮的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含10% (重量百分比)氮酮的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含5% (重量百分比)丙二醇的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含10% (重量百分比)丙二醇的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含5% (重量百分比)氮酮+5% (重量百分比)丙二醇的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含8% (重量百分比)氮酮+5% (重量百分比)丙二醇的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含2% (重量百分比)薄荷油+8% (重量百分比)氮酮的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含5% (重量百分比) 薄荷油+8% (重量百分比)氮酮的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含2% (重量百分比)桉叶油+8% (重量百分比)氮酮的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含5% (重量百分比)桉叶油+8% (重量百分比)氮酮的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含5% (重量百分比)薄荷醇 +8% (重量百分比)氮酮的左旋延胡索乙素过饱和溶液、含5% (重量百分比)冰片+8% (重量百分比)氮酮的左旋延胡索乙素过饱和溶液。体外渗透实验操作同对比例1，渗透速率见表1。表1渗透促进剂对dl-THP和I-THP促透效果比较(n = 4)


本发明公开了一种左旋延胡索乙素经皮给药制剂，包括以下重量百分比的原料左旋延胡索乙素0.05％-10％和透皮吸收促进剂2％-40％。本发明左旋延胡索乙素经皮给药制剂，剂型包括溶液剂、透皮贴片、凝胶剂、软膏剂等，剂型多样，具有良好的应用前景。本发明还公开了该左旋延胡索乙素经皮给药制剂的制备方法，该方法操作简便，易于控制，成本低，无需特殊的设备，适于工业化生产。