聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途制作方法

专利名称

聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途制作方法
发明者

何谷, 宋相容, 赵霞, 魏于全
公开日

2012年7月11日
申请日期

2010年12月31日
优先权日

2010年12月31日
申请人

四川大学
文档编号

A61K9/00GK102558546SQ20101061743
关键字

胶束聚乙二醇次酸酯载药甘草复合
权利要求

1.聚乙二醇甘草次酸酯，其特征在于利用甘草次酸的羟基或羧基，与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚偶联得到的化合物2.根据权利要求1所述的聚乙二醇甘草次酸酯，其特征在于 (1)当甘草次酸的羧基与聚乙二醇两端偶联时，得到式I化合物丨^^η = 43 2000 式I(2)当甘草次酸的羧基与聚乙二醇单甲醚偶联时，得到式II化合物η = 43 2000 式II(3)当甘草次酸的羟基与聚乙二醇两端偶联时，得到式III化合物οζO〇η = 43 2000 式III(4)当甘草次酸的羟基与聚乙二醇单甲醚偶联时，得到式IV化合物3.权利要求2所述的聚乙二醇甘草次酸酯的制备方法，其特征在于(1)式I化合物的制备方法为甘草次酸，聚乙二醇溶解于有机溶剂中，0°c下加入缩合剂及4-N，N- 二甲胺基吡啶，搅拌0. 5 1小时，升温回流反应12 48小时，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，室温真空干燥，得甘草次酸羧基偶联聚乙二醇的式I化合物；其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、N， N- 二甲基甲酰胺或其中任意两种或多种的混合溶液；(2)式II化合物的制备方法为甘草次酸，聚乙二醇单甲醚溶解于有机溶剂中，0°C下加入缩合剂及4-N，N- 二甲胺基吡啶，搅拌0. 5 1小时，升温回流反应12 48小时，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，室温真空干燥，得甘草次酸羧基偶联聚乙二醇单甲醚的II化合物；其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、N， N-二甲基甲酰胺或其中任意两种或多种的混合溶液；(3)式III化合物的制备方法为A、甘草次酸溶于甲醇中，加入对甲苯磺酸，回流M 72小时，浓缩反应液，在水中沉淀，然后用二氯甲烷萃取，有机相用5%碳酸钠洗涤，再用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到白色固体为甘草次酸甲酯；B、取甘草次酸甲酯和丁二酸酐，溶于无水吡啶中，加入三乙胺，回流14 15小时，冷却，冷水稀释，盐酸调PH值为3 4，过滤，热水洗涤固体，色谱柱分离提纯，得丁二酸化甘草次酸甲酯；C、丁二酸化甘草次酸甲酯，聚乙二醇溶解于二氯甲烷中，0°C下缓慢加入缩合剂及4-N， N- 二甲胺基吡啶，搅拌0. 5 1小时，升温回流12 48小时，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，室温真空干燥，得甘草次酸羟基偶联聚乙二醇的式III化合物；(4)式IV化合物的制备方法为A、甘草次酸溶于甲醇中，加入对甲苯磺酸，回流M 72小时，浓缩反应液，在水中沉淀，然后用二氯甲烷萃取，有机相用5%碳酸钠洗涤，再用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到白色固体为甘草次酸甲酯；B、取甘草次酸甲酯和丁二酸酐，溶于无水吡啶中，加入三乙胺，回流14 15小时，冷却，冷水稀释，盐酸调PH值为3 4，过滤，热水洗涤固体，色谱柱分离提纯，得丁二酸化甘草次酸甲酯；C、丁二酸化甘草次酸甲酯，聚乙二醇单甲醚溶解于二氯甲烷中，0°C下缓慢加入缩合剂及4-N，N- 二甲胺基吡啶，搅拌0. 5 1小时，升温回流12 48小时，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，室温真空干燥，得甘草次酸羟基偶联聚乙二醇单甲醚的式IV化合物4.根据权利要求3所述的聚乙二醇甘草次酸酯的制备方法，其特征在于制备式I-IV 四种化合物采用的缩合剂包括二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、二异丙基碳二亚胺、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯、苯并三唑四甲基四氟硼酸、六氟磷酸苯并三唑-ι-基-氧基三吡咯烷基磷酸盐、苯并三氮唑-ι-基氧基三(二甲基氨基)磷鐺六氟磷酸盐中的至少一种或其中任意几种的混合物5.根据权利要求3所述的聚乙二醇甘草次酸酯的制备方法，其特征在于甘草次酸与聚乙二醇偶联时，甘草次酸与聚乙二醇的摩尔配比为1 0.1-1;甘草次酸与聚乙二醇单甲醚偶联时，甘草次酸与聚乙二醇单甲醚摩尔配比为1 1-106.权利要求1或2所述的聚乙二醇甘草次酸酯作为给药系统的载药载体中的应用7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于以聚乙二醇甘草次酸酯为载体材料制备载药胶束8.复合载药胶束，其特征在于以权利要求1或2所述的聚乙二醇甘草次酸酯为载体材料，与药物混合制备而成9.根据权利要求8所述的复合载药胶束，其特征在于聚乙二醇甘草次酸酯与药物的质量比为1 0.01 110.权利要求8或9所述的复合载药胶束的制备方法，其特征在于采用混合法、乳化-溶剂挥发法、自组装溶剂蒸发法、薄膜分散法、透析法、熔融法中的任意一种，以聚乙二醇甘草次酸酯为载体材料，与药物混合制备复合载药胶束
技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途
背景技术

专利详情
全文pdf
权力要求
说明书
法律状态

专利名称：聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途的制作方法目前，载药胶束作为药物载体已经显示了较好的应用前景，其组成材料具有生物可降解性，毒性小等特点，还可缓释药物，延长药物作用时间；静脉给药后可由肝脏 Kuppfer细胞摄取而被动靶向于肝，使药物达到肝器官的目的。但是普通胶束易被调理素识别，被肝脏以外的其他单核巨噬细胞系统吞噬，存在选择性差，靶向效率低的问题。Negishi等在证实了离体大鼠肝细胞勻浆的细胞膜组分中含有多量甘草次酸 (Glycyrrhetinic Acid,GA)特异结合位点，在所有脏器组织中，肝脏的GA结合位点活性最高。GA与该位点的结合呈可饱和性、高度特异性，且该位点具蛋白质性质。国内也有学者用透射电镜进行观察，证实了肝细胞表面确存在大量GA受体。随后国内外一些学者纷纷报道了以甘草酸/甘草次酸修饰的脂质体或血清蛋白可以在肝脏组织中富集。如毛声俊等在肝细胞靶向甘草次酸表面修饰脂质体的制备[中国中药杂志，2003 年4月第沘卷第4期，328-331]以及毛声俊在2007年Pr印aration，characterization and uptake by primary cultured rat hepatocytes of liposomes surface-modified with glycyrrhetinic acid. Pharmazie，[ORIGINAL ARTICLES，2007年，62卷第 8 期614-619]中公开了一种甘草次酸表面修饰脂质体，它是将GA与硬脂醇、琥珀酸酐偶联，合成一新型两亲性导向分子，将其掺入脂质体中，介导该修饰脂质体与肝细胞表面的GA受体特异结合，以期达到肝细胞主动靶向作用。该甘草次酸表面修饰脂质体简称LP-SM-GA。制得的甘草次酸修饰的脂质体平均粒径在65 79nm之间，甘草次酸修饰脂质的摩尔含量最高为10%。又如，中国专利申请CN101006983A公开了甘草酸修饰壳聚糖/羧化壳聚糖复合载药纳米粒的制备方法，甘草酸修饰组可进入到鼠肝实质细胞的细胞核中，相同时间内荧光标记的甘草酸盐修饰的纳米粒在肝实质细胞的荧光强度强于对照组，具体是将甘草酸盐为靶向基团，通过静电相互作用制备成载药纳米粒而并未涉及甘草次酸的相关内容(文献报道肝细胞膜上甘草次酸的结合位点多于甘草酸)；中国专利申请CN1743008A公开了甘草次酸修饰的壳聚糖纳米粒子并表现出明显的肝靶向性，但甘草次酸直接修饰壳聚糖的制备条件较为复杂，取代度低(5% )，因此开发新的方法引入靶向基团，提高给药系统中靶向基团的含量意义重大；中国专利CN1012M308B制备了甘草次酸-氨基聚乙二醇/壳聚糖或壳聚糖衍生物肝靶向复合纳米粒，体外细胞实验显示对肝细胞有很强的结合能力，可提高给药系统的肝靶向能力，实现对肝脏的靶向定位。对甘草次酸的改性研究很多，华东理工大学的洪伟等从甘草次酸的羧基修饰聚乙二醇作为一种抗肿瘤药物，而并未提及其作为靶向配基的可能 (洪伟，何明磊，魏东芝.18-β甘草次酸聚乙二醇轭合物的合成及体外抗肿瘤活性.华东理工大学学报，2006，32 :415)。基于上述应用背景，发明人欲提供一种全新的，以甘草次酸为主要原料制备的化合物——聚乙二醇甘草次酸酯，并应用该化合物制成载药胶束。
本发明所解决的技术问题是提供一种以甘草次酸为主要原料制备的化合物—— 聚乙二醇甘草次酸酯，具体地，是利用甘草次酸的羟基或羧基，与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚偶联得到的化合物。(1)当甘草次酸的羧基与聚乙二醇两端偶联时，得到式I化合物(以下简称 GA-PEG)本发明属于医药领域，具体涉及聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途。本发明所解决的技术问题是提供一种以甘草次酸为主要原料制备的化合物——聚乙二醇甘草次酸酯，具体地，是利用甘草次酸的羟基或羧基，与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚偶联得到的化合物。经检测，采用本发明聚乙二醇甘草次酸酯与药物混合制备的复合载药胶束的粒径小、包封率和载药量均较高，为临床提供了一种全新的药用载体及应用该药用载体制备载药胶束。

查看更多专利详情

下载专利文献

下载专利