专利名称：治疗肾功能衰竭的药物及其制备方法 肾功能衰竭是一种常见多发病，它严重地威胁人类身体健康。其特点是肾实质受到损害引发肾功能严重损害，导致肾小球滤过率急骤下降，肾单位丧失调节排泄功能，体内氮质及其它代谢产物大量潴留，如血肌酐、尿素氮等，不能维持体内水、电解质、酸碱平衡而引起各种临床症状，是一危重综合征。属于中医关格、癃闭、肾风、虚损等范畴。据有关文献报道，终末期肾衰竭透析病人第一年死亡率在50年代是50％，至90年代已降至10％，这得益于透析技术的改进，但是肾功能衰竭的死亡率却有上升趋势从50年代的55％上升为90年代的75％。药物治疗肾功能衰竭上市成药不多，尤其是中药口服制剂治疗急性肾衰未见上市品种，然而中医药在治疗危重症肾功能衰竭有很多独到之处，因此本发明药物对治疗肾功能衰竭是目前临床用药之急需。
本发明的目的是提供一种对治疗肾功能衰竭有较好疗效的药物及其制备方法。本发明的技术方案是依据祖国传统医学对肾病治疗的辩证施治理论，结合中药现代药理和临床医学研究，通过长期临床应用及动物药效实验，发现本发明是一种对降低血清肌酐、血浆肌酐、血清尿素氮及提高内生肌酐清除率，改善肾功有显著疗效作用的治疗肾功能衰竭的药物。它是由以下重量配比的原料制备的药物头花蓼 6～20石韦6～20爵床6～20 白茅根 15～30葛根8～25蓝布正 6～15连钱草 10～30山银花 3～10茜草3～10水蜈蚣 3～12老鹳草 2～10 陈皮4～15 忍冬藤 3～15 石菖蒲 1～8 生姜 4～12本发明的治疗肾功能衰竭的药物的原料优选重量配比为头花蓼 10～15石韦10～15爵床10～15白茅根 10～20葛根10～20蓝布正 10～15连钱草 11～20山银花 4～8茜草4～8 水蜈蚣 4～10 老鹳草 3～8 陈皮8～12忍冬藤 4～10 石菖蒲 2～6 生姜5～9本发明的治疗肾功能衰竭的药物的原料的最佳重量配比为头花蓼 13石韦14爵床12白茅根 12葛根12蓝布正 13连钱草 13山银花 4茜草5 水蜈蚣 5 老鹳草 3 陈皮10忍冬藤 5 石菖蒲 2 生姜6本发明的治疗肾功能衰竭的药物的制备方法将以上十五味药材进行前处理加工至规定的大小，加水共同煎煮三次，第一次加水13倍量，浸泡4小时，然后煮沸10分钟，滤过；第二次加水9倍量，后煮沸50分钟，滤过；第三次加水7倍量，煮沸30分钟，滤过；合并三次滤液，减压浓缩至约2/3体积，60℃时的相对密度为1.01～1.02，静置4～6小时，滤取上清液，再减压浓缩至60℃时相对密度为1.15～1.18，喷雾干燥，得干浸膏粉；取干浸膏粉1份，加入糊精1份，混匀，按混合物料量加入15～25％的乙醇(浓度为75～85％)制成湿颗粒，干燥(温度≤80℃)，整粒，制成颗粒成品。本发明的配方中以头花蓼利尿通淋，解毒，散瘀，治癃闭，肾炎，膀胱炎等有良效，据现代研究，头花蓼能恢复大鼠肾小管吸收功能，改善肾小球过滤功能，促进肾小管及肾小球病变的恢复作用；以爵床利湿化滞，清热解毒，活血止痛，还可退寒热；再以石韦利尿通淋，清热凉血，入肺经膀胱经；以白茅根清热利尿，凉血止血，归脾，胃经及膀胱经；以连钱草利湿通淋，清热解毒，入肾经膀胱经；上述五味利尿，通淋，解毒，清热，凉血，同引浊邪外出，祛毒邪而后匡扶正气。方中又以葛根生津退热，升阳止泻，同入脾、胃二经，《本草从新》日“葛根，轻扬升发，入阳明经。能鼓舞胃气上行，生津止渴，兼入脾经，……为治清气下陷泄泻之圣药。”现代药理学对葛根的研究颇多，证实葛根异黄酮成分有调节心脏功能的作用，有扩张血管，改善血液作用，特别是改善微循环，抑制血小板聚集的作用，并且有解毒作用，降血压作用，降低血粘度的作用等；以陈皮理气健脾，燥湿化痰；以生姜温中散寒，和胃降逆化湿，治湿热中阻伴恶心呕吐，具改善食欲之功，还具发汗功效，对排泄体内代谢物质有一定的作用；以水蜈蚣散风除寒，利尿消肿，主治乳糜尿，血尿、小便混浊；以蓝布正解毒除湿，活血消肿，补虚益肾，有降压，治头晕，补气血之功；老鹳草祛风除湿，通经络，收敛生机；以茜草凉血，止血，通经络；方中使用了金银花和忍冬藤，这主要是取其清热解毒，疏风通络的功效；方中佐以少许石菖蒲，则是取其开窍醒神，化湿开胃之功。方中诸药合用对治疗肾脏疾病有较好的疗效作用。本药物可降低血肌酐(Scr)，血尿素氮(BUN)，提高内生肌酐清除率(Ccr)，恢复肾脏滤过功能，促进肾功能的恢复。以下是本发明药物的药效实验资料实验一、本药物对庆大霉素致肾功能衰竭大鼠的影响雄性SD大鼠，适应环境1周后，随机为正常对照组、模型对照组、药物高剂量组(6倍临床等效剂量)、中剂量组(3.4倍临床等效剂量)、低剂量组(2倍临床等效剂量)及尿毒清颗粒组(日剂量13.3g/kg)，分组及剂量见表1，除正常对照组外，各组均每日皮下注射硫酸庆大霉素100mg/kg，各给药组同时灌胃给药、2次/日，连续给药12天，末次给药1h后，收集尿液测定Cr含量，股动脉取血测血清肌酐、血清尿素氮含量及血浆肌酐含量，计算内生肌酐清除率，结果见表1。
表1 本药物对庆大霉素致肾衰大鼠生化指标的影响

注与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
本药物大、中、小剂量连续给药12天，与模型对照组相比，对降低庆大霉素致肾衰大鼠的血清肌酐、血清尿素氮及提高内生肌酐清除率有非常显著意义，并能显著降低血浆肌酐；与模型组相比，能显著增加大鼠体重。
实验二、本药物对甘油致肾功能衰竭大鼠的影响雄性SD大鼠，适应环境1周后，随机分出10只为正常对照组，余下动物禁水20h后，选用体重下降和脱水动物进行实验，各鼠均以50％甘油生理盐水溶液按10ml/kg的剂量，分别在大鼠两侧后肢肌肉注射，24h后眼眶取血测定血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)含量，对照组也同时取血测定，选取BUN、Cr含量超过正常组均值80％的造模大鼠进行实验，根据BUN、Cr含量随机分为5组模型对照组、药物高剂量组(6倍临床等效剂量)、中剂量组(3.4倍临床等效剂量)、低剂量组(2倍临床等效剂量)及尿毒清颗粒组(日剂量13.3g/kg)，分组及剂量见表1，各给药组每12h给药一次，连续给药7次，末次给药1h后，股动脉取血测血清肌酐、尿素氮含量，结果见表2。t检验比较组间差异。
表2 本药物对甘油致肾衰大鼠的影响(x±s)

注与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01同组给药前后比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
本药物大、中、小剂量给药七次，与模型对照组相比，能显著降低甘油致肾衰大鼠的血清肌酐、尿素氮含量；同组给药后的血清肌酐、尿素氮含量也显著低于给药前。
本研究采用庆大霉素、甘油诱发大鼠肾功能衰竭的药理试验，观察主要药理作用，结果表明1)庆大霉素诱发大鼠肾功能衰竭的药理试验本药物大、中、小剂量连续给药12天，与模型对照组相比，对降低庆大霉素致肾衰大鼠的血清肌酐、血清尿素氮及提高内生肌酐清除率有非常显著意义，并能显著降低血浆肌酐、增加体重。
2)甘油诱发大鼠急性肾功能衰竭的药理试验本药物大、中、小剂量给药七次，与模型对照组相比，能显著降低甘油致肾衰大鼠的血清肌酐、尿素氮含量；同组给药后的血清肌酐、尿素氮含量也显著低于给药前。
本发明药物的安全性实验资料本药物处方由15味药材均为标准所收载药材，方中不含毒性药材，也没有十八反、十九畏的禁忌。对本药物进行的急性毒性试验及长期毒性试验结果表明急性毒性试验测不出本品的LD50，测其灌胃给药的最大给药量为66g/kg，相当于临床拟用量的118倍，未见毒性反应。三个月的长期毒性试验，连续灌胃给药对大鼠进食量、体重增长及心、肝、肾、胃、脑、睾丸、附睾、肾上腺的脏器系数有一定的影响；血液学及血清生物化学的某些指标显示给药组与对照组有差异，提示临床试验时应关注患者的消化系统功能及血液学检查。大剂量组的病理组织学检查未发现明显毒性反应。结果表明，本发明药物在所用剂量和用药时间内经口给药，对大鼠无明显毒性作用。
以下是本发明药物的临床实验资料对161例肾功能衰竭病人进行了临床实验，其中痊愈37例，占23％；显效80例，占50％；有效16例，占10％；稳定12例，占7％；无效16例，占10％。总有效率达到90％。并对治疗前后的血肌酐、血尿素氮、内生肌酐清除率进行了临床医学统计学处理，有非常显著意义。结果表明本品对治疗肾功能衰竭有较好的疗效作用。临床医学统计学处理详见下列表格。
表1 治疗肾功能衰竭疗效观察统计表

表2 对肾功血生化指标的影响(X±S)

注表1、疗效判定标准参照郑筱萸主编《中药新药临床研究指导原则》2002年版167页。
表2、同组治疗前后比较，“*”P＜0.05相差有显著意义；“**”P＜0.01相差有非常显著意义。
本发明的颗粒剂的制备方法，工艺简单、易行，同时可靠又可控，保证了该大剂量的处方药材有效成分基本上收取于最终制剂当中，使得产品易于贮存及使用。正是因本发明药物的处方独具自特色，工艺可靠，用该药物的许多肾功能衰竭的患者反映甚好，血肌酐及尿素氮很快下降，肾功得到改善，患者食欲体力等明显增强。
通过系统试验研究，本发明药物安全、有效、质量可控、服用简便、价廉，更便于医疗条件差的广大城乡推广应用，更利益收入较低的广大患者，具有积极的社会意义及经济意义。

实施例1选取下列原料(重量单位千克)头花蓼 13石韦14爵床12白茅根 12葛根12蓝布正 13连钱草 13山银花 4茜草5 水蜈蚣 5 老鹳草 3 陈皮10忍冬藤 5 石菖蒲 2 生姜6制备方法将以上十五味药材进行前处理加工至规定的大小，加水共同煎煮三次，第一次加水13倍量，浸泡4小时，然后煮沸10分钟，滤过；第二次加水9倍量，后煮沸50分钟，滤过；第三次加水7倍量，煮沸30分钟，滤过；合并三次滤液，减压浓缩至约2/3体积，60℃时的相对密度为1.01～1.02，静置4～6小时，滤取上清液，再减压浓缩至60℃时相对密度为1.15～1.18，喷雾干燥，得干浸膏粉；取干浸膏粉1份，加入糊精1份，混匀，按混合物料量加入15～25％的乙醇(浓度为75～85％)制成湿颗粒，干燥(温度≤80℃)，整粒，制成颗粒成品。
实施例2选取下列原料(重量单位千克)头花蓼 15石韦14爵床13白茅根 13葛根14蓝布正 15连钱草 20山银花 8茜草9 水蜈蚣 10老鹳草 7 陈皮13忍冬藤 10石菖蒲 5 生姜8用实施例1的方法制备成颗粒剂，或用现有公知技术制备成片剂。
实施例3选取下列原料(重量单位千克)头花蓼 10石韦9 爵床8 白茅根 8葛根10蓝布正 10连钱草 11山银花 6茜草7 水蜈蚣 3 老鹳草 6 陈皮8忍冬藤 4 石菖蒲 4 生姜5用实施例1的方法制备成颗粒剂，或用现有公知技术制备成胶囊剂。
实施例4选取下列原料(重量单位千克)头花蓼 20石韦20爵床20白茅根 30葛根25蓝布正 14连钱草 30山银花 10茜草10水蜈蚣 12老鹳草 10陈皮15忍冬藤 15石菖蒲 8 生姜12用实施例1的方法制备成颗粒剂，或用现有公知技术制备成丸剂。
实施例5选取下列原料(重量单位千克)头花蓼 6 石韦6爵床6 白茅根 6葛根10蓝布正 6连钱草 10山银花 3茜草3 水蜈蚣 6老鹳草 2 陈皮4忍冬藤 3 石菖蒲 1生姜4用实施例1的方法制备成颗粒剂，或用现有公知技术制备成口服液。


本发明是一种治疗肾功能衰竭的药物及其制备方法。它是由以下重量配比的原料制备的药物头花蓼6～20，石韦6～20，爵床6～20，白茅根15～30，葛根8～25，蓝布正6～15，连钱草10～30，山银花3～10，茜草3～10，水蜈蚣3～12，老鹳草2～10，陈皮4～15，忍冬藤3～15，石菖蒲1～8，生姜4～12。本发明药物的处方独具自特色，工艺可靠，用该药物的许多肾功能衰竭的患者反映甚好，血肌酐及尿素氮很快下降，肾功得到改善，患者食欲体力等明显增强，对161例肾功能衰竭病人进行了临床实验，总有效率达到90％。其安全、有效、质量可控、服用简便、价廉，更便于医疗条件差的广大城乡推广应用，具有积极的社会意义及经济意义。