专利名称：胶原基仿生骨基质的制作方法 人体骨修复和替代材料的研究起步较早。从人们尝试用柳条、象牙和石头等来修复骨骼及牙的缺损开始。到金属材料的应用和医用聚合物材料进入临床以及随后一些隋性陶瓷材料的使用，至今进入了纳米复合材料的阶段。但直至今天临床上仍没有比异种骨和同种骨更好的材料。而异种骨和同种骨都不同程度地存在着来源有限、排异反应大、传染其它疾病的风险。人们通过对人骨结构的研究发现，骨的主要成份是I型胶原和羟基磷灰石，且人骨是具有复杂分级结构的天然生物复合材料，其组元经过精巧的组装而获得优异的性能。骨的组合是通过磷酸钙矿物有序地沉积在胶原基质上，再将矿化的胶原有序排列而成的。其强度和韧性最佳匹配的综合力学性能，与有机和无机组元的微结构特征及在分子水平上的独特组装是密不可分的。
由于本发明采用了自组装和等静压技术，使人工制备的骨基质更加接近天然骨基质，使其在应用效果上达到甚至超过了同种骨和异种骨，并克服了同种骨和异种骨现存的问题。本方法包括以下步骤1、Ca2+悬浊液的制备市售或自制Ca(OH)2、CaCl2或CaHPO4，在氮气保护下溶在去离子水中，使浓度达到0.05~2mol/L。2、胶原磷酸溶液制备市售胶原分散在0.05~2mol/L的磷酸溶液中，配成胶原的含量为5mg/ml的溶液。3、复合材料的制备取一定容积的容器作为自组装系统的反应器，先加一定量的去离子水，将前面制得的氢氧化钙悬浊液和胶原/磷酸溶液同时滴加到反应器中并不断搅拌，滴加量和比例通过计算使钙磷比达到1.67±1，滴加过程中用pH计控制反应体系的pH值在8~11之间，反应温度控制在2~45℃之间，但反应必须恒温进行，这一过程中应有絮状沉淀产生，并缠绕在搅拌片上，滴加完毕继续反应搅拌12hr，于2~8℃保存12hr后，抽滤或压滤并洗涤沉淀。4、材料的预成型与干燥将制得的沉淀在模具中用较低的压力(2~8MPa)预成型，然后再将样品冷冻干燥。5、材料的成型将冻干的样品在一定压力(100~300MPa)下等静压压制得到致密坚硬的烃基磷灰石/胶原复合材料。(改变反应物的比例可制得不同胶原含量的胶原/烃基磷灰石复合材料)。

实施例1、取碳酸钙100g于坩锅中，在1050℃下锻烧3小时制得氧化钙，放置于干燥器中备用。取碳酸钙锻烧制得的氧化钙1.12g，在氮气保护下溶在200ml去离子水中，搅拌过夜使之充分硝化为氢氧化钙的悬浊液备用。取相当于1g干胶原的新制胶原溶解分散在120ml、0.1mol/L的磷酸溶液中，配成200ml的溶液，其中胶原的含量为5mg/ml，磷酸的浓度为0.06mol/L。取1000ml的烧杯作为自组装系统的反应器，先加200ml去离子水，恒温至40±2℃，将前面制得的氢氧化钙悬浊液和胶原/磷酸溶液同时滴加到反应器中并不断搅拌，滴加过程中用pH计控制反应体系的pH值在9±0.1，滴加过程中应有絮状沉淀产生，并缠绕在搅拌片上，滴加完毕继续反应搅拌12hr后抽滤洗涤沉淀，于2~8℃保存12hr后。将制得的沉淀在模具中用6MPa压力预成型，然后再将样品冷冻干燥。将冻干的样品在180MPa下等静压压制得到致密坚硬的烃基磷灰石/胶原复合材料，其中胶原质量含量约为33％。
实施例2、取市售Ca(OH)25.6g，在氮气保护下溶在750ml去离子水中，搅拌过夜使之充分硝化为氢氧化钙的悬浊液备用。取相当于4.1g干胶原的新制胶原溶解分散在450ml、0.1mol/L的磷酸溶液中，配成750ml的溶液，其中胶原的含量为5.5mg/ml，磷酸的浓度为0.06mol/L。取3000ml的烧杯作为自组装系统的反应器，先加300ml去离子水，恒温至35±2℃，将前面制得的氢氧化钙悬浊液和胶原/磷酸溶液同时滴加到反应器中并不断搅拌，滴加过程中用pH计控制反应体系的pH值在10±0.1，滴加过程中应有絮状沉淀产生，并缠绕在搅拌片上，滴加完毕继续反应搅拌12hr后抽滤洗涤沉淀，于2~8℃保存12hr。将制得的沉淀在模具中用10MPa预成型，然后再将样品冷冻干燥。将冻干的样品在300MPa等静压压制得到致密坚硬的烃基磷灰石/胶原复合材料，其中胶原质量含量约为36％。
实施例3、取市售CaCl211.1g，在氮气保护下溶在1500ml去离子水中，搅拌过夜使之成为悬浊液备用。取相当于10g干胶原的新制胶原溶解分散在900ml、0.1mol/L的磷酸溶液中，配成1500ml的溶液，其中胶原的含量为6.7mg/ml，磷酸的浓度为0.06mol/L。取3000ml的烧杯作为自组装系统的反应器，先加300ml去离子水，恒温至25±2℃，将前面制得的氢氧化钙悬浊液和胶原/磷酸溶液同时滴加到反应器中并不断搅拌，滴加过程中用pH计控制反应体系的pH值在8±0.1，滴加过程中应有絮状沉淀产生，并缠绕在搅拌片上，滴加完毕继续反应搅拌12hr后抽滤洗涤沉淀，于2~8℃保存12hr。将制得的沉淀在模具中用8MPa预成型，然后再将样品冷冻干燥。将冻干的样品在200MPa等静压压制得到致密坚硬的烃基磷灰石/胶原复合材料，其中胶原质量含量约为40％。
实施例4、取市售CaHPO413.7g，在氮气保护下溶在1500ml去离子水中，搅拌过夜使之成为悬浊液备用。取相当于15g干胶原的新制胶原溶解分散在900ml、0.1mol/L的磷酸溶液中，配成1500ml的溶液，其中胶原的含量为10mg/ml，磷酸的浓度为0.06mol/L。取3000ml的烧杯作为自组装系统的反应器，先加300ml去离子水，恒温至30±2℃，将前面制得的氢氧化钙悬浊液和胶原/磷酸溶液同时滴加到反应器中并不断搅拌，滴加过程中用pH计控制反应体系的pH值在9.5±0.1，滴加过程中应有絮状沉淀产生，并缠绕在搅拌片上，滴加完毕继续反应搅拌12hr后抽滤洗涤沉淀，于2~8℃保存12hr。将制得的沉淀在模具中用7MPa预成型，然后再将样品冷冻干燥。将冻干的样品在250MPa等静压压制得到致密坚硬的烃基磷灰石/胶原复合材料，其中胶原质量含量约为45％。


本发明描述了一种可用于临床骨填充、修复和替代的材料。属于医用生物材料领域。主要解决目前临床中使用的骨修复材料存在的生物相容性不强和力学性能欠佳的问题。我们制备的材料是利用I型胶原与Ca