Nedd8激活酶抑制剂及其医药用途

赖宜生, 张生平, 谭佳妮, 李英, 季晖

2014年7月30日

2014年5月22日

2014年5月22日

中国药科大学

A61K31/426GK103948590SQ201410217190

Nedd 抑制剂 激活 医药

1.式A-M所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与NEDD8激活酶异常有关的疾病的药物中的用途 2.一种药物组合物，其中含有权利要求1所述的式A-M化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体3.权利要求1所述的用途，其中所述的与NEDD8激活酶异常有关的疾病为肿瘤4.根据权利要求3所述的用途，其中所述的肿瘤为是白血病、肝癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、淋巴癌5.权利要求1所述的用途，其中药学上可接受的盐是式A-M所示的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸，乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸形成的酸加成盐，或者与碱形成的碱性金属盐、碱土金属盐或铵盐

[0001]本发明涉及药物领域，具体涉及式A-M所示的化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为NEDD8激活酶抑制剂的用途技术背景[0002]据世界卫生组织的最新数据显示，癌症已超过心血管类疾病成为威胁人类生命健康的最主要疾病然而传统的细胞毒类抗肿瘤药物大多存在选择性差、毒性强、易产生耐药等缺点，这使得肿瘤的治疗始终缺乏有效的治疗方法且复发率较高近年来，随着分子生物学、分子药理学等学科的迅猛发展，人们逐渐认识到癌症发生的本质是正常细胞内信号传导通路失调，导致细胞的无限增殖因此针对失控细胞信号通路的特定靶点开发新型的靶向抗肿瘤药物正成为抗癌药物研究的新方向[0003]蛋白质合成和降解的平衡对于维持细胞正常生理功能起着至关重要的作用细胞内蛋白质平衡的破坏将会阻碍细胞的正常凋亡，诱导其无限增殖，从而诱发癌症(Nature，2003,426905-909 ；Science, 2008, 319916-919 ;Cell，208，34769-781)在真核细胞中，泛素蛋白酶体系统(UPS)是调控蛋白质降解的主要通路，它通过一系列的细胞内酶促反应有选择性地标记并降解细胞中的“废弃”蛋白，从而调解细胞内的蛋白质平衡泛素蛋白酶体系统的调解可以有效地控制细胞内各种蛋白的生理功能，影响细胞生长、分化以及凋亡等多个阶段因此对泛素蛋白酶体系统的调控也成为癌症治疗中一种新的方法[0004]泛素蛋白酶体系统是由一系列酶促反应串联而成，其中主要包括三步反应首先泛素分子在一个ATP依赖的反应中被泛素激活酶(El)激活并与之结合，然后通过巯基转移反应与泛素结合酶(E2)相结合，最后在泛素连接酶(E3)的介导下泛素分子与靶蛋白结合被泛素标记的蛋白分子可特异性地被蛋白酶体识别，在细胞内被降解为小肽和氨基酸在整个过程中，泛素连接酶(E3)起着识别目标蛋白，并催化泛素分子与之结合的重要作用尽管泛素化通路是泛素蛋白酶体系统中第一个被发现的蛋白通路，但却不是唯一的一条通路最近的实验表明，泛素蛋白酶体系统事实上包含着多条与泛素化过程类似的平行通路，且它们分别拥有自己特有的类泛素蛋白，因此也被成为类泛素通路目前已发现的类泛素蛋白主要有NEDD8、SUMOl和ISG15等其中NEDD8信号通路由于对泛素连接酶(E3)活性的特殊调控作用，因此引起了人们广泛的关注[0005]与泛素通路类似，NEDD8首先被NEDD8激活酶激活，随之被转移至NEDD8结合酶，最终在连接酶的作用下与靶蛋白结合在NEDD8标记的众多底物中，cullin RINGLigases (CRL)最为重要CRL是泛素连接酶中最大的蛋白质亚家族,它调节着众多细胞蛋白底物在细胞内的活性和含量，控制着整个细胞生长、分化以及凋亡等多项生理过程NEDD化的Cullin蛋白在CRL的组装过程中起着骨架支撑作用，并且这种共价修饰也是CRL全酶活性所必须，因此NEDD8通路在维持CRL的结构和功能中起着至关重要的作用许多研究表明，在人类多种类型的肿瘤中，肿瘤细胞蛋白的NEDD化水平较正常细胞有着明显的升高，CRL活性也得以增强，因此依赖CRL进行蛋白降解的蛋白质底物含量则出现了大幅的下降(Nature, 2009,458732-736 ；Mol Cell Biochem, 2007, 306163-169)细胞复制因子 CDtl以及细胞衰老因子P21蛋白就是其中较为重要的两种底物OTtl的表达可以导致染色体在同一细胞周期内反复复制，造成DNA损伤，从而诱导细胞凋亡；而p21蛋白则可以介导细胞衰老和凋亡因此对NEDD通路的抑制可以使以上两种促凋亡蛋白的细胞含量增加，从而诱导癌症细胞死亡(Neoplasia, 2011,13561-569 ;Cancer Res, 2010, 7010310-10320)在NEDD8通路中，NEDD8激活酶是该条通路的第一个限速酶，起着调控整条通路活性的关键作用，这使其逐渐成为靶向抗癌药物研发的新热点[0006]近期由Millennium公司开发的MLN4924是针对NEDD8通路设计的第一个进入临床试验的小分子抗癌药物MLN4924可选择性地作用于NEDD8激活酶并通过特殊的底物协助性机制阻止NEDD8的激活，从而达到抑制整个NEDD8通路目的目前该药物正在开展治疗急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓癌、淋巴瘤、黑色素瘤以及其它实体瘤的临床试验研究然而截止目前为止，除MLN4924及其少量类似物以外，其它类型的NEDD8激活酶抑制剂的报道还十分稀少，因此寻找和开发新型选择性NEDD8激活酶抑制剂将对恶性肿瘤的治疗有着十分重要的意义

本发明涉及药物领域，具体涉及式A-M所示的化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物的药用组合物及其医药用途，特别是作为NEDD8激活酶抑制剂的用途。药理实验结果表明，这些化合物具有良好的NEDD8激活酶抑制活性和抗肿瘤细胞增殖作用，临床上可用于制备治疗肿瘤的药物。

NEDD8激活酶抑制剂及其医药用途