专利名称：：一种防治鱼类肝胆综合症的复方药物组合物及其制备方法：：本发明涉及一种防治鱼类肝胆综合症的复方药物组合物及其制备方法，属于軎药领域。背衆技术鱼类肝胆综合症是近年来频繁发生的鱼病之一，危害鲤、鲫、草鱼、团头鲂、青鱼、罗非鱼等多种养殖鱼类，流行季节在6月到10月份，其发病率高、可达60%以上，如不及时治疗，死亡率可达60%-卯％,给养殖户造成了严重的经济损失。鱼类肝胆综合症的病理症状以肝胆肿大、变色为典型症状。病鱼发病初期，肝脏略肿大，轻微贫血，色略淡；胆囊色较暗，略显绿色。随着病情发展，肝脏明显肿大，可比正常情况下大1倍以上，肝色逐渐变黄发白，或呈斑块状黄红白色相间，形成明显的"花肝"症状，有的使肝脏局部或大部分变成"绿肝"；有的肝脏轻触易碎，胆囊明显肿大12倍(有时导致胆汁溢出或胆囊破裂)，胆汁颜色变深绿或墨绿色，或变黄变白直到无色，重者胆囊充血发红，并使胆汁也成红色。有时，病鱼的脾肾也明显肿大，脏器系统同时膨大。由于主要脏器出现严重病变、受损，机体的抗病能力下降，给其它病菌的侵入以可乘之机，因此该病重症者常同时伴有出血、烂鳃、肠炎、烂尾等症。弓l起鱼类肝胆综合症的因素很多。有营养性引起的如缺乏胆碱、VE、生物素、肌醇、Vb等，造成鱼体内脂肪代谢障碍，导致脂肪在肝脏中积累，诱发病变;或饲料的营养配比不合理，饲料中蛋白质含量过髙、碳水化合物含量偏髙或长期使用动物性脂肪和高度饱和脂肪酸等，导致饲料能量蛋白比过髙，易诱发肝脏脂肪积累，破坏肝功能，导致肝胆综合症的发生。有管理不善引起的如饲料发霉变质，产生的毒害物质将直接对鱼类肝脏产生危害。另外，水质环境恶化，鱼体内氨的代谢产物难以排出，也易引起鱼类代谢失衡从而引发肝胆疾病的发生。同时，长期在饲料中添加低剂量化学药物(四环素类、氯霉素、磺胺类、黄霉素等)或使用副作用大、残留高的鱼药(如敌百虫、硫酸铜等药物)也会造成鱼类肝胆损伤，诱发肝胆综合症的发生。目前，为了防止鱼类肝胆综合症的发生，国内主要采用单纯中草药进行防治，其优点是使用安全、无污染、无残留，不易产生耐药性，但单纯中草药主要用于清热解毒，调理内脏，提高机体抗病力，见效慢，且普通中药散剂存在"粗、大、黑"的问题，这使得单纯中草药进行防治虽能够起到一定的防治作用，但往往使用后不能达到令人满意的治疗效果。
本发明的目的在于提供一种高效安全、绿色环保的防治鱼类肝胆综合症的复方药物组合物，尤其适用于鱼类由细菌性引起的肝胆病变及营养性脂肪肝、肝胆肿大、花肝等肝胆综合症的防治。该复方药物组合物除具有传统中药的优点外，在中草药的基础上添加一些维生素及葡萄糖醛酸内脂，加强脂肪在肝脏的代谢，可以抑制脂肪在肝脏的积累，减轻肝胆的负荷，有助于肝胆受损细胞的修护。另外，通过使用超微粉碎技术，打破中草药植物细胞壁而得到的粒度小于50微米的极细粉，粉末粒径小，分布均匀、质量均一，有利于药物的释放和吸收，可提髙药物的生物利用度和药效学活性，减少剂量、节省药材、降低成本。该药物组合物无毒副作用，不会产生危害人类健康的药物残留、不污染环境、不会引发药源性疾病。本发明的另一目的在于提供该复方药物组合物的制备方法。本发明的目的是通过如下技术方案实现的本发明提供一种防治鱼类肝胆综合症的复方药物组合物，它包含下述重量配比的原料A组分大黄20~80份、黄柏0-60份、黄连0-50份、穿心莲20-80份、栀子20-80份、茵陈蒿30~100份、甘草l-50份；B组分Vcl-30份、VE1-15份、氣化胆碱1-50份、葡萄糖醛酸内酯1-30份、滑石粉1-15份。进一步，上述原料的重量配比优选是A组分大黄30-60份、黄柏20-40份、黄连20-40份、穿心莲30-60份、栀子30-70份、茵陈蒿50-80份、甘草10-30份；B组分Vc5-20份、VE3-10份、氣化胆碱10-30份、葡萄糖醛酸内酯5-20份、滑石粉1-10份。更进一步，上述原料的重量配比是A组分大黄50份、黄柏30份、黄连20份、穿心莲50份、栀子50份、茵陈萬70份、甘草20份；B组分VclO份、VE3份、氯化胆碱20份、葡萄糖醛酸内酯10份、滑石粉4份。本发明的防治鱼类肝胆综合症的复方药物组合物可以是其它剂型，本发明优选散剂。为更好并充分的发挥该复方药物组合物的药效，药物粒径范围最好在1一50微米之内。本发明还提供了该防治鱼类肝胆综合症的复方药物组合物的制备方法，其步骤如下1)按重量配比称取原料；2)将A组分原料超微粉碎，过筛后均匀混合；将B组分原料过筛后均匀混合；3)将步骤2)得到的A、B组分再均匀混合即得。本发明的药物组合物中的各药物组分及其用量是根据中兽医方剂辩证论治原理，通过大i反复实践得来的，可有效用于鱼类肝胆综合症的防治，尤其适用于鱼类由细菌性引起的肝胆病变及营养性脂肪肝、肝胆肿大、花肝等肝胆综合症的防治。该组合物的优点及有益效果在于1)本发明发挥复方制剂的组合效应治疗鱼类疾病，防治的同时还可修护受损伤的肝胆细胞，疗效好，见效快；2)本发明为以中草药为主添加多种维生素等配制而成的复方制剂，使用安全、无毒副作用，不会产生危害人类健康的药物残留、不易产生耐药性、不污染环境、不引发药源性疾病；3)本发明采用超微粉碎技术，增大药物颗粒的表面积，增强药物的溶出和吸收，从而提高药物疗效。与普通粉碎方法制备的粉剂相比，粉末粒径小，分布均匀、质量均一，药物使用剂量减少，节省药材资源、降低成本。通过下列实施例将更具体的说明本发明，但是应理解所述实施例仅是为了说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。具体实施方式实施例lA组分大黄50份、黄柏30份、黄连20份、穿心莲50份、栀子50份、茵陈蒿70份、甘草20份；超微粉碎，过筛后均匀混合；B组分VclO份、Ve3扮、氯化胆碱20份、葡萄糖醛酸内酯10份、滑石粉4份；过筛，均匀混合；A、B组分均匀混合即得。实施例2A组分大黄20份、黄柏1份、黄连1份、穿心莲20份、栀子20份、茵陈萬30份、甘草l份；超微粉碎，过筛后均匀混合；B组分Vcl份、VEl份、氯化胆碱1份、葡萄糖醛酸内酯l份、滑石粉l份；过筛，均匀混合；A、B组分均匀混合即得。实施例3A组分大黄80份、黄柏60份、黄连50份、穿心莲80份、栀子80份、茵陈萬100份、甘草50份；超微粉碎，过筛后均匀混合；B组分Vc30份、Ve15扮、氣化胆碱50份、葡萄糖醛酸内酯30份、滑石粉15份过筛，均匀混合A、B组分均匀混合即得。实施例4A组分大黄30份、黄柏20份、黄连40份、穿心莲60份、栀子70份、茵陈蓠80份、甘草10份；超微粉碎，过筛后均匀混合；B组分Vc5份、VE3份、氯化胆碱10份、葡萄糖醛酸内酯20份、滑石粉10份；过筛，均匀混合；A、B组分均匀混合即得。实施例5A组分大黄60份、黄柏40份、黄连20份、穿心莲30份、栀子30份、茵陈蓠50份、甘草30份；超微粉碎，过筛后均匀混合；B组分Vc20份、VElO份、氯化胆碱30份、葡萄糖醛酸内酯10份、滑石粉l份过筛，均匀混合；A、B组分均勾混合即得。观察例l本发明实施例1制备的药物组合物对草鱼肝胰腺功能和非特异性免疫力影响观察试验在盛有03113装有循环系统的水族箱(1.0Mx0.5Mx0.8M)中进行。试验期间，水体均充气，溶解氧保持在6.0啤以上，水温维持在25il"C，pH值维持在7.08.0。每天投喂伺料3次，投喂量为体重的3%4%。试验维持45天，每1S天称重一次，统计词料量。试验鱼为一冬龄池塘草鱼种，平均体重为(20±1.0)g,购回后暂养7天，挑选健康无病、活力强、规格一致的草鱼用于试验。每个水族箱放养30尾，并称重作为初始体重。试验设高药物剂量组(HI)、低药物剂量组(LI)、阳性对照组(PT)和阴性对照组(CT)四组，每组又设3个重复。其中髙、低药物剂量组和阳性对照组复方药物组合物的添加量分别为10g/kg、Sg/kg和Og/kg，基础饲料为北京大北农科技集团生产的草鱼专用料添加4%的菜子油配制而成。试验期间，HI组和LI组每半个月连续投喂七天对应药饵料，其余时间投喂基础饲料；FT组则一直投喂基础饲料，CT组则直接投喂北京大北农科技集团生产的草鱼专用料。试验期间每天记录水温和生长、死亡情况，清除水底残饵、粪便以及死亡个体，并视水质情况换水1/31/2。试验结束后，每组随机抽取10尾，测定了荜鱼血清和肝胰腺的谷氨酸一丙氨酸转氨酶(GPT)活力及非特异性免疫力(测定了血清和肝胰脏的超氧化物歧化酶(SOD)和溶菌錄活力(LSZ))。草鱼血清和肝胰腺的谷氨酸一丙氨酸转贫酶(GPT)活力的測定采用King氏法。转氨酶活力測定结果转氨酶是催化氨基酸氧化分解时氨基转移到a—酮酸的酶，谷氨酸一丙氨酸转氣酶(GPT)主要存在于肝胰脏，正常情况下主要存在于肝细胞内，在血清中的含量也很低。当组织病变尤其是肝胰脏发生病变而引起细胞的通透性增加时，细胞内的转氨酶被大量地释放出来并使血液中转氨酵活力显著增髙。因此，在人体医学上以血清转氨酶活力大小作为肝功能是否正常的重要指标之一。本试验测定了四组草鱼血清和肝胰脏的谷氨酸一丙氨酸(GPT)转氡酶活力，结果见表l。在血清中，HI组、LI组和CT组的GPT明显低于PT组，分别为CT组的29.23X、30.53%和24.51%，表明添加本发明实施例1的复方药物组合物对草鱼的肝胰脏起到较好的保护作用。表l鱼血清和肝胰腺转氨酶活力<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>草鱼非特异免疫力分析溶菌醉(LSZ)是鱼体抵抗细菌感染的重要酶类，超颯化物酶(SOD)是鱼体淸除体内氧自由基的主要酶类，2种酶活力大小可以反映出鱼体非特异免疫力的强弱。測定了四组试验组草鱼血清、肝胰脏的LSZ和SOD酶活力大小，结果见表2。PT组与HI、LI和CT组相比，血清、肝胰脏的LSZ酶活力及SOD酶活力均下降。表2草鱼血淸、肝胰腺溶菌酶和超甎化物酶活力(单位IU/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>上述结果表明，添加实施例1的复方药物组合物对草鱼肝胰脏起到有效的保护作用，使血淸转氨瞎活力保持在低水平；同时可以提髙草鱼非特异性免疫水平，提髙溶菌瞎和超氧化物酶活力。观察例2本发明实施例4制备的复方药物组合物对肝胆综合症的治疗效果观察随机选取湖南湘阴、南县、安乡、沅江等地区的精养池塘，面积为1025亩不等，水深为12米，投喂商品饵料。选择不同程度发生了肝胆综合症的池塘共80口进行治疗试验。分别投喂实添加实施例4制备的复方药物组合物的药饵料(添加量5g/kg饲料)和复方组合物粗粉，连续投喂7天，间隔一周后再投喂7天的方法进行疾病治疗。每天记录养殖情况和发病情况。对于不同程度发生肝胆病变的池塘，治疗效果详见表3。表3药物对肝胆综合症的治疗结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3结果表明，实施例4制备的复方药物组合物对肝胆综合症及其继发性肠炎、腹水、出血、溃疡等症有显著的治疗作用，而且，相比较而言，采用本发明方法制备的复方组合物治疗有效率明显好于复方组合物粗粉。观察例3采用本发明实施例5制备的复方药物组合物对斑点叉尾鲴肝胆综合症的治疗效果观察对湖南省安化县柘溪水库主养的网箱斑点叉尾麵肝胆综合症进行治疗效果观察。2006年6月，安化县柘溪水库100多口网箱养殖的斑点叉尾鲴相继发病，发病初期鱼体外观比较正常，仔细观察可见尾鳍边缘透明，俗称"锒边"。鱼游动不正常，解剖可见胆囊偏大、胆汁较浓、肝脏肿大、红白相间、呈花斑状、或变白，并伴有肠炎、出血、溃疡等综合症状，发病严重的鱼肝脏坏死脓肿或呈豆腐渣样病变。经诊断为近年来较为常见的鱼类肝胆综合症。投喂添加实施例5制备的复方药物组合物的药饵料(添加量5g/kg饲料)，连续投喂7天为一疗程，用药后，鮰鱼死亡明显减少，从开始每天每口网箱死亡五六十尾减少到十尾以内，使用一疗程后死亡现象停止。在间隔一周后再投喂一疗程，巩固治疗效果，增强鱼类机体抵抗力，当年发病网箱再也没有发生此类疾病，起到了很好的防治效果。观察例4经激光粒度检測仪(MALVERNVALIDATIONINITIATIVE)检测，防治鱼类肝胆综合症复方药物组合物的粒径在50微米以下，其中有50%(体积份数)达到了13.10微米以下，有90%达到了29.12微米以下。结果见表4。表4防治鱼类肝胆综合症复方药物组合物超微粉剂的粒径分布<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注体积(％)栏表示的是该粒径范围内所含超微粉剂的体积份数。权利要求1、一种防治鱼类肝胆综合症的复方药物组合物，其特征在于它包含下述重量配比的原料A组分大黄20-80份、黄柏0-60份、黄连0-50份、穿心莲20-80份、栀子20-80份、茵陈蒿30-100份、甘草1-50份；B组分Vc1-30份、VE1-15份、氯化胆碱1-50份、葡萄糖醛酸内酯1-30份、滑石粉1-15份。2、权利要求1所述的防治鱼类肝胆综合症的复方药物组合物，其特征在于所述的原料重l:配比是A组分大黄30-60份、黄柏20-40份、黄连20-40份、穿心莲30-60份、栀子30-70份、茵陈蓠50-80份、甘草10-30份B组分Vc5-20份、Ve3-10扮、氯化胆碱10-30份、葡萄糖醆酸内酯5-20份、滑石粉1-10份。3、权利要求2所述的防治鱼类肝胆综合症的复方药物组合物，其特征在于所述的原料重量配比是A组分大黄50份、黄柏30份、黄连20份、穿心莲50份、栀子50份、茵陈蒿70份、甘草20份；B组分VclO份、VE3份、氣化胆碱20份、葡萄糖醛酸内酯10份、滑石粉4份。4、权利要求l、2或3所述的防治鱼类肝胆综合症的复方药物组合物，其特征在于它是一种散剂。5、权利要求4所述的防治鱼类肝胆综合症的复方药物组合物，其特征在于散剂的药物粒径在1一50微米。6、一种如权利要求l、2或3所述的防治鱼类肝胆综合症的复方药物组合物的制备方法，其特征在于步驟如下1)按重量配比称取原料2)将A组分原料超微粉碎，过筛后均匀混合；将B组分原料过筛后均匀混合；3)将步骤2)得到的A、B组分再均匀混合即得。全文摘要本发明涉及一种防治鱼类肝胆综合症的复方药物组合物及其制备方法，属于兽药领域。该复方药物组合物包含大黄、黄柏、黄连、穿心莲、栀子、茵陈蒿、甘草；Vc、V_E、氯化胆碱、葡萄糖醛酸内酯、滑石粉。本发明的复方药物组合物可有效用于鱼类肝胆综合症的防治，尤其适用于鱼类由细菌性引起的肝胆病变及营养性脂肪肝、肝胆肿大、花肝等肝胆综合症的防治，其疗效显著，无毒副作用，不会产生危害人类健康的药物残留、不易产生耐药性、不污染环境、不引发药源性疾病；该药物组合物采用超微粉碎技术制备，粉末粒径小，分布均匀、质量均一，可减少药物使用剂量，节省药材资源、降低成本。文档编号A61P31/04GK101590140SQ20081011382公开日2009年12月2日申请日期2008年5月30日优先权日2008年5月30日发明者澜刘,张俊儒,欣彭,玲田,云莫,冰葛,郭致君申请人:北京大北农动物保健科技有限责任公司;北京大北农科技集团股份有限公司