专利名称：鼻和鼻窦失调的治疗的制作方法鼻和鼻窦失调的治疗 发明人伊拉〃桑德尔斯(Ira Sanders),医学博士。 优先权要求本申请要求对于在2009年12月15日提交的美国临时申请号61/286，513，题目“鼻和鼻窦失调的治疗”的优先权，其披露以其全文通过引用被结合。 关于参考的声明在此援弓I的所有参考以其全文通过弓I用结合在此。 鼻的解剖学 外鼻在前额开始并且向下朝下唇延伸。鼻的上半部窄并且由骨构成，鼻的下半部是软骨并且向前突出并且横向加宽形成鼻孔。这些鼻骨处于中线上，它们的侧面是上颌骨的鼻突，然后是泪骨，并且然后是在眼的一侧的筛骨。这些骨板通过称作缝的小间隙而被分开，对于药物通过而言，这些缝是相对较小的障碍。这些骨板还具有用于血管和神经的齿孔，这些齿孔还用作用于药物递送的软组织导管。薄软骨板给予鼻翼其形状。这些软骨具有在它们之间的间隙，如果局部应用或当通过注射递送时，药物可以扩散通过这些间隙。鼻中隔、中央隔的骨以及软骨将鼻腔分成对称的两半；每边经由鼻孔在面部开放并且在鼻咽处与口腔连接。鼻前庭是起始空间，并且其内部表面覆盖着皮肤。在鼻前庭后空气通进鼻腔，鼻腔大部分由典型的呼吸上皮覆盖，除了存在专门嗅上皮的上部。鼻粘膜与鼻窦粘膜在鼻窦开口(孔)处是连续的。 鼻牛理学鼻的主要功能是温暖、湿润以及过滤吸入的空气。另外专门嗅粘膜体验吸入空气的气味。在主要的鼻腔导气管中，这些通道是窄的，通常仅有宽，并且这一窄结构使鼻能够行使其主要功能。在吸气过程中，空气进入与该鼻粘膜紧密接触，并且各颗粒(例如灰尘与细菌)被捕获在该粘液中。另外，随着通过该粘膜，吸入的空气被温暖与湿润；并且为了执行这些功能，在鼻上皮中有高血量供给。鼻腔的外侧壁包括三个称作鼻甲的皱襞结构上面的、中间的以及下面的。这些鼻甲引导气流并且可以膨胀以减少气流。该呼吸上皮通常描述为一种假分层的纤毛柱状上皮。在该呼吸上皮中所见的四种主要的细胞类型是纤毛柱状细胞、无纤毛柱状细胞、杯状细胞以及基底细胞。这些不同细胞类型的比例在鼻腔的不同区域变化。在下部鼻甲区域，细胞总数中大约15%-20%是纤毛的并且60%-70%是无纤毛的上皮细胞。这些纤毛细胞的作用是向咽运送粘液。朝向鼻咽，纤毛细胞的数目增加，无纤毛细胞相应地减少。两种柱细胞类型都具有很多微绒毛(每一细胞大约300-400根)。大量的微绒毛增加了表面积并且这是鼻腔的相对高的吸收能力的主要原因之一。鼻腔前部的大量的无纤毛细胞说明，这一区域对于跨鼻上皮的吸收而言相对更为重要。基底细胞的数量和形状变化都很大，它们绝不延达导气管腔。这些细胞是低分化的并且作为干细胞以替代其他上皮细胞。在这些鼻甲中大约5%-15%的粘膜细胞是杯状细胞，它们包含很多充满粘蛋白的分泌粒。与鼻腺相连接，这些杯状细胞产生分泌液，这些分泌液形成粘液层。已经报道，大于IOiim的粒度被积留在鼻腔中。2至IOiim的颗粒可以保留在肺中，并且小于Ium的颗粒被呼出。 鼻失调鼻炎是内科中最常见的失调之一。每年大约6，000万美国人患有鼻炎。鼻炎的症状是I)鼻漏、后鼻滴涕以及流鼻涕；2)充血；以及3)过敏性鼻炎中的喷嚏与搔痒。这些鼻炎充血可以导致水肿与鼻息肉。另外，它可以引起咽鼓管梗阻，从而引起浆液性中耳炎。而且，它可以阻塞这些鼻窦的开口，由而导致细菌性鼻窦炎。仅在美国，鼻炎治疗的年度费用是大约100亿美元。这些治疗包括鼻腔 11W 劣(Rhinocort 、Flonase 、Beconase 、Astelin 、Atrovent )，抗组胺药(Allegra 、Claritin 、Zyrtec 、Singulair )以及许多似也处方和柜台药品。鼻炎的典型治疗要求使用多于一种的药物以具有治疗效果。这些中有一些一天要使用数次。然而，益处通常是不可预知的，同时这些药物会引起令人厌烦的副作用。随着变态反应病在工业化国家渐增，与它们相关的失调和并发症也渐增。例如，因哮喘的死亡现在事实上比20年前更高。另外，所有大型制药公司在这一类别都具有至少一种主要的药物产品，并且这些药品产品中有许多已经失去或即将失去其专利保护。总而言之，患者、医生以及制药产业全都在寻找安全且有效的疗法，这些疗法是可预知的并且引发患者更少的不适。 肉毒杆菌毒素(BoNT)肉毒杆菌毒素(“BoNT”)阻断从神经传到至肌肉的信号并且引起肌肉麻痹。当食用被肉毒梭状芽胞杆菌污染的食物时，会引起肉毒杆菌中毒，这是一种进行性麻痹，可以导致呼吸衰竭与死亡。在肉毒杆菌中毒中，毒素进入循环并且全身性地分布。然而，长久以来已经知道，局部注射少量的BoNT可以发挥不会全身性扩散的局部效果。在二十世纪60年代末，斯密斯-艾特威尔眼科研究基金会(Smith-KettIewelIEye Research Foundation)的阿兰〃 B 〃斯科特(Alan B. Scott)医师与威斯康辛大学食品微生物学与毒理学主任爱德华 J 斯华兹(EdwardJ. Schantz)博士合作,率先认识到BoNT可能的临床有用性。他表明，小量注射进入患者痉挛的眼睑肌肉可以消除痉挛。肉毒杆菌毒素注射的独特的一方面是其非常长的效果持续期，持续3个月到6个月之间。自此BoNT被应用于多种痉挛肌肉失调，比如眼睑痉挛、面肌痉挛、书写痉挛、痉挛性发音困难、以及颈部肌张力障碍。由于注射的毒素的量是如此之小，以至于身体的免疫系统识别不出，患者可以无限期地接受重复注射。使用BoNT的副作用是罕见的并且FDA生物药物的负责人已经声明，它是市场上最为安全的生物产品之一。肉毒杆菌毒素治疗鼻炎的用途介绍于U. S. 5，766，605，该公开教授了在一种称为血管运动性鼻炎的疾病中肉毒杆菌毒素治疗鼻漏的鼻内用途。这一方法通过以其全文通过引用结合在此的临床前与临床研究证实有效(沙锐(Shaari)等人，《耳鼻咽喉头颈外科》(Otolaryngol Head Neck Surg. ) 1995 年 4 月；112 (4) : 566-71.;罗哈巴彻(Rohrbach)等人，ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 2001 年 11 月-12 月；63(6) :382-4 ;庄林(LinChuang)《耳鼻咽喉科杂志》(Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi. )2003 年 11 月；17(11) :643_5)。伊拉 桑德尔斯(I. Sanders)的美国专利申请号10/535，504披露了使用BoNT治疗过敏性鼻炎与其他疾病。后续研究已经证实，当注射进入鼻粘膜时，BoNT在治疗过敏性鼻炎上非常有效(《耳鼻咽喉头颈外科》2008年9月；139(3) :367_71)。在医学上需要用于鼻与鼻窦疾病的改进改进的药物与药物递送用方法。在此披露的是鼻药的新组合物以及递送这些药物的方法。目前，BoNT已经通过注射进入鼻腔粘膜或通过用浸溃BoNT溶液的纱布填塞鼻子来进行施用。由于疼痛、出血以及污染的风险，注射是不希望的。浸溃BoNT的纱布会从鼻漏出并且实际递送量是不可预知的。 发明概述本发明的一个目标是提供一种治疗鼻或鼻窦疾病、或其症状的方法，该方法包括将一种治疗有效量的肉毒杆菌毒素(BoNT)给药至患有鼻或鼻窦疾病、或其症状的哺乳动物 的鼻腔外部的一个选定位点，其中该鼻或鼻窦疾病、或其症状得到治疗。本发明的一个另外的目标是提供一种治疗鼻或鼻窦疾病、或其症状的方法，该方法包括通过喷射注射或压力注射将一种治疗有效量的肉毒杆菌毒素(BoNT)给药至罹受鼻或鼻窦疾病、或其症状痛苦的哺乳动物的一个选定位点，其中该鼻或鼻窦疾病、或其症状得到治疗。在某些实施方案中，该BoNT是通过针注射、微针注射、喷射注射或压力注射、或局部应用来进行给药。在某些实施方案中，该选定的位点是选自下组，该组由以下各项组成覆盖鼻软骨、鼻骨、上颌骨、泪骨、筛骨、或额骨的鼻部皮肤；鼻尖；外鼻孔；鼻翼；成梨状孔的触诊骨边缘；泪囊或管；唇下；牙龈粘膜；蝶腭孔；以及眶下孔。在某些实施方案中，该BoNT是利用针注射通过鼻骨、筛骨、额骨、上颌骨、或腭骨进行递送。在其他实施方案中，该BoNT是利用喷射注射或压力注射穿过上颌窦的前壁进行递送。在一些实施方案中，该鼻或鼻窦疾病是选自下组，该组由以下各项组成鼻炎、传染性鼻炎、过敏性鼻炎、鼻鼻窦炎、哮喘、C0PD、偏头痛、脑血流量受损、睡眠呼吸失调以及视觉失调。在某些实施方案中，该症状是选自下组，该组由以下各项组成鼻充血、喷嚏、鼻漏、后鼻滴涕、鼻或鼻窦疼痛、头痛、咳嗽、喘鸣、搔痒、发红、鼻粘膜增稠、以及鼻息肉。在一些实施方案中，该BoNT的剂量是从大约0. I单位至大约100，000单位。在另外的实施方案中，该BoNT的剂量是从大约I单位至大约100单位。在某些实施方案中，该BoNT是与一种皮肤渗透增强剂组合。在一些实施方案中，该BoNT是与一种凝胶组合。在另外的实施方案中，在给药之后该凝胶的粘度增加。在另外的实施方案中，该凝胶是一种温度敏感的泊洛沙姆。在某些实施方案中，该BoNT是与一种渗透增强剂一起施用。在一些实施方案中，该渗透增强剂是选自由变态反应原、组胺以及电刺激组成的组。在一些实施方案中，使用一种梭菌神经毒素(CnT)而非BoNT，替代BoNT。在其他实施方案中，另外的CnT是与BoNT组合使用。


图1A、1B、1C、以及ID描述了鼻解剖学的不同方面。图ID标识了眉间I、鼻根2、鼻缝点3、鼻翼4、鼻面槽或接合处5、鼻尖6、尖定义点7 (tip-defining points)、以及人中8。图2A、2B、以及2C描述了鼻解剖学的不同视图。图2A描述了纵分面的侧视图。图2B描述了额平面的正面视图。图2C描述了轴平面的下方视图。参考编号21标识了成梨状孔。参考编号22标识了中隔。参考编号23标识了下鼻甲。图3描述了鼻骨与软骨的的侧视图。具体标识的是鼻骨31、鼻根(鼻额缝线)32、鼻骨间缝线33、鼻上颌缝线34、向上进行的上颌骨35 (ascending process of maxilla)、鼻缝点或骨软骨的接合处36、上外侧软骨37、上外侧软骨的尾侧边缘38、前间隔角39、下外 侧软骨外侧脚40、内侧脚踏板41 (medial crural footplate)、中间脚42、籽状软骨43、以及成梨状孔44。图4描述了鼻中隔。具体标识的是鼻中隔软骨45，鼻棘46，后中隔角47，中部中隔角48，前中隔角49，犁骨50，筛骨垂直板51，上颌嵴、上颌骨组成部分52，以及上颌嵴、腭骨组成部分53。图5描述了鼻解剖学的深层骨。图6描述了泪系统。具体标识的是泪点61、泪小管62、泪总管63、中鼻甲64、鼻泪管末端瓣膜65 (valve of Hasner)、下鼻甲66、泪囊67、以及鼻泪管68。该泪系统从眼表面排出眼泪。眼泪在眼睑内侧方面进入泪点61并且排入泪囊67，然后先下以排入下鼻甲66下面的鼻腔。图7描述了鼻腔的冠状缝切面。具体标识的是上鼻甲71、鼻窦引流腔(sinusdrainage cavities)72、中鼻甲73、下鼻甲74、颅前窝75、眼眶76、上鼻道77、中鼻道78、以及上颌骨孔79。图8描述了鼻的皮肤区域(用网状线指示)，在此区域局部可以施用可扩散的BoNT。图8A是一个侧视图，图8B是一个正面视图，图8C是一个下面视图，以及图8D是一个侧视图。图8D阴影区域表示鼻内区域的底层皮肤。图9描述了至鼻腔的示例性的针的路径。该针孔的较暗区域指示该针位于皮肤之外的部分。该针孔的较亮区域位于内部或已经穿过了组织。注射可以在从鼻腔外部穿刺皮肤后进行，或针尖可以直接推进至鼻粘膜。图9A展示了穿过皮肤并且在鼻骨之间或者通过鼻骨的在鼻根中注射的侧视图。图9B是在鼻软骨间注射的正面视图。在角度上细微变化可以达到中隔和任一鼻外侧壁的任一侧。图9C展示了一个进入并且穿过鼻翼达到下鼻甲的针的下方视图。针位置91展示了一种穿过皮肤并且在鼻骨之间或者通过鼻骨的鼻根中注射。针位置92展示了一种在鼻软骨间的注射。在角度上细微变化可以达到中隔和任一鼻外侧壁的任一侧。针位置93展示了进入并且穿过鼻翼达到下鼻甲的针。针位置94展示了进入唇下粘膜并且穿过鼻空间达到下鼻甲的针。针位置95展示了进入面颊皮肤并且穿过梨状边缘达到下鼻甲的针。图10描述了示例性的透过皮肤的鼻压力注射。图10A描述了至下鼻甲的透皮肤压力注射的侧视图。图IOB展示了至下鼻甲的透皮肤压力注射的正面视图。图IOC展示了至下鼻甲的透皮肤压力注射的下方视图。图IOD展示了至鼻中隔的注射的侧视图。图IOE展示了至鼻中隔的注射的正面视图，图IOF展示了至鼻中隔的注射的下方视图。图11描述了通过鼻内喷雾的示例性递送。鼻内喷雾可以利用包含BoNT的微滴或颗粒来包被内部粘膜。图IlA展示了通过鼻内喷雾递送的侧视图。图IlB展示了通过鼻内喷雾递送的正面视图。图IlC展示了通过鼻内喷雾递送的下方视图。图12描述了利用鼻内压力注射的示例性递送。图12A展示了利用鼻内压力注射的侧视图。图12B展示了利用鼻内压力注射的正面视图。图12C展示了利用鼻内压力注射的下方视图。
详细描述 定义肉毒杆菌毒素(BoNT)指肉毒杆菌血清型A、B、C、D、E、F、G。BoNT还包括这些毒素 所有经修饰的或经取代的变体，它们对snare蛋白具有相同的阻断效果。这些包括自然产生的毒素或利用重组技术产生的新颖毒素的至少I个氨基酸的任何取代或修饰。还包括结合结构域和/或转位结构域被除去或取代的毒素。还包括药物递送的方法，这些方法包括脂质体、蛋白转导结构域、阳离子蛋白、酸性溶液以及很多其他在本领域内已知的方法。这些变体讨论于WO 2004/1076634与US 7，491，799，其全文通过引用而被结合。在此描述的BoNT的剂量是使用由加利福尼亚州欧文市(Irvine, CA)的爱力根公司(Allergan Inc)生产的肉毒杆菌毒素A( Botox )的那些剂量。其他毒素具有已知的相对于Botox的生物学等效比率。来自易普森公司(Ipsen LTD)(英国巴斯(Bath, England))的Dysport具有Botox 的每单位1/3的生物等效性。至点神经科学公司(SolsticeNeuroscience)(宾夕法尼亚州马尔文(Malvern, PA))的Myobloc (B型肉毒杆菌毒素)具有Botox 的1/40的生物等效性。梭菌神经毒素(CnT)指一种衍生自梭菌的一个种的神经毒素，这些种包括但不限于肉毒杆菌(包括如以上描述的BoNT)、丁酸梭菌、巴氏梭菌以及破伤风芽孢梭菌。微针注射指极细且短的实心或空心针。微针是比皮下注射针细很多的实心或空心针结构。合适地，它们在厚度上是I微米至100微米并且它们可以很小或没有疼痛地刺透粘膜或皮肤。该BoNT可以包被在这些针的表面，由此它们身体上地穿过粘膜并且然后从该针的表面扩散进入组织。在另一个实施方案中，该肉毒杆菌毒素可以局部地施用于粘膜，并且然后可以使用微针以进行微穿刺，通过此该BoNT可以扩散。在另一个实施方案中，这些微针可以是空心的并且作为管道，通过这些管道BoNT可以被递送(US 6，558，361，以其全文通过引用结合在此)。微针的管道极细，因此I至IOml的体积需要许多微针(从I至1，000, 000)和/或经过延长时期(I秒至I周)的递送。这些空心微针可以附加至药物溶液的储存器(例如，US 3，964，482)。药物流可以通过施加压力(每平方英寸大约 001至大约100磅)(例如US20090030365)或一种电场(例如 US 6，256，533)来增加。针注射指皮下注射针。优选小规格针(例如规格27-36)。压力注射或喷射注射指一种注射方法，在这种方法中压力注射器通过高度加压的气体的短暂脉冲来推进药物。压力注射器的实例是J-tip无针注射器(国家医药产品公司(National Medical Products Inc),加利福尼亚州欧文市)，以及SyriJet (米兹公司(Mizzy),新泽西州楼桃山(Cherry Hill, NJ)) (. 2ml) US 5，049，125披露了一种用于压力注射的装置并且以其全文结合在此。US 5，630，796 (以其全文通过引用结合在此)描述了一种无针注射器，该注射器递送在从I马赫至8马赫的超声气流中携带的药物颗粒。对于透皮递送而言，最适合的颗粒密度范围在大约0. lg/cm3与25g/cm3之间，并且,并且最佳的速度范围在100m/sec与300m/sec之间。US 7, 060, 048 (以其全文通过引用结合在此)描述了一种无针注射器，凭借该注射器药物通过不超过10巴的压力得以加速并且穿透10至500微米。Yamada (《麻醉进展》(Anesth Prog) 51:56-612004)描述了使用压力注射器注射小药物(像肾上腺素)进入鼻粘膜。
局部施用表不施用于身体表面，比如皮肤或粘膜。可扩散的配制品表示可以跨粘膜或皮肤以及皮下组织扩散的BoNT。这些可以是悬浮在脂质体中或由转导蛋白包被的BoNT。W02006/094263描述了此类配制品并且以其全文通过引用而特此结合。过敏性鼻炎(花粉热)、非过敏性鼻炎、传染性鼻炎、鼻窦炎、哮喘、COPD (支气管炎与肺气肿)、偏头痛、脑血流量受损、头痛、睡眠呼吸失调以及视觉失调每一种都可以通过施用BoNT至鼻或鼻窦，或至支配这些结构的神经而进行治疗。本发明的部分是，BoNT可以出乎意料地施用于这些结构周围的区域，例如离开从大约Imm至大约100mm，并且仍具有治疗效果。BoNT的剂量可以例如从大约0. I单位至大约1000单位变动，或从大约I单位至大约100单位变动。不被具体的理论束缚，与本治疗相关的成功可以是由于过敏性反应降低，粘膜细薄化，病理性的粘膜纤维变性逆转的或减少，以及鼻、鼻窦与肺的反射变化。粘膜的细薄化增加了粘液引流并且允许更多空气流。BoNT引起气道反射方面的改变，这些改变改善了睡眠失调的呼吸、哮喘以及C0PD。BoNT还引起血管舒缩反射与张力方面的改变，这些改变改善了脑血管循环与张力。BoNT可以通过局部组合物、针注射、微针注射、或通过压力注射而透皮肤递送至鼻或鼻窦粘膜。该BoNT可以穿过皮肤、皮下组织，并且如果必要，穿过骨与软骨。当注射BoNT时，注射可以执行至硬颚，特别是神经孔。哮喘可以通过施用BoNT至鼻内的或鼻窦的粘膜、或支配这些结构的神经来进行治疗。在一个实施方案中，该BoNT是施用至鼻囟门。脑血管循环减少可以通过BoNT的鼻内的或鼻窦的施用来治疗。鼻和鼻窦的大表面区域和血管分布分配BoNT至许多血管神经元。BoNT逆向转运至分布到头部其他区域的中枢神经元引起伴随流量增加的血管松弛。通过该相同的松弛效应，血管性头痛得以降低。在一些实施方案中，BoNT被给药至蝶腭神经节，这些血管神经元中有许多在这里集中。
穿过皮肤至鼻腔或鼻窦的药物递送在医学上需要改进的药物与药物递送方法用于鼻与鼻窦疾病。在此披露的是鼻药的新颖组合物以及递送这些药物的方法。目前，BoNT已经通过注射进入鼻腔粘膜或通过用浸溃BoNT溶液的纱布填塞鼻子来进行施用。由于疼痛、出血以及污染的风险，用针注射进入粘膜是不希望的。浸溃BoNT的纱布会从鼻漏出并且实际递送量是不可预知的。另外，在鼻中的任何程序(无论是针注射或局部的)都需要一名耳鼻以及喉专家(耳鼻喉科医师)，由此使得该程序比如果让普通从业医生来进行更昂贵并且更难获得。令人惊讶地，已经发现药物(BoNT是一个非限制性的实例)可以通过鼻腔外施用来递送至鼻粘膜。这可以安全地完成，比鼻内注射具有更少的疼痛与副作用。而且，这一方法允许更广泛的使用与更大的患者接受性。通过本发明递送的药物可以是治疗鼻与鼻窦失调的那些(类固醇、抗组胺药、色甘酸钠、抗生素)。另外，本发明包括递送至该鼻和这些鼻窦意欲用以全身性分配的药物；前胰岛素；以及疫苗。
允许外部施用的这些区域是覆盖鼻软骨、鼻骨、上颌骨、泪腺、筛骨以及额骨的皮肤。另外，已经发现泪系统可以用于递送药物至鼻腔以及至眼睑与结膜。另外，已经发现还可以转化粘液质地递送药物至鼻的和鼻窦的腔。注射可以穿过上唇下的牙龈粘膜来执行。牙龈的上边缘几乎与鼻腔底部在同一水平上。更迂回地，注射可以穿过牙龈粘膜与上颌窦的前壁来完成，特别是在眶下孔区域。另外，注射可以进入硬颚的口腔粘膜来完成，鼻腭神经的延伸在这里终止。注射还可以在神经交叉，特别是孔的地方完成。
局部施用外部的鼻皮肤重叠于或接近于鼻内粘膜。所以，可以通过软组织扩散的药物可以进行局部施用并且到达粘膜。能够如此的物质包括脂质体与蛋白质转导结构域，以及阳离子蛋白，以及纳米乳液(参见例如，US20090163412、US20070077259、US20100150994以及US20100172943，它们的每一个都以其全文通过引用而被结合)。优选地，该局部的药物被放置在覆盖粘膜的皮肤上，比如鼻翼。在这种情况下，该扩散仅需经过该皮肤的厚度，大约lmm-2mm。然而，扩散还可以侧向运动，因此该药物可以放置在鼻尖上以及鼻周围的皮肤上。所以，扩散的距离可以从大约Imm至大约2cm变化。
穿过粘膜的药物递送BoNT还可以通过喷雾液体、凝胶状材料或附着于粘膜的固体来进行鼻内递送。这些颗粒，无论是滴剂、凝胶或固体，如果是被雾化或被吸入，在直径上可以从大约I微米至大约1_，因为它们自然地沉积在鼻腔壁上。另外，可以使用一个压力源朝向鼻壁推进这些液体、凝胶或固体颗粒。该压力注射可以在大约Imm至大约200mm的距离处，由此这些颗粒在撞击该粘膜前穿过空气。当通过压力推进时，粒度的更低范围可以是在直径上大约I皮米至大约I微米。BoNT可以包含在颗粒之内并且可以再施用后溶解。这允许一种递送该药物至鼻粘膜或鼻窦粘膜的简单方式。BoNT可以用喷射注射、微针或通过变态反应原、化学药品或能量的伴随施用而破坏该粘膜屏障来跨粘膜递送。喷射注射利用压力高速推进液体或颗粒。注射器的管口通常保持直接对向粘膜并且该压力物理性地推进这些颗粒穿过该粘膜。穿透深度取决于该管口的设计并且这些参数在本领域内是已知的。BoNT在该鼻粘膜上的通道可以通过施用变态反应原、化学药品、渗透压或能量以打开粘膜屏障来促进。在过敏性个体中，变态反应原引起鼻粘膜细胞之间的开口并且允许蛋白质跨该粘膜扩散。任何引起炎症的物质也打开该粘膜屏障。已知某些化学药品能引起该相同效果。合适的试剂包括阳离子聚合物、生物粘附试剂、表面活性剂、脂肪酸、螯合齐U、溶粘蛋白剂、环糊精、微球制剂或其组合物。(US 5,629,011, US 10/596,817以及US7，696，343，它们中的每一个都以其全文通过引用而结合在此)。渗透压有助于跨粘膜转移药物(US 6，767，901、US20050019314，它们中的每一个都以其全文通过引用而结合在此)。还可以使用递送的能量，如电脉冲、电穿孔(US 6，692，456，以其全文通过引用结合在此)、超声或热。在一些实施方案中，优选地，该BoNT载体是生物粘附的，由此它可以粘着于粘膜而不是漏去。生物粘附的组合物在本领域内是已知的(US 7，846，478，以其全文通过引用结合在此)。
实例
实例I :局部的鼻施用
一位30岁女性患有反映为后鼻滴涕、充血与喷嚏的过敏性鼻炎。她还患有反映为喘鸣与咳嗽的过敏性哮喘。将200单位的于2cc的凝胶载体中的可扩散BoNT置于外鼻孔上30分钟并且然后擦去。该BoNT跨皮肤扩散达到内部的鼻粘膜。I周之后，该患者注意到喷嚏与鼻痒减少。肺功能测验显示支气管反应与咳嗽减少。可替代地，可以将大约Icc的凝胶载体置于鼻前庭的皮肤上。可以施用BoNT的真皮区域显示于图8中。对于过敏性鼻炎优选的粘膜是鼻腔最前部。
实例2 :针注射针注射可以在显示于图8中的任何网状线区域跨外部的鼻皮肤进行。一旦穿过皮肤，可以将BoNT注射进入软组织并且允许BoNT扩散至鼻粘膜。然而，如果该针前进至一个粘膜目标，则对扩散与更高效递送的需要更低。在一些实施方案中，该针可以直接前进至鼻粘膜。在其他实施方案中，该针可以然后通过鼻粘膜并且由此进入鼻腔，在这里它可以重新定向以注射多个区域。一位20岁男性抱怨季节性喷嚏与充血并且被诊断患有过敏性鼻炎。他的医师将与.5cc生理盐水混合的20单位BoNT注射进入每一下鼻甲的前尖端。具体地，该医师触摸该患者的面部找到鼻孔的骨边缘。然后将一个具有I" 32规格注射针的Icc注射器充满40单位的BoNT。将该针插在或插入成梨状孔的触诊骨边缘。下鼻甲的水平刚刚高于鼻翼与面部的连接处。将该针插入4mm深并且将BoNT/盐水混合物经I分钟进行注射。将该针撤出并且在对侧进行相同的注射。然后将该患者送回家。2周后的预约随访显示，该患者的喷嚏与充血已经大幅改善。
实例3 :透皮的压力注射压力注射器通过高度加压的气体的短暂脉冲推进药物。出乎意料地，大分子(比如BoNT)可以被推进穿过皮肤、皮下组织、骨、脂肪以及粘膜。注射可以是直线进入组织或者以一个角度。注射可以保持在组织之中或穿过进入鼻腔。注射深度可以从.Imm至20_变化。注射体积可以从.Olml至IOml变化。压力范围、粒度以及速度教授于以上援引的参考文献中。压力注射器的管口能以面向鼻内粘膜的角度在外鼻孔处进行施用；以面向鼻内粘膜的角度在成梨状孔处进行施用；利用穿过鼻骨的注射在这些骨的上方进行施用；利用穿过皮肤并且进入这些结构的注射在泪囊或管的上面进行施用；利用朝向内部鼻粘膜的角度在对着牙龈的唇下进行施用；利用直接面向通过上颌窦的前壁(或定向于通过孔)的角度在对着粘膜的唇下进行施用；以及利用行向蝶腭神经节的注射在蝶腭孔处对着硬腭进行施用。一位50岁男性患有慢性鼻炎。将压力注射器管口在鼻外放置在鼻翼上，将柄横指向梨状骨边缘(pyriform bony margin), 20巴压力脉冲发射 Iml的10单位BoNT进入皮肤并且通过皮下组织至下鼻甲中与下鼻甲周围的鼻粘膜末端。如图10中所展示，该管口角度可以变化。
实例4:鼻内喷雾由于雾化的液体颗粒可以被吸入肺中，关于肉毒杆菌毒素，气雾喷雾的使用是不实际的。然而，加压的直接从管口推进至目标粘膜的微滴或颗粒绕开了这个雾化的药物的问题。术语喷雾代替气雾更好地表征了本发明。很像一种喷漆，液体微滴或凝胶或干燥颗粒是被喷雾进入鼻孔。该方法是局部施用的一种变体。这些喷雾由处于一种载体(例如一种生物粘附凝胶或颗粒，包括纳米颗粒)中的BoNT构成。喷洒冷却(包括处于一种熔化的载体中的药物分散体的雾化)是一种无溶剂技术，该技术可以有利于粘膜粘附微颗粒的制备。壳聚糖、羧甲基纤维素钠以及泊洛沙姆是载体材料的实例。周(Zhou)与多诺万(Donovan)使用公认的生物粘附聚合物(比如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚羧乙烯934P、壳聚糖谷氨酸盐以及普流尼克F127)用于利用大鼠模型的粘膜纤毛清除研究。这些聚合物凝胶从鼻腔的粘膜纤毛清除是通过以下微球的去除来确定的，这些微球是被荧光标记的并且结合在该配制品中。发现普流尼克F127以及其他聚合物凝胶配制品具有更长的停留时间并且因此减少了粘膜纤毛清除。这些颗粒可以就地溶解并且释放BoNT。类似的由包含BoNT的生物粘附凝胶构成的喷雾可以到达粘膜上并释放BoNT。作为总剂量，这些可以递送.I至100单位，优选I至20单位。一位10岁男性患有带鼻充血喷嚏与流鼻涕的过敏性鼻炎。患者患有频繁的需要抗生素的鼻窦炎发作。他的医师将一种浸溃有10单位BoNT的泊洛沙姆凝胶喷雾进入每一鼻孔。该粘稠凝胶被分散成颗粒并且到达中壁与侧壁的表面上。该BoNT从这些颗粒溶解并且到达粘膜。在I个月后的预约随访中，该患者报告喷嚏与充血减少。无鼻鼻窦炎发作持续了 5个月。
实例5 :鼻内的压力注射本发明的另一个实施方案是压力注射在鼻之中的用途。这优于针注射，因为没有粘膜穿刺。这与鼻喷雾之间的不同是，压力注射保持对向组织并且使用更高的压力以迫使药物进入组织。在一些情况中，使用该压力以迫使药物通过狭隘的空间，比如鼻窦孔。仍在其他的实施方案中，该压力注射器是用以跨薄骨注射。一位40岁男性抱怨带有明显充血与后鼻滴涕的常年性鼻炎。该患者已经使用局部类固醇但没有缓解。检查显示双侧粘膜肿胀以及粘液性鼻漏该医师使用一种6cm管口的压力注射器。该注射器被设置为注射一种包含处于普通生理盐水中的50单位BoNT的.5cc药丸。该医师用1%的新福林喷雾解除了两个鼻腔的充血。然后用1%的利多卡因对鼻粘膜进行喷雾。直视下，将该管口前进至后上鼻腔并且压挤粘膜。该脉冲驱使该BoNT溶液通过薄骨进入翼腭空间。在该空间之内，蝶腭神经节被阻断，由此引起至鼻与鼻窦的输出型神经支配几乎完全阻断。2周之后，该患者报告鼻充血与后鼻滴涕减少。
实例6 :泪系统泪系统说明于图6中。泪系统通过位于眼睑内面处的点从眼睛排出眼泪。这些反过来连接至泪囊，并且然后通过一个管排出以释放进入鼻外侧壁。泪系统是一种方便的用于递送BoNT到鼻腔的管道。泪囊是一个方便的场所，用于长期淋洗药物的药物储藏处、大容积处或药物存贮器。BoNT能以多种方式被递送至泪系统。可以将它溶解在排入泪点的眼泪中。可以 将它注射或压力注射通过泪点。可以通过如在中间照片中所显示的特殊的泪点针(punctumneedles)来进行递送。可以将它注射或扩散穿过皮肤进入泪囊或鼻泪管。对一位患有过敏性鼻炎与过敏性结膜炎的40岁男性将在.Icc普通生理盐水中的10单位BoNT压力注射穿过皮肤进入每一泪囊。在一周之内，他的症状减少了 50%并且这持续了4个月。
实例7 :鼻窦的外部递送令人惊讶的，对鼻粘膜具有效果的药物可以首先递送至鼻旁窦。鼻旁窦自身是治疗的目标，然而，随着它们排入鼻腔，它们还递送药物至鼻粘膜。而且，随着它们排经鼻窦孔，当鼻窦孔缩小或狭窄是一个问题时这尤为重要。最后，鼻窦具有大的表面区域，这在某些情况下有益处。在一个实施方案中，针注射可以通过鼻骨、筛骨、额骨、上颌骨、或腭骨来进行。在另一个实施方案中，压力注射可以穿过上颌窦的前壁来进行，特别是在眶下孔位置。该注射可以穿过包括面颊的或唇下的皮肤以及穿过口内粘膜来完成。一位患有鼻炎与左上颌骨慢性鼻鼻窦炎的40岁男性。将Icc的包含50单位的BoNT的BoNT溶液在眶下孔区域压力注射穿过上颌窦的前壁。
实例8 :哮喘本发明的另一部分是通过施用BoNT至头与颈，优选是上呼吸道并且最优选是鼻粘膜，治疗哮喘与其他肺病。BoNT的施用量可以是.I单位至1000单位，最优选I单位至100单位。BoNT可以单侧或双侧、局部或通过针或压力注射来施用。描述于本申请与引用的申请中的这些方法可以用以递送该毒素指鼻粘膜。一位20岁男性患有10年病史的哮喘。他多数时日都患有呼吸末喘鸣并且在去年已经不得不去了急诊室3次。他目前在采用吸入性类固醇。将处于Icc的普通生理盐水溶液中的五十单位的BoNT放置在明胶海绵(gelfoam)垫上，将该垫放置于每一鼻腔中。可替代地，可以将二十单位的BoNT注射进入每一下鼻甲，或可以将二十单位的BoNT压力注射穿过鼻壁进入蝶腭神经节。I周之后，该患者的喘鸣减少。I个月之后，他停用其吸入性类固醇并且注意到并无增加的呼吸困难。一位10岁男性患有过敏性哮喘。症状包括喘鸣与咳嗽。患者每月都有严重的急性发作，需要去急诊室。他的医师将一种浸溃有10单位BoNT的泊洛沙姆凝胶喷雾进入每一鼻孔。该粘稠凝胶被分散成颗粒并且到达中壁与侧壁的表面上。该BoNT从这些颗粒溶解并且到达粘膜。在I月后的预约随访中，该患者报告喘鸣与咳嗽减少。这个月没有急性发作。改善持续了 5个月。本发明进行说明在范围上不被披露于这些实例中的具体实施方案所限制，这些实施方案意在作为本发明的一些方面的说明，并且功能上相当的任何实施方案是处在本发明 的范围之内。事实上，除了在此显示并描述的那些之外，本发明的不同变体对本领域内的普通技术人员将成为显而易见的并且意在落于所附权利要求的范围之内。


在此披露了利用肉毒杆菌毒素(BoNT)的用于治疗鼻或鼻窦疾病、及其症状的组合物与方法。