一种肠溶聚合物衣膜及其制备方法 [0002] 肠溶聚合物材料具有良好的耐酸性，可保证肠溶包衣制剂在胃中不释放药物，在 肠中迅速释放药物。但肠溶聚合物材料的可塑性和延展性较差，包衣时需要添加一定量的 增塑剂，提高包衣液的成膜性，保证衣膜有一定的延展性防止破裂。邻苯二甲酸酯是目前最 常用的增塑剂，也是药典法定的增塑剂，但它同时也是环境雌激素，危害人体健康，并造成 生态环境污染。此外，其在水中分散性不好，需采用有机溶剂为分散介质进行包衣。其它可 选择的增塑剂种类有限，安全用量较低。新型增塑剂的开发和应用评价对肠溶包衣有重大 意义。 [0003] 天然维生素 E是常用的营养添加剂，它与邻苯二甲酸酯一样，都是小分子有机 酯。现有文献公开：维生素 E酯与轻丙基纤维素 （Repka MA, McGinity JW. Influence of vitamin E TPGS on the properties of hydrophilic films produced by hot-melt extrusion[J]· 2000，202(1-2): 63-70)和乙基纤维素 （Kangarlou S， Haririan I， Gholipour Y. Physico-mechanical analysis of free ethyl cellulose films comprised with novel plasticizers of vitamin resources[J]. Int J Pharm, 2008，356(1-2): 153-166.)具有相溶性，可将维生素 E酯通过热熔挤出或溶于非极性溶 剂氯仿等方式加入纤维素类聚合物材料中，制备缓释衣膜。至今未有材料公开：维生素 E与 丙烯酸类聚合物有相溶性，因此从未将维生素 E与丙烯酸类肠溶聚合物混合使用。此外，至 今未有材料公开：维生素 E可采用常规极性溶剂为分散介质，或采用常规包衣锅和流化床 制备含维生素 E的包衣衣膜，更谈不上制备肠溶包衣。 [0004] 本发明首次发现：维生素 E对丙烯酸类肠溶聚合物具有增塑作用，提供了一种含 维生素 E的肠溶包衣膜的处方，本发明进一步发现：维生素 E的复配，有利于提高肠溶包衣 的成膜性和延展性，证明维生素 E完全可以作为邻苯二甲酸酯的替代品。本发明进一步提 供了上述肠溶包衣的制备方法。无需添加热溶挤出设备，避免使用氯仿等有毒有害溶剂，具 有良好的产业化前景，经济和社会价值巨大。
[0005] 本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种肠溶聚合物衣膜。
[0006] 本发明的另一个目的在于提供一种肠溶聚合物衣膜的制备方法。
[0007] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 一种肠溶聚合物衣膜，所述肠溶聚合物衣膜由增塑剂和聚合物组成，所述增塑剂为维 生素 E中的一种或几种，所述聚合物为丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂II号或丙烯酸树脂III 号中的一种或几种，所述增塑剂的用量为聚合物总质量的2~15%，所述维生素 E为维生素 E 及其酯化物，包括脂溶性维生素 E和水溶性维生素 E，其中脂溶性维生素 E包括：维生素 E、 维生素 E醋酸酯、维生素 E油酸酯、维生素 E棕榈酸酯、维生素 E肉豆蘧酸酯、维生素 E亚麻 酸酯、维生素 E山梨酸酯、维生素 E异硬脂酸酯、维生素 E阿魏酸酯、维生素 E羧酸酯、维生 素 E亚油酸酯、维生素 E盐酸酯、维生素 E纤维素酯、维生素 E磷酸酯、维生素 E蓖麻有酸酯 和维生素 E丙烯酸酯，水溶性维生素 E包括：维生素 E琥珀酸聚乙二醇1000、维生素 E单糖 苷和维生素 E磷酸酯盐。
[0008] 邻苯二甲酸酯是目前最常用的增塑剂，也是药典法定的增塑剂，但它同时也是环 境雌激素，危害人体健康，并造成生态环境污染。本发明经过研究选取维生素 E中的一种或 几种作为增塑剂，其增塑效果较邻苯二甲酸酯好，完全可以作为邻苯二甲酸酯的替代品，经 济和社会价值巨大。
[0009] 针对本发明的肠溶聚合物衣膜，其增塑剂有若干种组合，选取不同的增塑剂时，其 制备方法略有不同，具体制备方法如下： 第一种情况，当分散介质为乙醇或丙酮或两者的水溶液时，增塑剂为脂溶性维生素 E 中的一种或几种，增塑剂的用量为聚合物总质量的2~15%，将增塑剂和聚合物溶于上述溶剂 中，机械搅拌混合，然后于3(T50°C包衣，包衣增重为5~10%。本技术方案选用低毒性的极性 溶剂乙醇或丙酮为主要分散介质代替高毒性的非极性溶剂氯仿，可以最大程度控制有机溶 剂包衣的毒性，减少溶剂回收等问题，混合过程只需简单机械混合，无需均质消泡等复杂操 作即可溶于包衣液中，操作简单，易于工业化生产。
[0010] 在上述技术方案中，有机溶剂优选质量分数为5(Γ80%的乙醇水溶液。
[0011] 第二种情况，当分散介质为水时，增塑剂为脂溶性维生素 Ε与水溶性维生素 Ε的混 合物，将增塑剂和聚合物溶于水中，加碱，机械搅拌混合，然后于3(T60°C包衣，包衣增重为 8~20%。本技术方案通过将脂溶性维生素 E与水溶性维生素 E复配，只需简单机械混合即能 实现其在水中均匀分散，与现有分散方式相比，操作简单，效果优良，适于产业化放大(见实 验一)。
[0012] 第二种情况中，脂溶性维生素 E与水溶性维生素 E的复配存在最优范围，可减少增 塑剂用量，提高增塑效果(见实验二)，水溶性维生素 E的用量占增塑剂总量的59Γ100%，优 选 20%?50%。
[0013] 在上述技术方案中，增塑剂的用量优选占聚合物总质量的2~10%。
[0014] 以邻苯二甲酸酯为对照，以维生素 E为增塑剂，研究上述两种情况制得肠溶包衣 的成膜性、延展性和耐酸性(见实验三)。结果说明：本发明所公开的技术方案效果良好，维 生素 E可作为邻苯二甲酸酯的替代物，用于肠溶材料的增塑。
[0015] 实验一：维生素 E种类和用量对分散性的影响 脂溶性维生素 E以维生素 E醋酸酯为代表，水溶性维生素 E以维生素 E琥珀酸聚乙二 醇1000为代表。在水中加入不同种类和用量的维生素 E，机械搅拌lOmin，观察其在水中的 分散情况。其中维生素 E醋酸酯为脂性成份，可用苏丹红染色，方便观察。
[0016] 分散性结果如图1所示。脂溶性维生素 E在水中分散性极差，采用常规均质操作无 法分散(如图la所示)。采用常规微乳化技术(添加吐温80乳化剂后均质)，虽然有所改善， 但分散性能不佳(如图lb所示，平均粒径为415. 6nm，PI=0. 361)，且小分子乳化剂不利于肠 溶包衣膜长期耐酸。维生素 E醋酸酯和维生素 E琥珀酸聚乙二醇1000以不同的比例混合， 只需普通机械搅拌，就能在水中完全分散(混合比例为5:2见图lc，平均粒径为377. 7nm， ΡΙ=0. 315 ;混合比例为1:1见图ld，平均粒径为271. Onm，ΡΙ=0. 303)。
[0017] 实验二、维生素 E种类和用量对成膜性和延展性的影响 脂溶性维生素 E以维生素 E醋酸酯（以A代指）为代表，水溶性维生素 E以维生素 E琥 珀酸聚乙二醇1000 (以B代指）为代表。以水为分散介质，考察维生素 E复配方案对肠溶 衣膜性能的影响。对外观、成膜性和延展性打分(结果见表1)，综合性能为其总分。
[0018] 增塑剂用量为聚合物总量的2%、10%、15%、20% ;B的用量为增塑剂总量的0%、5%、 20%、50%、100%。研究结果见表2-3。当增塑剂用量为2%时，可成膜，但成膜性较差，衣膜无 延展性；当B的用量为0%时，外观不均匀；当B的用量为5%-100%时，外观有所改善。当增 塑剂用量为10%时，外观、成膜性和延展性均有明显提高；当增塑剂用量为15%和20%时， 衣膜各方面性能没有明显提高，考虑到成本原因，优化的增塑剂用量为2-10%。对增塑剂用 量为2%、10%、15%和20%四种情况，B用量为59Γ100%时，成膜性和延展性均与B用量为0% 时有明显提高。当B用量为209Γ50%时，具有最佳增塑效果，若进一步提高水溶性维生素 E 的比例，效果不明显且成本较高，故水溶性维生素 E占增塑剂总量的优选范围是209Γ50%。
[0019] 表1衣膜性能标准