儿童用奥洛他定鼻腔喷雾方案制作方法

迈克尔·G·华尔

2012年5月23日

2010年7月15日

2009年7月17日

爱尔康研究有限公司

A61K9/00GK102470099SQ201080032358

儿童用 奥洛 他定 喷雾 鼻腔 制作 方案

1.给予奥洛他定鼻腔喷雾的方法，其包括在第一时间段内，向儿童的鼻孔给予第一量的奥洛他定；以及在第二时间段内，向所述儿童的鼻孔给予第二量的奥洛他定； 其中i)所述第一量和所述第二量各自为至少约0. 9mg但不大于约1. 5mg ； )所述第一时间段和所述第二时间段小于两分钟；iii)所述第一时间段和所述第二时间段由至少4小时但小于24小时的中间时间段间隔；以及iv)所述儿童至少2岁但小于12岁2.如权利要求1所述的方法，其中从鼻腔喷雾瓶向所述鼻孔给予所述第一量和所述第~·--Jl. O3.如权利要求2所述的方法，其中在各个鼻孔中使用单次喷雾将所述第一量和第二量各自从鼻腔喷雾瓶递送至所述儿童的鼻孔4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中所述第一量和所述第二量均为至少约1.Img05.如权利要求1、2、3或4所述的方法，其中所述第一量和第二量均不大于约1.3mg6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述中间时间段为至少约8小时7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述中间时间段为不大于约16 小时8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中所述第一量和第二量的奥洛他定作为组合物的部分而给予，并且所述组合物基本由下述组成a)0.54% (w/v)至0. 62% (w/v)的奥洛他定游离碱或等量的奥洛他定的药物可接受的b)等量于0.2% (w/v)至0. 8% (w/v)磷酸氢钠的磷酸盐，其中所述磷酸盐选自磷酸二氢钠、磷酸氢钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢钾以及磷酸三钾；c)0.3% (w/v) MO. 6% (w/v)的 NaCl ；d)含量为足以使所述组合物pH值为3.6至3. 8的pH值调节剂；e)0.005% (w/v) M 0.015% (w/v)的苯扎氯铵；f)0.005% (w/v)至0.015% (w/v)的二乙胺四乙酸二钠；以及g)水9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述第一量和第二量的奥洛他定作为组合物的部分而给予，并且所述组合物基本由下述组成a)0.6%(w/v)的奥洛他定游离碱或等量的奥洛他定的药物可接受的盐；b)0.4%(w/v) M 0.6% (w/v)的磷酸氢钠；c)0.35% (w/v) MO. 45% (w/v)的 NaCl ；d)含量为足以使所述组合物pH值为3.6至3. 8的pH值调节剂，其中所述pH值调节剂选自NaOH禾口 HCl ；e)0.01%(w/v)的苯扎氯铵；f)0.01%(w/v)的二乙胺四乙酸二钠；以及g)水10.奥洛他定药物产品，其包括包含奥洛他定鼻腔喷雾的鼻腔喷雾器；以及所述鼻腔喷雾器附带的用于向儿童给予鼻腔喷雾的说明书，其中根据所述说明书给予鼻腔喷雾将导致按照下述方案给予奥洛他定i)在第一时间段内向儿童的鼻孔给予第一量的奥洛他定，其中所述第一时间段小于2 分钟，并且其中所述儿童至少2岁但小于12岁，以及其中所述第一量为至少约0. 9mg且不大于约1.5mg;以及 )在第二时间段内向所述儿童的鼻孔给予第二量的奥洛他定，其中所述第二时间段小于2分钟，并且其中所述第一时间段和所述第二时间段由至少4小时但小于24小时的中间时间段间隔，以及所述第二时间段小于2分钟，并且其中所述第二量为至少约0. 9mg但不大于约1. 5mg11.如权利要求10所述的产品，其中在各个鼻孔中使用单次喷雾将所述第一量和第二量各自从鼻腔喷雾瓶递送至所述儿童的鼻孔12.如权利要求10或11所述的产品，其中所述第一量和第二量均为至少约1.Img013.如权利要求10、11或12所述的产品，其中所述第一量和第二量均不大于约1.3mg14.如权利要求10至13中任一权利要求所述的产品，其中所述中间时间段为至少约8 小时15.如权利要求10至14中任一权利要求所述的产品，其中所述中间时间段不大于约 16小时16.如权利要求10至15中任一权利要求所述的产品，其中所述第一量和第二量的奥洛他定作为组合物的部分而给予，并且所述组合物基本由下述组成a)0.54% (w/v)至0. 62% (w/v)的奥洛他定游离碱或等量的奥洛他定的药物可接受的b)等量于0.2% (w/v)至0. 8% (w/v)磷酸氢钠的磷酸盐，其中所述磷酸盐选自磷酸二氢钠、磷酸氢钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢钾以及磷酸三钾；c)0.3% (w/v) MO. 6% (w/v)的 NaCl ；d)含量为足以使所述组合物pH值为3.6至3. 8的pH值调节剂；e)0.005% (w/v) M 0.015% (w/v)的苯扎氯铵；f)0.005% (w/v)至0.015% (w/v)的二乙胺四乙酸二钠；以及g)水17.如权利要求10至16中任一权利要求所述的产品，其中所述第一量和第二量的奥洛他定作为组合物的部分而给予，并且所述组合物基本由下述组成a)0.6%(w/v)的奥洛他定游离碱或等量的奥洛他定的药物可接受的盐；b)0.4%(w/v) M 0.6% (w/v)的磷酸氢钠；c)0.35% (w/v) MO. 45% (w/v)的 NaCl ；d)含量为足以使所述组合物pH值为3.6至3. 8的pH值调节剂，其中所述pH值调节剂选自NaOH禾口 HCl ；e)0.01%(w/v)的苯扎氯铵；f)0.01%(w/v)的二乙胺四乙酸二钠；以及g)水18.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法或产品，其中将所述第一量和第二量的奥洛他定各自每天重复给予并持续数天19.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法或产品，其中所述儿童至少六岁

本发明涉及用于治疗过敏性和炎性疾病的局部制剂更具体地，本发明涉及奥洛他定制剂及其治疗和/或预防儿童鼻部过敏性或炎性病症的用途相关技术描述如在Burroughs Wellcome Co.所有的第 4，871，865 号和第 4，923，892 号美国专利("Burroughs Wellcome专利”)中所教授的，包括奥洛他定(化学名称Z-11_(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯[b，e]噁庚因-2-乙酸)在内的某些多虑平(dox印in)羧酸衍生物具有抗组胺和平喘活性这两个专利将多虑平羧酸衍生物分类为具有抗组胺作用的肥大细胞稳定剂，因为认为它们抑制从肥大细胞释放内分泌物(即，组胺、血清素等)并直接抑制组胺对靶组织的作用Burroughs Wellcome专利教授了包含多虑平羧酸衍生物的多种药物制剂，包括鼻腔喷雾和眼科制剂例如，参见第4，871，865号专利的第7栏，第7至 26行以及实施例8(H)和8 α)Kyowa Hakko Kogyo Co. ,Ltd.所有的第 5，116，863 号美国专利(Kyowa 专利)教授了多虑平乙酸衍生物，特别是奥洛他定具有抗过敏和抗炎活性奥洛他定为下式化合物的顺式形式CHC^N(CH3)2^^A^/Choooh 丁 丁由Kyowa专利教授的多虑平乙酸衍生物的药物剂型包括广泛的可接受的载体，然而，仅涉及口服和注射给药剂型Alcon Laboratories, Inc.禾口 Kyowa Hakko Kogyo Co. ,Ltd.所有的第 5，641，805 号美国专利教授了用于治疗过敏性眼部疾病的包含奥洛他定的局部眼科制剂根据第 5，641，805号专利，局部制剂可为溶液、悬浮液或凝胶制剂包含奥洛他定、等渗剂并且“若需要，包含防腐剂、缓冲剂、稳定剂、粘性载体等”参见第6栏，第30至43行，提及“[聚] 乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸等”作为粘性媒介参见第6栏，第55至57行PATAN0L (盐酸奥洛他定眼科溶液)0. 为用于眼科用途的市售奥洛他定产品 根据其标签信息，其包含相当于0. 奥洛他定的盐酸奥洛他定、0. 01%苯扎氯铵和未指定量的氯化钠、磷酸氢钠、盐酸和/或氢氧化钠(以调节PH值)以及纯净水PATANASE (盐酸奥洛他定鼻腔喷雾)0.6%奥洛他定为用于鼻部用途的商用奥洛他定产品根据其标签信息，其包含相当于0. 奥洛他定的盐酸奥洛他定、0.01%苯扎氯铵以及未指定量的氯化钠、二乙胺四乙酸二钠、磷酸氢钠、盐酸和/或氢氧化钠(调节PH 值)以及纯净水第20070142458号美国专利公开披露了奥洛他定鼻腔喷雾，并且其就各方面以整体形式通过弓I用并入本文出乎意料地，已发现与通常向成人给予的较大剂量相比，当以较小剂量给予鼻腔喷雾时，奥洛他定鼻腔喷雾能够改善缓解儿童过敏症状发明概述本发明提供了特别适合儿童的给予奥洛他定鼻腔喷雾的方法本发明还提供了特别适合向儿童给予鼻腔喷雾的药物产品本发明的制剂为包含约0. 6%的奥洛他定的水性溶液且其为治疗过敏性或炎性鼻部病症的有效产品根据本方法，在第一时间段内向儿童的鼻孔给予第一量的奥洛他定然后，在第二时间段内向儿童的鼻孔给予第二量的奥洛他定第一量和第二量各自为至少约0. 9mg且不大于约1. 5mg此外，给药的第一时间段和第二时间段由至少4小时但小于24小时的中间时间段间隔通常，第一时间段和第二时间段均小于2分钟术语“儿童”表示在12岁以下的任何个体，但优选表示至少2岁、更优选至少6岁但不大于11岁或小于12岁的个体 通常将第一量和第二量从鼻腔喷雾瓶向鼻孔给药此外，通常在各个鼻孔中使用单次喷雾将第一量和第二量各自从鼻腔喷雾瓶递送至儿童的鼻孔能每天各自给予第一量和第二量的奥洛他定(即，在连续24小时期间能各自给予第一量和第二量)，持续数天(S卩，至少15 天、30天、45天或更多天)例如，能在整个过敏季节每天递送所述量奥洛他定的药物产品通常包括包含奥洛他定鼻腔喷雾组合物的鼻腔喷雾器以及所述鼻腔喷雾器附带的向儿童给予鼻腔喷雾的说明书按照该说明书给予鼻腔喷雾将导致按照下述方案来给予奥洛他定i)在第一时间段内向儿童的鼻孔给予第一量的奥洛他定，其中所述第一时间段小于2分钟，并且其中所述儿童至少4岁且不大于11岁或小于12岁，以及其中所述第一量为至少约0. 9mg且不大于约1. 5mg ；以及ii)在第二时间段内向儿童的鼻孔给予第二量的奥洛他定，其中所述第二时间段小于2分钟，并且其中所述第一时间段和所述第二时间段由至少4小时但小于24小时的中间时间段间隔，并且所述第二时间段小于2分钟，并且其中所述第二量为至少约0. 9mg但不大于约1. 5mg此外，能每天给予第一量和第二量的奥洛他定并持续数天在优选实施方案中，所述鼻腔喷雾组合物通常包括下述或基本由下述组成a)0. 54% (w/v)至0. 62% (w/v)的奥洛他定游离碱或等量的奥洛他定的药物可接受的盐；b)等量于0. 2% (w/v)至0. 8% (w/v)磷酸氢钠的磷酸盐，其中所述磷酸盐选自磷酸二氢钠、磷酸氢钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢钾以及磷酸三钾；c)0. 3% (w/v) MO. 6% (w/v)的 NaCl ；d)含量为足以使所述组合物pH值为3. 6至3. 8的pH值调节剂；e)0. 005% (w/v) M 0.015% (w/v)的苯扎氯铵；f)0. 005% (w/v)至 0.015% (w/v)的二乙胺四乙酸二钠；以及g)水发明详述本发明以出乎意料的发现为基础，S卩，对于儿童来说，较低剂量的奥洛他定鼻腔喷雾能在缓解过敏症状、特别是鼻部过敏症状中表现得比高剂量的奥洛他定更好这尤其适用于4岁至11岁儿童的情况因此，已开发了儿童用奥洛他定鼻腔喷雾的鼻部给药方案除非另有说明书，所有组分量均基于％ (w/v)来表示，并且关于奥洛他定的量均是针对奥洛他定游离碱的奥洛他定为已知化合物，其能通过第5，116，863号美国专利中所公开的方法而获得，所述专利的全部内容在此通过引用并入本说明书本发明的溶液制剂包含0.54%至 0. 72%的奥洛他定优选地，溶液制剂包含0. 6%的奥洛他定奥洛他定具有羧基官能团(PKa1 = 4. 18)和叔胺基(pKa2 = 9. 79)其根据溶液的 PH值以不同离子形式存在在PH值范围为具有带负电羧基和带正电叔胺基的两个pKa值之间时，奥洛他定主要以两性离子存在奥洛他定两性离子的等电点在PH值6. 99处在 PH值低于PKa1时，阳离子奥洛他定(具电离的叔胺基)占主导当pH值高于PKa2时，阴离子奥洛他定(具有电离的羧基)占主导奥洛他定的酸碱平衡阳《子两姓.S子阴离子H，C、,叫，CH3H5C^n-HH3CvM-HHfiyf如一 O^0" 一pRa,=4.18PKa2 = S^在诸如各种氨基酸的许多两性离子分子中，分子内离子相互作用不明显或不存在但是，奥洛他定结构使分子内相互作用存在且显著，可能归因于在相反电荷的官能团之间的距离和键角该相互作用有效地降低分子的离子性质和偶极性质在相反电荷的官能团之间的分子内相互作用的交叉效应(net effect)降低了奥洛他定的水溶性奥洛他定具有在图IA(理论)和IB (使用磷酸盐缓冲液而获得)中所示的pH-溶解度曲线通常，以药物可接受的盐形式添加奥洛他定奥洛他定的药物可接受的盐的实例包括无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；金属盐，例如铝盐和锌盐；以及有机胺加成盐，例如三乙胺加成盐(还称为氨丁三醇)、吗啉加成盐和哌啶加成盐在本发明溶液组合物中使用的奥洛他定的最优选形式为 (Z)-11-(3- 二甲基氨基亚丙基)-6，11- 二氢-二苯_[b，e]噁庚因-2-乙酸的盐酸盐当向本发明的组合物添加该盐形式的奥洛他定时，0. 665%盐酸奥洛他定相当于0. 6%的奥洛他定游离碱优选地，本发明的组合物包含约0. 665%的盐酸奥洛他定除了奥洛他定，本发明的水性溶液组合物包含磷酸盐磷酸盐不仅通过有助于组合物缓冲容量而帮助将组合物PH值维持在3. 5至3. 95的靶pH值内，而且还帮助溶解奥洛他定在本发明组合物中所使用的合适的磷酸盐包括磷酸二氢钠、磷酸氢钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢钾以及磷酸三钾最优选的磷酸盐为磷酸氢钠本发明的组合物包含相当于0. 2%至0. 8%、优选为0. 3%至0. 7%且最优选为0. 4%至0. 6%的磷酸氢钠的量的磷酸盐(基于渗透压分配)在优选实施方案中，磷酸盐为约0.4% (w/v)至0.6% (w/v)浓度的磷酸氢钠在最优选的实施方案中，组合物包含0.5% (w/v)的磷酸氢钠通常在中性pH值附近配制的水性药物组合物中使用磷酸盐缓冲液通常不选择磷酸盐缓冲液(PKa1 = 2. 12,pKa2 = 7. UpKa3 = 12. 67)用于靶pH值范围为3. 5至3. 95的水性组合物，这是因为其在该范围内缓冲容量低通常在水性药物组合物中使用其他缓冲齐U，包括乙酸盐、柠檬酸盐和硼酸盐缓冲液，但不适于在本发明的局部鼻用组合物中使用 硼酸盐缓冲剂是不适用的，因为它们在3. 5至3. 95的pH值范围中不具有任何显著的缓冲容量尽管乙酸盐和柠檬酸盐缓冲液在该范围内具有缓冲容量，但它们不是优选的，因为它们可能引起鼻部粘膜组织刺激并且具有不期望的味道和/或气味除了奥洛他定和磷酸盐，本发明的组合物包含作为张力调节剂 (tonicity-adjusting agent)的氯化钠组合物包含的氯化钠的量足以使最终组合物具有鼻部可接受的渗透压，优选为240m0sm/kg至350m0sm/kg最优选地，在本发明组合物中的氯化钠的量为足以使组合物具有260m0sm/kg至330m0sm/kg渗透压的量在优选实施方案中，组合物包含0. 3 %至0. 6 %的氯化钠在优选实施方案中，组合物包含0. 35 %至0. 55 % 的氯化钠，以及在最优选实施方案中，组合物包含0. 35%至0. 45%的氯化钠本发明的组合物还包含药物可接受的pH值调节剂这类pH值调节剂是已知的且包括但不限于盐酸(HCl)和氢氧化钠(NaOH)本发明的组合物优选包含足以获得pH值为 3. 5至3. 95、且更优选获得pH值为3. 6至3. 8的组合物的pH值调节剂的量在一个实施方案中，本发明的水性组合物基本由奥洛他定、磷酸盐缓冲液、氯化钠、PH值调节剂和水组成，并且具有3. 5至3. 95的pH值能将这些组合物制备为无菌组合物并封装在多剂量、加压气溶胶容器中以避免细菌污染在另一实施方案中，本发明的水性组合物包含防腐剂和螯合剂以使组合物通过美国药典/国家处方集XXX(United States Pharmacopeia/National Formulary XXX)的抗菌效能标准，并且更优选通过抗菌保存的欧洲药典(Pharm. Eur.)第五版标准(欧洲药典B防腐剂效能标准)合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵、苯度溴铵等合适的螯合剂包括依地酸钠等在本发明组合物中使用的最优选的防腐剂成分为苯扎氯铵(“BAC”)苯扎氯铵的量优选为0.005%至0.015%， 并且更优选为0.01%最优选的螯合剂为二乙胺四乙酸二钠(“EDTA”)在本发明组合物中的二乙胺四乙酸二钠的量优选为0. 005%至0. 015%，并且更优选为0. 01%本发明的水性溶液组合物不包含旨在增强奥洛他定溶解度或溶液物理稳定性的聚合成分例如，本发明的组合物不包含聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸、聚乙烯醇、聚乙烯丙烯酸、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠或黄原胶本发明的组合物优选封装在不透明塑料容器中优选的容器为装备有鼻腔喷雾泵的高密度聚乙烯容器优选地，将封装设计为提供在共同有所、同时待决的第2006/0110328 号美国专利申请公开中所述的喷雾特性，所述公开通过引用并入本文本发明还涉及治疗过敏性鼻炎的方法，其包括向鼻腔局部给予包含约0. 6%奥洛他定、磷酸盐缓冲液、氯化钠、PH值调节剂和水的组合物组合物任选包含一种或多种防腐8剂成分优选地，给予组合物以使600mcg奥洛他定(例如，600/mcg每100微升X —次喷雾)每天两次递送至各个鼻孔下述实施例1提供了优选的奥洛他定鼻腔喷雾组合物实施例1 可局部给予的鼻用溶液表